一種制備2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種制備2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，其包括如下步驟：在-20～50℃下，用氯化氫溶液處理含有4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲縮醛的原料。由于采用本發(fā)明方法可方便的得到HPLC純度達(dá)到99％以上的2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶，因此對(duì)后續(xù)制備高純度的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和奈韋拉平具有重要意義，不僅具有工藝路線(xiàn)短、操作簡(jiǎn)單、收率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，而且可避免使用劇毒品三氯氧磷，減少了廢水的排放，非常適合工業(yè)生產(chǎn)要求。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
_種制備2-氯-3-槪基-4-甲基B比陡的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 奈韋拉平（nevirapine)是HIV-I的非核甘類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)，化學(xué)名為 11-環(huán)丙基-5, 11-二氫-4-甲 基-6H-二吡啶并[3, 2-b:2'，3' -e] [1，4]二氮雜卓-6-酮，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] 在合成奈韋拉平的方法中，很多合成路線(xiàn)均需經(jīng)過(guò)關(guān)鍵中間體2-氯-3-氨 基-4-甲基吡啶，而目前工業(yè)化生產(chǎn)2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的主要路線(xiàn)如下：
[0005]
[0006] 可見(jiàn)，2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶是目前工業(yè)化制備奈韋拉平的重要中間體。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)的合成2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法主要有如下幾種路線(xiàn)：
[0008] UW00043365公開(kāi)的如下路線(xiàn)：
[00001
[0010] 2、US6399781公開(kāi)的如下路線(xiàn)：
[0011]
[0012] 3、CN101157654公開(kāi)的如下路線(xiàn)：
[0013]
[0014] 因上述路線(xiàn)均需要使用劇毒的三氯氧磷，會(huì)產(chǎn)生大量的廢水，不僅存在環(huán)保問(wèn)題， 而且三氯氧磷也容易腐蝕生產(chǎn)設(shè)備，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此，本領(lǐng)域迫切需要開(kāi)發(fā)一種環(huán) 保節(jié)能、適合工業(yè)化要求的制備2-氯-3-氰基-4-甲基P比啶的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種制備2-氯-3-氰 基_4_甲基p比啶的方法，以理想地滿(mǎn)足工業(yè)化制備2-氯-3-氨基-4-甲基[!比啶及奈韋拉平 的需求。
[0016] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0017] -種制備2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，包括如下步驟：在-20~50°C (優(yōu) 選為0~KTC )下，用氯化氫溶液處理含有4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲縮醛的原 料。
[0018] 可采取通入氯化氫氣體或加入酰氯產(chǎn)生氯化氫以保證反應(yīng)完全。
[0019] 所述的氯化氫溶液可為含有氯化氫的甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁 醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺溶液，優(yōu)選為含有氯化氫的乙 醇溶液。
[0020] 所述的含有4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲縮醛的原料可以是純4, 4-二氰 基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲縮醛，也可以是4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲縮醛與 1，1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1，3- 丁二烯的混合物。
[0021] 作為優(yōu)選方案，所述的4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲縮醛與1，1-二氰 基-4-甲氧基-2-甲基-1，3- 丁二烯的混合物的制備，包括以下步驟：
