專利名稱：用作藥物的c11肟基和羥氨基前列腺素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然存在的前列腺素的某些新型類似物。具體地說，本發(fā)明涉及新型的前列腺素F類似物。本發(fā)明還涉及使用所述前列腺素類似物的方法。較佳的使用包括治療骨病和青光眼的方法。
發(fā)明的背景天然存在的前列腺素(PGA、PGB、PGE、PGF和PGI)是C-20不飽和脂肪酸。PGF2a是人體中天然存在的前列腺素F，其特征為脂環(huán)C9和C11位上的羥基、C5和C6之間的順式雙鍵和C13和C14之間的反式雙鍵。因此，PGF2a具有如下結(jié)構(gòu)式 天然存在的前列腺素F在現(xiàn)有技術(shù)中有揭示，見1977年5月17日授予Bindra和Johnson的美國專利No.4，024，179；1976年7月1日授予Beck，Lerch，Seeger和Teufel的德國專利No.DT-002，460，990；1978年12月5日授予Hayashi，Kori和Miyake的美國專利No.4，128，720；1977年3月8日授予hess，Johnson，Bindra和Schaaf的美國專利No.4，011，2621973年12月4日授予Bergstrom和Sjovall的美國專利No.3，776，938P.W.Collins和S.W.Djuric，“治療上有用的前列腺素和前列環(huán)素類似物的合成”，Chem.rev.Vol.93(1993)，pp.1533-1564；G.L.Bundy和F.H.Lincolin，“17-苯基-18，19，20-三降前列腺素(triprostaglandin的合成)I.PG1系列”，Prostaglandins，vol.9 No.1(1975)，pp.1-4；W.Bartman，G.Beck，U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“Luteolytic前列腺素合成和生物學(xué)活性”，Prostaglandins，vol.17 No.2(1979)，pp.301-311；C.Liljebris，G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三降前列腺素F2a異丙酯的衍生物潛在的抗青光眼藥物”，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.38 No.2(1995)，pp.289-304。
已知天然存在的前列腺素具有廣泛的藥理性質(zhì)。例如，已證明前列腺素松弛平滑肌，導(dǎo)致血管擴張和支氣管擴張；抑制胃酸分泌；抑制血小板凝聚；降低眼內(nèi)壓；以及引產(chǎn)。雖然天然存在的前列腺素的特征是其活性針對特定的前列腺素受體，但它們對于任何一種前列腺素受體一般不是特異性的。因此，業(yè)已知道，天然存在的前列腺素全身給藥時引起諸如炎癥及表面刺激等副作用。一般相信，天然存在的前列腺素在體內(nèi)釋放后迅速代謝，使前列腺素的效應(yīng)限制于局部區(qū)域。這樣，有效地防止了前列腺素刺激全身的前列腺素受體，防止了引起天然存在的前列腺素全身給藥所見的效應(yīng)。
已知前列腺素，特別是前列腺素E系列(PGE)是骨吸收的強刺激劑。已知PGF2a也是骨吸收的刺激劑，但不如PGE2強。而且，還證明PGF2a與PGE2相比，對骨形成幾乎沒有作用。有人提出，PGF2a對骨吸收、形成和細胞復(fù)制的某些效應(yīng)可能受內(nèi)源性PGE2產(chǎn)生增加的調(diào)節(jié)。
鑒于天然存在的前列腺素的上述廣泛的藥理性質(zhì)和這些天然存在的前列腺素全身給藥所見的副作用，現(xiàn)已作了各種努力以制備對特異性受體有選擇性的天然存在的前列腺素的類似物?，F(xiàn)有技術(shù)公開了一些這樣的類似物。雖然各種前列腺素類似物已被公開，仍需繼續(xù)努力尋求治療各種疾病和癥狀的選擇性前列腺素類似物。
發(fā)明概要本發(fā)明提供新穎的PGF類似物。本發(fā)明特別涉及具有下式所示結(jié)構(gòu)的化合物 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Z、a、b和p定義如下。
