一種地喹氯銨新的制備方法和新中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備地喹氯銨新的中間體和地喹氯銨的一種新的制備方法。以1,10?癸二醇和對硝基苯磺酰氯為起始原料，制得新的中間體I，再與4?氨基喹哪啶縮合，用混合溶劑重結(jié)晶制得地喹氯銨精制品。本發(fā)明的制備方法具有以優(yōu)異的收率及環(huán)境友好提供地喹氯銨的效果。
【專利說明】
一種地喹氯銨新的制備方法和新中間體
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥合成領(lǐng)域，更具體地說涉及一種廣譜抗菌藥地喹氯銨新的制 備方法和該制備方法使用的新的中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 地喹氯銨(克菌定），化學(xué)名為癸烷-1，10-雙(4-氨基喹哪啶氯代)鹽，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 其CAS號為522-51-0,分子式為C3QH4()Cl2N4,熔點為300~308°C。本品為乳白色粉 末;微溶于水，略溶于沸水;遇光易變質(zhì)。本品為季銨類陽離子表面活性劑，作為局部抗微生 物的老藥療效確切，對很多細(xì)菌和真菌都有殺滅作用，包括革蘭陽性菌和陰性菌、白色念珠 菌及毛發(fā)癬菌、奮森螺旋體等。不受血清影響，對組織無刺激性。本品為一種陽離子表面活 性劑，能吸附于細(xì)菌的細(xì)胞壁上，改變其通透性，使菌體內(nèi)的酶、輔酶和代謝中間產(chǎn)物外漏， 妨礙了細(xì)菌的呼吸和糖酵解過程，并使菌體蛋白變性，從而發(fā)揮殺菌作用。本品的藥理作用 特點是殺菌范圍廣、作用快、效力強(qiáng)，幾乎無毒性和刺激性，而且其殺菌性能不會因血清等 有機(jī)物的存在而降低。
[0005] 現(xiàn)階段，地喹氯銨的制備方法有：
[0006] (1)美國專利US2791582,以4-氨基喹哪啶和1,10-二碘癸烷為起始原料制備地喹 碘銨，然后加入硝酸銀溶液制備地喹硝酸銨，再用飽和氯化鈉溶液制備地喹氯銨。該方法步 驟較多，操作繁瑣，其中1，10-二碘癸烷市場上很難得到，依靠進(jìn)口，價格昂貴，另外，硝酸銀 不僅價格昂貴，制得的中間體地喹碘銨及地喹硝酸銨不穩(wěn)定，同時收率極低，我們實際操 作，僅僅1.6%。
[0007] (2)文獻(xiàn)中國藥師，2000,3(2):73~74及河北化工，2000,4(2):24~25，以苯胺起 始原料，和乙酰乙酸乙酯在苯中反應(yīng)制成苯胺巴豆酸乙酯，再環(huán)合制成4-羥基喹哪啶，再酰 化成4-氨基喹哪啶，最后和1，10-二碘癸烷在硝基苯中反應(yīng)制得中間體地喹碘銨，再通入鹽 酸氣體置換成地喹氯銨。其中1，1 〇-二碘癸烷通過采用1，1 〇-癸二醇先和二氯亞砜氯化，再 於丙酮中通過碘化鈉置換制得。該工藝步驟太繁瑣，收率極低，尤其將中間體地喹碘銨通入 鹽酸氣體置換成地喹氯銨，這步收率僅僅7 %，同時采用了毒性較大的硝基苯做溶劑，不適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] (3)中國專利CN103387537,以4-氨基喹哪啶和1,10-二碘癸烷為起始原料制備地 喹碘銨，再於甲醇溶劑中，通入氯化氫氣體制得地喹氯銨。該工藝僅僅是改變硝基苯的替代 溶劑，使得工藝毒性降低，但我們以此方法進(jìn)行反復(fù)多次試驗，收率極低，產(chǎn)品純度低，雜質(zhì) 較多，通過多次精制也很難制得符合臨床藥用的地喹氯銨。
[0009] 在總結(jié)了以上所有工藝優(yōu)缺點，我們在車間反復(fù)多次摸索試驗的工藝如下：
[0010]
[0011]步驟 1:硝基苯；155±5°C，7 ~9h.