[0022] a)在甲醇鈉的存在下，使丙酮與甲酸甲酯反應(yīng)制得乙酰乙烯醇鈉；
[0023] b)不經(jīng)分離，用氯化氫的醇溶液或98wt %的濃硫酸處理步驟a)的產(chǎn)物，得到乙酰 乙醛二甲縮醛與4-甲氧基-3-烯-2- 丁酮的混合物；
[0024] c)在有機(jī)溶劑中，使步驟b)得到的混合物在銨鹽作用下與丙二腈反應(yīng)，反應(yīng)結(jié) 束，蒸餾除去反應(yīng)液中的有機(jī)溶劑，即得到4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲縮醛與 1，1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1，3- 丁二烯的混合物；具體反應(yīng)式為：
[0025]
[0026] 所述氯化氫的醇溶液優(yōu)選為干燥的氯化氫氣體在醇溶劑中的溶液。
[0027] 所述的醇溶劑可以選自甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，優(yōu)選為甲醇或乙醇。
[0028] 所述的有機(jī)溶劑可選自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，優(yōu)選為甲 苯。
[0029] 所述的銨鹽可選自甲酸銨、乙酸銨、環(huán)己胺醋酸鹽或哌啶醋酸鹽。
[0030] 本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，在步驟c)反應(yīng)結(jié)束后，在進(jìn)行蒸餾除去有機(jī)溶劑的 過(guò)程中，含有4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲縮醛的混合物容易發(fā)生聚合，為解決這 個(gè)問(wèn)題，發(fā)明人進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，最后發(fā)現(xiàn)，在蒸餾除去有機(jī)溶劑前向反應(yīng)液中加入 適量（比如1%左右當(dāng)量）的對(duì)苯二酚就可以很好地避免聚合發(fā)生。
[0031] 由于采用本發(fā)明方法可方便的得到HPLC純度達(dá)到99 %以上的2-氯-3-氰 基-4-甲基p比啶，因此對(duì)后續(xù)制備尚純度的2-氯-3-氨基-4-甲基P比啶和奈韋拉平具有 重要意義，不僅具有工藝路線(xiàn)短、操作簡(jiǎn)單、收率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，而且可避免使用三氯氧 磷，減少了廢水的排放，非常適合工業(yè)生產(chǎn)要求。
[0032] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，是提供一種制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法，包括 如下一鍋反應(yīng)：
[0033]
[0034] 具體操作為：先使2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶與濃硫酸在100~130°C下進(jìn)行反 應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至-5~KTC，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH = 6~6. 5，然后將生成的2-氯-3-甲 酰胺基-4-甲基吡啶不分離，直接在無(wú)機(jī)堿的存在下與次氯酸鈣反應(yīng)，得到2-氯-3-氨 基-4-甲基吡啶。
[0035] 所述的無(wú)機(jī)堿可選自堿金屬或堿土金屬的氧化物、堿金屬或堿土金屬的氫氧化物 中的一種或多種，優(yōu)選為氧化鈣。
[0036] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，采用本發(fā)明的上述方法制備2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，不僅 實(shí)現(xiàn)了水解、降解兩步反應(yīng)"一鍋炒"，而且可縮短反應(yīng)后處理時(shí)間，提高了反應(yīng)產(chǎn)率和降低 了成本；另外，由于使用的次氯酸鈣為固體，有效氯含量高，因此還具有毒性較低、易操作、 環(huán)保節(jié)能等優(yōu)點(diǎn)。
[0037] 總之，利用本發(fā)明方法可實(shí)現(xiàn)利用價(jià)廉易得的原料、簡(jiǎn)單操作、溫和的反應(yīng)條 件、低成本、高收率合成高純度（HPLC純度高于99% )的2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶和 2_氯-3-氨基-4-甲基吡啶，節(jié)能環(huán)保，適合規(guī)?；a(chǎn)，對(duì)實(shí)現(xiàn)奈韋拉平的工業(yè)化生產(chǎn)具 有顯著性?xún)r(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說(shuō)明。
[0039] 實(shí)施例1 :4, 4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲縮醛與1，1-二氰基-4-甲氧 基-2-甲基-1，3- 丁二烯的混合物的制備
[0040]