本發(fā)明還包括上式結(jié)構(gòu)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和對映體及其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯和酰亞胺。
本發(fā)明的化合物用于各種疾病和癥狀(如骨病和青光眼)的治療。因此，本發(fā)明還提供包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明還進一步提供用這些化合物或含這些化合物的組合物治療骨病和青光眼的方法。
發(fā)明詳述術(shù)語和定義“?；笔沁m合于?；有纬甚０坊虬被姿狨セ蝓；踉有纬甚サ幕鶊F。較佳的酰基包括苯甲?；?、乙?；?、叔丁基乙酰基、對苯基苯甲酰基和三氟乙?；?。更佳的酰基包括乙?；捅郊柞；?。最佳的酰基是乙?；?。
“烷基”是具有1-18個碳原子的飽和或不飽和烴鏈，較佳為1-12個碳原子，更佳為1-6個碳原子，最佳為1-4個碳原子。烷基鏈可以是直鏈或支鏈的。較佳的支鏈烷基具有1個或兩個支鏈，較佳為1個支鏈。較佳的烷基是飽和的。不飽和的烷基具有一個或一個以上雙鍵和/或一個或一個以上三鍵。較佳的不飽和烷基具有一個或兩個雙鍵或1個三鍵，更佳為1個雙鍵。烷基鏈可以是未取代的或被1-4個取代基取代的。較佳為取代烷基為一、二或三取代的。取代基可以是低級烷基、鹵素、羥基、芳氧基(如苯氧基)、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、單環(huán)芳環(huán)(如苯基)、單環(huán)雜芳環(huán)、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)和氨基。
“芳環(huán)”是芳族烴環(huán)。芳環(huán)是單環(huán)或稠合雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)芳環(huán)的環(huán)上含有約5至約10個碳原子，較佳為5-7個碳原子，最佳為5-6個碳原子。雙環(huán)芳環(huán)在環(huán)上含有8-12個碳原子，較佳為9-10個碳原子。芳環(huán)可以是未取代的或環(huán)上被1-4個取代基取代。取代基可以是鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、苯氧基或其組合。較佳的取代基包括鹵素和鹵代烷基。較佳的芳環(huán)包括萘基和苯基。最佳的芳環(huán)是苯基。
“骨病”指需要作骨修復(fù)或替換?？赡苡泄切迯?fù)或替換需要的情況包括骨質(zhì)疏松癥(包括絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松、男性和女性老年性骨質(zhì)疏松和皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松)、骨關(guān)節(jié)炎、Paget’s疾病、骨軟化、多發(fā)性骨髓瘤和其它形式的癌癥、長期臥床、肢體慢性廢用、厭食、失重、外源性和內(nèi)源性性腺功能不全、骨折、骨不連合、缺損、假體植入等。
“脂族碳環(huán)”是飽和或不飽和烴環(huán)。脂族碳環(huán)不是芳香族的。脂族碳環(huán)是單環(huán)或稠環(huán)、螺環(huán)或橋接雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)脂族碳環(huán)在環(huán)上含有約4至約10個碳原子，較佳為4-7個碳原子，最佳為5-6個碳原子。雙環(huán)脂族碳環(huán)在環(huán)上含有約8至約12個碳原子，較佳為9-10個碳原子。脂族碳環(huán)可以是未取代的或在環(huán)上被1-4個取代基取代。取代基可以是鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、苯氧基或其組合。較佳的取代基包括鹵素和鹵代烷基。較佳的脂族碳環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。更佳的脂族碳環(huán)包括環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