[0012] 步驟 2:純化水；85±5。C，2h;50±5。C，2h·
[0013] 步驟3:純化水;85±5°C ;65±5°C，2h·
[0014] 雖然該工藝制得的產(chǎn)品，符合臨床藥用要求，但收率還是極低，僅僅5.4%，同時環(huán) 境不友好，硝基苯無法代替，不能工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 然而，因為目前已知的用于地喹氯銨的制備方法展現(xiàn)出低收率、低純度及環(huán)境污 染大，因此，對于開發(fā)用于制備地喹氯銨的備選方法存在持續(xù)的迫切的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種步驟少，工藝簡單，收率高，成本低，更 加環(huán)保的適合工業(yè)化大生產(chǎn)的地喹氯銨的新制備方法。
[0017] 本發(fā)明人通過查閱大量合成文獻(xiàn)和反復(fù)試驗研究，探索出最佳反應(yīng)溫度、反應(yīng)時 間、反應(yīng)溶劑，反應(yīng)條件的地喹氯銨的合成路線，由此完成了本發(fā)明。
[0018] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0019] -種地喹氯銨新的制備方法，包含以下步驟：
[0020]
[0021 ] a、I，10-癸二醇、有機(jī)溶劑、有機(jī)強(qiáng)堿及對硝基苯磺酰氯依次加入反應(yīng)釜中，攪拌， 過濾，濃縮，有機(jī)溶劑打漿，即得中間體I;
[0022]
[0023] b、中間體I、有機(jī)溶劑及4-氨基喹哪啶加入反應(yīng)釜中，升溫攪拌，反應(yīng)完畢，倒入冰 水中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1~2,過濾，濾液用冷水洗滌即得地喹氯銨粗品；
[0024] c、地喹氯銨粗品，用混合溶劑重結(jié)晶，即得地喹氯銨精制品。
[0025] 上述新的制備方法其中間體I是全新的中間體，無文獻(xiàn)報道，在本品的制備過程中 起著至關(guān)重要的作用。
[0026] 在以上的反應(yīng)步驟中，步驟a中反應(yīng)有機(jī)溶劑選自DMF、四氫呋喃、2-甲基四氫呋 喃、N-甲基吡咯烷酮、1，4-二氧六環(huán)中的一種，優(yōu)選1，4-二氧六環(huán);打漿的有機(jī)溶劑選自正 己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種，優(yōu)選正己烷;反應(yīng)溫度選自0~70°C， 優(yōu)選15~25°C ;有機(jī)強(qiáng)堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三甲基硅醇鉀，優(yōu)選三甲基硅醇鉀。步驟 b中反應(yīng)有機(jī)溶劑選自甲基異丁酮、甘油縮甲醛，優(yōu)選甘油縮甲醛；反應(yīng)溫度選自30~120 °C，優(yōu)選60~70°C。步驟c中的混合溶劑選自甲酸及異丙醇，其體積比為選自1:5~1:10,優(yōu) 選1: 8〇
[0027] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著的優(yōu)點：
[0028] (1)去除了現(xiàn)有技術(shù)均采用中間體1，10-二碘癸烷的制備方法，因為該制備方法， 終產(chǎn)品的含碘雜質(zhì)很難去除，收率極低，采用了新的離去能力更強(qiáng)的新中間體，同時后處理 極其簡單；
[0029] (2)路線最短，僅兩步反應(yīng)；
[0030] (3)原材料易得，4-氨基喹哪啶、1，10-癸二醇及其他試劑均有產(chǎn)業(yè)化的市售品；
[0031] (4)避免了毒性溶劑硝基苯的使用，環(huán)境友好；
[0032] (5)原材料成本低，大大降低了地喹氯銨的生產(chǎn)成本
[0033] (6)步驟簡單、綠色反應(yīng)、原子經(jīng)濟(jì)性、對環(huán)境幾乎無污染、產(chǎn)品純度極高，幾乎無 雜質(zhì)。
【具體實施方式】
[0034] 下面的實施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，這些實施例不應(yīng)作為對本 發(fā)明范圍的限制。
[0035] 實施例1:
[0036] 1、癸烷-1，10-雙-(4-硝基苯磺酸)酯（中間體I)的制備
[0037] 在500ml干燥四口瓶中，加入1，4_二氧六環(huán)300ml及1，10-癸二醇（35g，0.2mol)，攪 拌，在15~25°C下，加入三甲基娃醇鉀(31g，0.24mol)，攪拌20min，分批加入對硝基苯磺酰 氯(9"，0.41 111〇1)，加入完畢，保持此溫度攪拌反應(yīng)311，硅藻土過濾，濾液濃縮至干，殘余物 加入正己烷400ml，0~5°C下攪拌lh，過濾，固體用適量正己烷洗滌，50~60°C真空干燥4h， 得癸烷-1，10-雙-(4-硝基苯磺酸)酯（中間體I)94g，收率86.3%，直接用于下一步反應(yīng)。 [0038] 2、地喹氯銨粗品的制備