[0041] 反應(yīng)瓶中，加入甲醇鈉100.0 g和甲苯1500mL，室溫下滴加入丙酮140mL，滴加入甲 酸甲酯140mL，滴加完畢后，保溫?cái)嚢?0分鐘；升溫至50°C，繼續(xù)攪拌3小時(shí)；自然降溫至室 溫，得到淡黃色懸濁液。
[0042] 在另一反應(yīng)瓶中，加入15wt%的氯化氫甲醇溶液800mL，緩慢加入上步反應(yīng)得 到的淡黃色懸濁液，滴加完畢后，自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌4小時(shí)；降溫至0°C，滴加入 28wt%的甲醇鈉甲醇溶液；過(guò)濾，將濾液減壓濃縮至原體積的1/3,即得到乙酰乙醛二甲縮 醛與4-甲氧基-3-烯-2- 丁酮的混合溶液。
[0043] 在上步混合溶液中加入甲酸銨40. 0g，室溫下加入丙二腈85. 6g后，保溫反應(yīng)5小 時(shí)；加入水100mL，攪拌30分鐘；分出甲苯層，加入2. Og對(duì)苯二酚，減壓濃縮至干，得到紅褐 色油狀物，其中含71. 9%的4, 4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲縮醛和21. 6%的1，1-二 氰基-4-甲氧基-2-甲基-1，3- 丁二烯，該混合物不經(jīng)分離直接用于下一步反應(yīng)。
[0044] 實(shí)施例2 :2_氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制備
[0045]
[0046] 冰浴條件下，往300mL乙醇中通入氯化氫氣體直至飽和，慢慢加入實(shí)施例1得到 的紅褐色油狀物，加完后，在l〇°C繼續(xù)保溫反應(yīng)8小時(shí)；將反應(yīng)混合液滴加至I. 5L水中，保 溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)；抽濾，濾餅用冰水洗滌，真空干燥，即得到2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶 178. 0g，HPLC 純度為 99. 5 %。
[0047] 實(shí)施例3 :2_氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制備
[0048] 冰浴條件下，向反應(yīng)瓶中先加入乙醇溶液480mL，再慢慢加入實(shí)施例1得到的紅褐 色油狀物，加完后，在l〇°C下滴加乙酰氯300克產(chǎn)生氯化氫，繼續(xù)保溫反應(yīng)50小時(shí)；將反 應(yīng)混合液滴加至2L水中，保溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)；抽濾，濾餅用冰水洗滌，真空干燥，即得到 2_氯-3-氰基-4-甲基吡啶174. 5g，HPLC純度為99. 3%。
[0049] 實(shí)施例4 :2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制備
[0050] 冰浴條件下，向反應(yīng)瓶中先加入30wt %氯化氫的異丙醇溶液6L，再慢慢加入實(shí) 施例1得到的紅褐色油狀物，加完后，在l〇°C下繼續(xù)保溫反應(yīng)24小時(shí)；將反應(yīng)混合液滴加 至18L水中，保溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)；抽濾，濾餅用冰水洗滌，真空干燥，即得到2-氯-3-氰 基-4-甲基吡啶179. lg，HPLC純度為99. 6%。
[0051] 實(shí)施例5 :2_氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制備
[0052] 冰浴條件下，向反應(yīng)瓶中先加入30wt%氯化氫的異丙醇溶液I. 2L，再慢慢加入實(shí) 施例1得到的紅褐色油狀物，加完后，在l〇°C下持續(xù)通入氯化氫氣體，繼續(xù)保溫反應(yīng)10小 時(shí)；將反應(yīng)混合液滴加至6L水中，保溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)；抽濾，濾餅用冰水洗滌，真空干燥， 即得到2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶180. lg，HPLC純度為99. 8%。
[0053] 實(shí)施例6 :2_氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制備
[0054] 冰浴條件下，向反應(yīng)瓶中先加入30wt %氯化氫的乙醇溶液300mL，再慢慢加入實(shí) 施例1得到的紅褐色油狀物，加完后，在l〇°C下通入氯化氫氣體，繼續(xù)保溫反應(yīng)10小時(shí)；將 反應(yīng)混合液滴加至2L水中，保溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)；抽濾，濾餅用冰水洗滌，真空干燥，即得到 2_氯-3-氰基-4-甲基吡啶177. 6g，HPLC純度為99. 7%。
[0055] 實(shí)施例7 :2_氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制備
[0056]
[0057] 向反應(yīng)瓶中加入濃硫酸120g，升溫至40°C，加入實(shí)施例3得到的2-氯-3-氰 基-4-甲基吡啶50. 0g，加料完畢后，升溫至100-1KTC，保溫反應(yīng)5小時(shí)；滴加入175mL水， 滴加完畢后，降溫至室溫，繼續(xù)攪拌1小時(shí)；降溫至l〇°C，滴加入30wt%的氫氧化鈉水溶液 調(diào)PH值至6. 5,得到含有2-氯-3-甲酰胺-4-甲基吡啶的混合物。