“鹵素”為氟、氯、溴和碘。較佳的鹵素為氟、氯和溴；更佳為氯和氟，特別是氟。
“鹵代烷基”是被一個或一個以上鹵素取代基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。較佳的鹵代烷基為C1-C12；更佳為C1-C6還要更佳為C1-C3。較佳的鹵素取代基為氟和氯。最佳的鹵代烷基為三氟甲基。
“雜烷基”為含碳和至少一個雜原子的飽和或不飽和鏈，其中無兩個相鄰的雜原子。雜烷基鏈在鏈上包含1-18個碳原子(碳和雜原子)，較佳為1-12個，更佳為1-6個，最佳為1-4個。雜烷基鏈可以是直鏈或支鏈的。較佳的支鏈雜烷基具有一個或兩個支鏈，較佳為一個支鏈。較佳的雜烷基是飽和的。不飽和雜烷基具有一個或一個以上雙鍵和/或三鍵。較佳的不飽和雜烷基具有一個或兩個雙鍵或一個三鍵，更佳為一個雙鍵。雜烷基鏈可以是未取代的或被1-4個取代基取代。較佳的取代雜烷基為單、二或三取代。取代基可以是低級烷基、鹵素、羥基、芳氧基(如苯氧基)、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、單環(huán)芳環(huán)(如苯基)、單環(huán)雜芳環(huán)、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)，及氨基。
“雜芳環(huán)”是環(huán)上含碳原子和約1-4個雜原子的芳香環(huán)。雜芳環(huán)是單環(huán)或稠合雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜芳環(huán)的環(huán)上含有約5至約10個原子(碳和雜原子)，較佳為5-7個，最佳為5-6個。雙環(huán)雜芳環(huán)環(huán)上含有8-12個原子，較佳為9個或10個。雜芳環(huán)可以是未取代的或環(huán)上被1-4個取代基取代。取代基可以是鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、苯氧基或其組合。較佳的取代基包括鹵素、鹵代烷基和苯基。較佳的雜芳環(huán)包括噻吩基、噻唑基、嘌呤基、嘧啶基、吡啶基和呋喃基。更佳的雜芳環(huán)包括噻吩基、呋喃基和吡啶基。最佳的雜芳環(huán)為噻吩基。
“雜原子”為氮原子、硫原子或氧原子。含一個以上雜原子的基團可包含不同的雜原子。
“脂族雜環(huán)”為環(huán)上含碳和1-約4個雜原子的飽和或不飽和環(huán)，其中環(huán)上無兩個相鄰的雜原子，環(huán)上無既與雜原子相連、又有羥基、氨基或硫羥基與其連接的碳原子。脂族雜環(huán)不是芳香性的。脂族雜環(huán)為單環(huán)或稠環(huán)或橋接的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)脂族雜環(huán)環(huán)上含有約4-10個原子(碳原子和雜原子)，較佳為4-7個，最佳為5-6個環(huán)原子。雙環(huán)脂族雜環(huán)環(huán)上含有8-12個原子，較佳為9個或10個。脂族雜環(huán)可以是未取代的或環(huán)上被1-4個取代基取代。取代基可以是鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、苯氧基或其組合。較佳的取代基包括鹵素和鹵代烷基。較佳的脂族雜環(huán)包括piperzyl、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和哌啶基。
“低級烷基”為包含1-6個(較佳為1-4個)碳原子的烷基鏈。
“苯基”為可被或可不被約1-4個取代基取代的單環(huán)芳香環(huán)。取代基可以是稠合的但不是橋接的，可以在苯環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈?，或其任何組合。取代基可以是鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵代烷基、苯基、苯氧基或其任何組合。苯環(huán)上的較佳取代基包括鹵素和鹵代烷基。最佳取代基為鹵素。苯環(huán)上的較佳取代方式為鄰位或間位的。苯環(huán)上的最佳取代方式是間位。