[0039] 在500ml干燥四口瓶中，依次加入4-氨基喹哪啶（57g，0.36mol)、癸烷-l，10-雙-(4-硝基苯磺酸）酯(90g，0.165mol)及甘油縮甲醛350ml，升溫至60~70°C攪拌反應(yīng)9h，冷卻 至室溫，倒入500ml的冰水中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1~2，攪拌Ih，靜置20min，過濾，固體用冷 水洗滌，80~90°C真空干燥6h，得地喹氯銨粗品70.8g，收率81.4%。
[0040] 3、地喹氯銨精制品的制備
[0041 ] 地喹氯銨粗品65g，甲酸130ml，加熱至45~50 °C，攪拌至全溶，加入針用活性炭 0.5g，攪拌30min，過濾脫碳，濾液在40~45 °C下加入異丙醇1040ml，攪拌下冷卻至0~5 °C， 繼續(xù)攪拌30min，過濾，固體用適量異丙醇洗滌，80~90 °C真空干燥5h，得地喹氯銨精制品 57，收率87 · 7% aHPLC含量99 · 2%，[HPLC歸一化法:色譜柱島津C18柱(4 · 6_ X 250mm，5m); 流動相己烷磺酸鈉溶液（2g己烷磺酸鈉溶解於300ml水，用冰醋酸調(diào)至pH 4.0)-甲醇 (700ml);檢測波長240nm;柱溫30°C ;流速 1 · 5ml/min] 〇
[0042] 實施例2:
[0043] 1、癸烷-1，10-雙-(4-硝基苯磺酸)酯（中間體I)的制備
[0044] 在IOL干燥反應(yīng)釜中，加入1，4_二氧六環(huán)6000ml及1，10-癸二醇（700g，4mol)，攪 拌，在15~25°C下，加入三甲基娃醇鉀(620g，4.8mol)，攪拌30min，分批加入對硝基苯磺酰 氯（1820g，8.2mo 1)，加入完畢，保持此溫度攪拌反應(yīng)4h，硅藻土過濾，濾液濃縮至干，殘余物 加入正己烷4000ml，0~5°C下攪拌2h，過濾，固體用適量正己烷洗滌，50~60°C真空干燥7h， 得癸烷-1，10-雙-(4-硝基苯磺酸)酯（中間體I)1921g，收率87.6%，直接用于下一步反應(yīng)。 [0045] 2、地喹氯銨粗品的制備
[0046] 在IOL干燥反應(yīng)釜中，依次加入4-氨基喹哪啶（1140g，7.2mol)、癸烷-l，10-雙-(4-硝基苯磺酸）酯（1800g，3.3mol)及甘油縮甲醛7000ml，升溫至60~70°C攪拌反應(yīng)9h，冷 卻至室溫，倒入IOL的冰水中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1~2，攪拌Ih，靜置20min，過濾，固體用冷 水洗滌，80~90°C真空干燥8h，得地喹氯銨粗品1478g，收率82.6%。
[0047] 3、地喹氯銨精制品的制備
[0048] 地喹氯銨粗品1400g，甲酸2800ml，加熱至45~50°C，攪拌至全溶，加入針用活性炭 IOg，攪拌30min，過濾脫碳，濾液在40~45°C下加入異丙醇22.4L，攪拌下冷卻至0~5°C，繼 續(xù)攪拌30min，過濾，固體用適量異丙醇洗滌，80~90 °C真空干燥IOh，得地喹氯銨精制品 1233，收率88 · 1 %。HPLC含量99 · 3 %。
[0049]對比實施例1(我們工廠以前的生產(chǎn)工藝）：
[0050] 1、地喹碘銨的制備
[0051 ] 向反應(yīng)釜中加入硝基苯15kg，4-氨基喹哪啶0.59kg，I，10-二碘癸烷0.99kg，升溫 至155 ± 5°C，從反應(yīng)6h時開始，每隔30分鐘取樣HPLC檢測，當(dāng)?shù)剜怃@含量超過50 %時，停 止反應(yīng)，將反應(yīng)液冷卻至35 ± 5°C，收集抽濾。將上一步濾餅放入35 ± 5°C的丙酮溶液（由丙 酮7 . Ikg和純化水5.30kg混合制備）中攪拌20分鐘，抽濾，收集濾餅。得地喹碘銨約1.12kg (濕重）。
[0052] 2、地喹氯銨粗品的制備
[0053] 向反應(yīng)釜中加入地喹碘銨1. 12kg (濕重），甲酸42.4kg，升溫至85 ± 5 °C溶解。加入 純化水5.6kg(預(yù)熱至85 ±5 °C )，活性炭0.3kg，保溫攪拌2h，抽濾，向濾液中加入純化水 43.20kg(預(yù)熱至85±5°C)，活性炭0.241^，恒溫攪拌21!，抽濾，收集濾液。將濾液升溫至50± 5°C，加入純化水72. OOkg(預(yù)熱至50 ± 5°C)，濃鹽酸4.88kg，保溫2h后，冷卻至30 ± 5°C，保溫 2h，抽濾，收集濾餅。將濕品于70 ± 5 °C條件下鼓風(fēng)干燥4h，得地喹氯銨粗品約0.32Kg。