[0058] 向上述混合物中分批加入次氯酸鈣61. 5g，加料完畢后，保溫繼續(xù)攪拌30分鐘，再 分批加入40wt%氧化|丐的水溶液50mL，控制溫度不超過(guò)10°C，繼續(xù)反應(yīng)2~3小時(shí)，得到反 應(yīng)混合液。
[0059] 將得到的冷的反應(yīng)混合液滴加入水（150mL)中，控制溫度100度以?xún)?nèi)；滴加完畢 后，70~80°C繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)；降溫至5°C，用濃鹽酸調(diào)pH值為6. 5~7 ;抽濾，濾餅用冰 水洗滌；濾餅加入到75mL水中，加熱至60~70°C，攪拌30分鐘，慢慢降溫至0~5°C，析出 晶體，抽濾，濾餅用冰水洗滌，真空干燥，得2-氯_3_氨基-4-甲基R比啶41. 5g，HPLC純度為 99. 9%〇
[0060] 最后有必要在此說(shuō)明的是：以上實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì) 地說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容 作出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，包括如下步驟：在-20~ 50°C下，用氯化氫溶液處理含有4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲縮醛的原料。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氯化氫溶液為含有氯化氫的甲醇、 乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或N，N-二甲基甲 酰胺溶液。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：采取通入氯化氫氣體或加入酰氯產(chǎn)生氯 化氫以保證足量的氯化氫來(lái)完成反應(yīng)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的含有4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁 烯醛二甲縮醛的原料是純4, 4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲縮醛或者是4, 4-二氰 基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲縮醛與1，1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1，3- 丁二烯的混合 物。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述的4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛 二甲縮醛與1，1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的混合物的制備，包括如下步 驟： a) 在甲醇鈉的存在下，使丙酮與甲酸甲酯反應(yīng)制得乙酰乙烯醇鈉； b) 不經(jīng)分離，用氯化氫的醇溶液或98wt%的濃硫酸處理步驟a)的產(chǎn)物，得到乙酰乙醛 二甲縮醛與4-甲氧基-3-烯-2- 丁酮的混合物； c) 在有機(jī)溶劑中，使步驟b)得到的混合物在銨鹽作用下與丙二腈反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，蒸 餾除去反應(yīng)液中的有機(jī)溶劑，即得到4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲縮醛與1，1-二 氰基-4-甲氧基-2-甲基-1，3- 丁二烯的混合物；具體反應(yīng)式為：6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：所述氯化氫的醇溶液為干燥的氯化氫氣 體在醇溶劑中的溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：所述的醇溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇或 異丙醇。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：所述的有機(jī)溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、二 氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：所述的銨鹽選自甲酸銨、乙酸銨、環(huán)己胺 醋酸鹽或哌啶醋酸鹽。10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：步驟c)在蒸餾除去有機(jī)溶劑前，先向反 應(yīng)液中加入適量對(duì)苯二酚。
【文檔編號(hào)】C07C253/30GK105859614SQ201510023972
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2015年1月19日
【發(fā)明人】李竟鵬, 趙楠, 華嗣凱
【申請(qǐng)人】大豐海天醫(yī)藥科技有限公司, 江蘇普信制藥有限公司, 上海迪賽諾藥業(yè)有限公司