化合物本發(fā)明涉及具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 在上述結(jié)構(gòu)中，R1為CO2H、C(O)NHOH、CO2R7、CH2OH、S(O)2R7、C(O)NHR7、C(O)NHS(O)2R7或四唑基；其中R7為烷基、雜烷基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳香環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)。較佳的R7為甲基、乙基和異丙基。較佳的R1為CO2H、C(O)NHOH、CO2R7、C(O)NHS(O)2R7和四唑基，最佳的R1為CO2H和CO2R7。
上述結(jié)構(gòu)中，W為O、NH、S、S(O)、S(O)2或(CH2)m；其中m為0至約3的整數(shù)。較佳的W為O和(CH2)m。最佳的W為(CH2)1。
上述結(jié)構(gòu)中，R2為H，R3為H或低級烷基，或R2和R3在引起形成共價鍵。
上述結(jié)構(gòu)中，R4為H、烷基、雜烷基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳香環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)，條件是當R5和R6為氫時，R4不是甲基。較佳的R4為H和低級烷基。最佳的R4為H。
上述結(jié)構(gòu)中，各R5獨立地選自H、CH3和C2H5。較佳的R5為H和CH3。最佳的R5為H。
上述結(jié)構(gòu)中，X為NHR8或OR8，其中各R8獨立地選自H、?；⑼榛?、雜烷基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳環(huán)和單環(huán)雜芳環(huán)。較佳的R8為H。較佳的X為OR8。最佳的X為OH。
上述結(jié)構(gòu)中，各R6獨立地選自H、CH3、C2H5、OR8和NHR8。較佳的R6為H、CH3、C2H5、OR8。最佳的R6為H和CH3。
上述結(jié)構(gòu)中，Z為H、甲基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳香環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)、雙環(huán)脂族碳環(huán)、雙環(huán)脂族雜環(huán)、雙環(huán)芳香環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)。較佳的Z為單環(huán)芳香環(huán)和單環(huán)雜芳環(huán)。更佳的Z為噻吩基和苯基。
上述結(jié)構(gòu)中，a和b獨立地選自單鍵、順式雙鍵和反式雙鍵。較佳的a為單鍵和順式雙鍵。較佳的b為單鍵或反式雙鍵。
當Z為H或甲基時，a較好是順式或反式雙鍵，較佳為順式，b較佳是順式或反式雙鍵，較佳為反式。
上述結(jié)構(gòu)中，p為0至約6的整數(shù)，較佳為2或3，最佳為2。
本發(fā)明還包括上述結(jié)構(gòu)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和對映體。本發(fā)明化合物所有立構(gòu)中心的較佳立體化學(xué)擬似天然存在的PGF2a。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的新型PGF類似物在治療骨病(特別是需要明顯增加骨質(zhì)量、骨體積或骨強度的那些疾病)上有用。驚人的是，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物提供如下對已知骨病治療上的益處(1)通過形成新的小梁而增加小梁的數(shù)目；(2)增加骨質(zhì)量和骨體積，同時維持更正常的骨更新率；和/或(3)增加骨內(nèi)表面的骨形成，而不增加皮質(zhì)孔隙率。