[0054] 3、地喹氯銨精制品的制備
[0055]向反應(yīng)釜中加入地喹氯銨粗品0.32kg，甲酸9.52kg，升溫至85 ± 5°C溶解。脫色:加 入純化水15.60kg(預(yù)熱至85 ± 5°C )，加入活性炭0.08kg，85 ± 5°C脫色40min，趁熱抽濾，濾 液再次加入0.OSKg活性炭升溫至85±5°C脫色40min，抽濾。收集濾液。將第二次濾液升溫 至65 ± 5 °C，加入鹽酸溶液（由純化水23.4kg，濃鹽酸1.58kg制備，并預(yù)熱至65 ± 5 °C )，保溫 反應(yīng)2h。冷卻至30 ± 5°C，保溫2h，抽濾，收集濾餅。濾餅用30 ± 5 °C鹽酸溶液（由純化水2啊、 3.4kg，鹽酸1.55kg制備)洗滌，得地喹氯銨濕品。將濕品于70± 5°C條件下鼓風(fēng)干燥4h，得地 喹氯銨成品約AOgt3HPLC含量98.1%，[HPLC歸一化法：色譜柱島津C18柱（4.6mmX250mm， 5m);流動相己烷磺酸鈉溶液（2g己烷磺酸鈉溶解於300ml水，用冰醋酸調(diào)至pH 4.0)-甲醇 (700ml);檢測波長240nm;柱溫30°C ;流速 1 · 5ml/min] 〇
[0056]從對比實施例的結(jié)果可以看出，收率極低，純度較低，硝基苯用量很大，毒性大，經(jīng) 反復(fù)研究不能用其它溶劑替代，同時產(chǎn)生大量的廢酸水。
[0057]前面已經(jīng)詳述了本發(fā)明，包括其優(yōu)選的實施方案。但是應(yīng)當(dāng)明白，考慮到本發(fā)明公 開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可在所述權(quán)利要求書的精神范圍內(nèi)對本發(fā)明進(jìn)行改變和/或改 進(jìn)，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種地喹氯銨新的制備方法，它包含以下步驟：a、 l，10-癸二醇、有機(jī)溶劑、有機(jī)強(qiáng)堿及對硝基苯磺酰氯依次加入反應(yīng)釜中，攪拌，過 濾，濃縮，有機(jī)溶劑打漿，即得中間體I;b、 把中間體I、有機(jī)溶劑及4-氨基喹哪啶加入反應(yīng)釜中，升溫攪拌，反應(yīng)完畢，倒入冰水 中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1~2,過濾，濾液用冷水洗滌即得地喹氯銨粗品； c、 把地喹氯銨粗品，用混合溶劑重結(jié)晶，即得地喹氯銨精制品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：中間體I是全新的中間體。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中反應(yīng)有機(jī)溶劑選自DMF、四氫 呋喃、2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、1，4_二氧六環(huán)中的一種，打漿的有機(jī)溶劑選自正 己烷、環(huán)己烷、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中反應(yīng)有機(jī)溶劑選自1，4_二氧 六環(huán)，打漿的有機(jī)溶劑選自正己烷。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟a中反應(yīng)溫度選自0~70°C，優(yōu)選 15 ~25Γ。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟a中有機(jī)強(qiáng)堿選自叔丁醇鉀、叔丁 醇鈉、三甲基硅醇鉀，優(yōu)選三甲基硅醇鉀。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟b中反應(yīng)有機(jī)溶劑選自甲基異丁 酮、甘油縮甲醛，優(yōu)選甘油縮甲醛。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟b的反應(yīng)溫度選自30~120°C，優(yōu) 選 60 ~70 °C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟c中的混合溶劑選自甲酸及異丙 醇。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟C中的混合溶劑甲酸、異丙醇體 積比為1:5~1:10,優(yōu)選1:8。
【文檔編號】C07D215/42GK105859615SQ201610306837
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月11日
【發(fā)明人】徐奎, 劉麗, 張虹
【申請人】安徽省逸欣銘醫(yī)藥科技有限公司