為了測定和評估藥理學(xué)活性，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種測試法進行本發(fā)明化合物的試驗。例如，用設(shè)計用來測試本發(fā)明化合物增加骨體積、質(zhì)量或密度的能力的測試法可方便地證明本發(fā)明化合物的骨活性。這些測試法的例子是卵巢切除大鼠試驗。
在卵巢切除大鼠試驗中，將6月齡大鼠切除卵巢，飼養(yǎng)2個月，然后每天一次皮下注射受試化合物。研究完畢后，可用雙能量X射線吸光測定法(DXA)或外周定量計算的層析X射線照相法(pQCT)或微量計算的層析X射線照相法(mCT)測量骨質(zhì)量和/或密度?；蛘撸捎渺o力學(xué)和動力學(xué)組織形態(tài)測定法測量骨體積或骨形成的增加。
用設(shè)計用來試驗本化合物降低眼內(nèi)壓能力的測定法可證明對青光眼的藥理學(xué)活性。這些測定法的例子在此處插入的如下文獻中進行了描述C.Liljebris，G.selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Ester，“17-苯基-18，19，20-三降前列腺素F2a異丙酯的衍生物潛在的抗青光眼藥物”，Journal of MedicinalChemistry，Vol.38，No.2(1995)，pp.289-304。
本發(fā)明中有用的化合物可用常規(guī)的有機合成進行制備。特別可取的合成是下面的反應(yīng)總流程流程1
除非另有定義，流程1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Z、和P定義如上。描述為流程1的起始物的Corey醛(S1a)是商業(yè)上可得到的(如來自AldrichChemical或Cayman Chemical)。
上述流程1中，具有連接在醇上的甲硅烷基(P1)或酯基(P1)的Corey醛是商業(yè)上可得到的。較佳的保護基包括叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酸酯、苯甲酸酯和對苯基苯甲酸酯。最佳的保護基為叔丁基二甲基甲硅烷基。
先將Corey醛(S1a)與醛保護基反應(yīng)制備縮酮或縮醛。此類保護的類型見于Greene＆Wuts，有機合成中的保護基，第二版，Wiley＆Sons，N.Y.1991。這種情況下，特別好的是環(huán)縮酮或縮醛。將醛(S1a)與合適的1，2-二醇和合適的酸性催化劑反應(yīng)。溶劑可以是該二醇，及無水溶劑，如乙醚或二氯甲烷。特別有用的是1，2-bis-TMS亞乙基二醇，在室溫下在乙醚中進行這種轉(zhuǎn)化。
然后，如果需要的話，可將縮酮保護的S1a經(jīng)常規(guī)保護/去保護，用本領(lǐng)域已知的方法將P1基團交換成更合適的基團。特別有用的是用甲硅烷基交換?；蚍催^來。甲硅烷基或?；粨Qo-溴芐基乙醚基也是有用的。
然后，使化合物(S1b)經(jīng)DIBAL還原制備半縮醛。此中間體不經(jīng)分離，盡可能快地與維悌希鹽反應(yīng)形成烯(S1c)。特別可取的維悌希鹽來自ω-溴代-四至五碳直鏈羧酸和3-氧-環(huán)羧酸(3-O-carboxcyclic acid)。常規(guī)地將它們與三苯膦混合于適當?shù)娜軇┲行纬苫钚跃S悌希鹽。其它較佳的試劑包括直鏈ω-溴代四唑和伯腈。
烯(S1c)不加分離，將粗產(chǎn)物在乙醚中與重氮甲烷反應(yīng)或較佳在甲醇中與TMS重氮甲烷反應(yīng)，得到S1d。另外，可在C9醇放置合適的保護基和/或此時可將烯還原。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將化合物S1d分離。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。較佳的為用硅膠(Merck，230-400目)快速色譜法提純，用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。
用酸或酸性離子交換樹脂在合適的溶劑中除去環(huán)縮醛S1d，得到游離醛。較佳的溶劑包括THF/水混合物。所得的醛(S1e)不經(jīng)分離而與以酮穩(wěn)定的鏻鎓鹽反應(yīng)。它們一般稱作“Wadsworth-Honner-Emmons”試劑。此反應(yīng)需要溫和的堿。合適的堿的例子包括碳酸鈉或三乙胺。用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法提純產(chǎn)物酮(S1f)。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。較佳的為用硅膠(Merck，230-400目)快速色譜法提純酮(S1f)，用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑。
如上面的流程1所見，酮(S1f)可按三種方法反應(yīng)。用還原劑(如Luche試劑)還原酮，得到如S1g所示C-15上的醇。
此時，如果需要或愿意，可保護C-9和C-15上的醇S1g。如果這樣的話，可如前所述對醇進行保護。然后將含經(jīng)保護或未保護的醇的S1g化合物用去保護劑處理，選擇性地釋放C-11上的P1。這種選擇性去保護反應(yīng)的例子由Greene和Wuts提供。
或者，當P1是o-溴苯基醚時，用自由基還原劑(如(n-Bu)3SnH)進行溴還原時，無需保護即會引起自由基誘發(fā)的C-11氧化成酮。另外，帶有C-11的這種氧化的某些PGD類似物是商業(yè)上可得到的。這些化合物可直接用于此步。
用羥胺或烷氧基胺加成，可將S1g型化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅰ所示化合物。加成后，除去保護基(若有的話)，得到式Ⅰ化合物。式Ⅰ所示化合物在實施例1-25和28-34中有描述。
用選擇性還原劑還原肟鍵，可使式Ⅰ所示化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅱ所示化合物。較佳的還原劑為氰基硼氫鈉。式Ⅱ所示化合物在實施例35-36和38-40中有描述。
酮(S1f)也可轉(zhuǎn)化為S1j型化合物。這見于合適的親核體與酮(S1f)加成。親核體的例子包括甲基溴化鎂。用與上述基本上相同的技術(shù)，可將S1j型化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅲ所示化合物，式Ⅲ所示化合物可轉(zhuǎn)化為式Ⅳ所示化合物。式Ⅲ所示化合物在實施例26-27和41-43中有例示。式Ⅳ所示化合物在實施例37和44中有例示。
通過C-15上的酮與活性胺的反應(yīng)也可使S1f型化合物反應(yīng)得到S1m型化合物。活性胺的例子包括甲胺和乙胺。可用標準技術(shù)將產(chǎn)物還原或與親核體反應(yīng)，如果愿意，用氫氣與鈀炭也可將還原延伸到還原烯?；蛘?，氰基硼氫鈉選擇性地將亞胺還原而不破壞烯。最后，可將合適的親核體(如甲基鈰試劑)加到亞胺上。甲基鈰親核體(～1.5當量)的加成在如下文獻中有描述T.Imamoto等，“用鈰金屬或有機鈰(Ⅲ)試劑進行碳-碳鍵形成反應(yīng)”，J.Org.Chem.Vo.49(1984)p.3904-12；T.Imamoto等，“在氯化鈰存在下羰基化合物與格氏試劑的反應(yīng)”，J.Am.chem.soc.，vol.111(1989)p.4392-98；及其中所引的文獻，得到氨基甲基衍生物。在這種情況下，Cln化合物中的R5為甲基。
用上面關(guān)于S1g型化合物所述的反應(yīng)，可從S1n制得式Ⅴ所示化合物。式Ⅴ所示化合物在實施例45中有例示。從而可從式Ⅴ所示化合物制得式Ⅵ所示化合物。Ⅵ所示化合物在實施例46中有例示。
從式Ⅰ化合物的磺化或羥氨基化可制得式Ⅶ所示化合物。Ⅶ所示化合物在實施例47-48中有例示。
這些化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以分離。這些方法包括(但不限于)萃取、溶劑蒸發(fā)、蒸餾和結(jié)晶。
下面的非限制性實施例闡述本發(fā)明的化合物、組合物和用途。
實施例用1H和13C NMR、元素分析、質(zhì)譜、高分辨質(zhì)譜和/或IR譜對化合物作適當?shù)姆治觥?br> 代表性地，用惰性溶劑，較佳為干燥型。例如，四氫呋喃(THF)從鈉和二苯酮中蒸餾，二異苯胺從氫化鈣中蒸餾，其它溶劑按合適的級別購得。色譜分析根據(jù)需要在硅膠(70-130目；Aldrich)或(230-400；Merck)上進行。薄層色譜分析在載于玻璃上的硅膠板(200-300目；J.T.Baker)上進行，采用紫外光、5％磷鉬酸乙醇溶液或鉬酸銨/硫酸鈰在10％硫酸水溶液顯色。實施例111-肟基-13，14-二氫-17-(2-氟苯基)17-三降-PGD1a(1n) a．7-苯甲酰氧基-6-(2，5-二氧戊環(huán)基)-2-氧雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-3-酮(1b)于-78℃下，在裝有磁攪拌棒的圓底燒瓶中放入1，2-二(三甲基甲硅烷氧基)乙烷的二氯甲烷溶液。在20分鐘內(nèi)，向其中加入1a的二氯甲烷溶液。將反應(yīng)液于-78℃攪拌1小時，然后經(jīng)1小時緩慢升溫至25℃。將反應(yīng)液于0℃用水淬滅，用二氯甲烷萃取，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到粗1b。
b．6-(2，5-二氧戊環(huán)基)-7-羥基-2-氧雜二環(huán)〔3.3.0〕辛-3-酮(1c)于0℃，向充分攪拌的粗品1b(63.85g，201mmol，1當量)的甲醇(786ml)溶液中加入甲醇鈉(13.27g，246mmol，1.2當量)的甲醇(98.3ml)懸浮液。將反應(yīng)液于0℃攪拌1小時，然后升溫至25℃1小時。用以甲醇(5×100ml)充分洗滌的酸性離子交換樹脂中和反應(yīng)液。濾液真空濃縮，得一糖漿，使其經(jīng)硅膠快速色譜分離，用4∶1己烷∶乙酸乙酯和2％甲醇的二氯甲烷液洗脫，得到1c，為一黃色糖漿。
c．6-(2，5-二氧戊環(huán)基)-2-氧雜-7-(o-溴芐氧基)二環(huán)〔3.3.0〕辛-3-酮(1d)在裝有磁攪拌棒的圓底燒瓶中攪拌1c的二氯甲烷溶液。于-78℃下，向其中滴加NaH的懸浮液。將反應(yīng)液于-78℃攪拌30分鐘，然后加入o-溴芐基溴，將反應(yīng)液升溫至25℃過夜。用水(100ml)淬滅反應(yīng)液。有機層用水(3×100ml).洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，得一黃色油狀物，使其經(jīng)硅膠快速色譜分離，用己烷、1％甲醇的二氯甲烷液相繼洗脫。然后用1N HCl、0.1N HCl、水和鹽水洗滌，得到1d。
d．7-(5-(2，5-二氧戊環(huán)基)-2-羥基-4-(o-溴芐氧基)環(huán)戊基)庚-5-烯酸甲酯(1f)在裝有磁攪拌棒的圓底燒瓶中攪拌1c的干甲苯溶液。于-78℃下，向此溶液中緩慢加入DIBAL(氫化二異丁基鋁)的己烷溶液。將反應(yīng)混合物甲苯2小時，然后升溫至0℃。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨，然后緩慢升溫至25℃。用水(100ml)稀釋，通過吸濾除去不溶性沉淀，將固體用乙酸乙酯(2×25ml)洗滌。水相用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有機相，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到黃色糖漿。此產(chǎn)物(1e)須立即使用或儲存于-70℃過夜。于0℃和氮氣下，向(4-羧基丁基)三苯鏻的THF懸浮液滴加KHMDS(六甲基硅雜氮化鉀，potassium hexamethylsilazide)的甲苯溶液。將所得的深橙色反應(yīng)混合物于25℃攪拌1稀釋。于-78℃向上述反應(yīng)混合物中加入1e的THF溶液。使反應(yīng)混合物升溫至25℃過夜。用水于0℃將反應(yīng)液淬滅，用1N HCl將pH調(diào)節(jié)至3.5-4.0。水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到含粗產(chǎn)物酸的糖漿。于0℃，向充分攪拌的此酸的甲醇溶液中加入三甲基硅烷(TMS)重氮甲烷，直至反應(yīng)混合物保持淡黃色。加一滴冰醋酸，薄層層析證明反應(yīng)已進行完全。將反應(yīng)溶液真空濃縮，經(jīng)硅膠快速色譜法提純，用30％乙酸乙酯己烷溶液洗脫，得到1f。
e．7-(2-羥基-4-(o-溴芐氧基)-5-甲?；?環(huán)戊基)庚-5-烯酸甲酯(1g)在裝有磁攪拌棒的圓底燒瓶中放入一定量的縮醛1f。向此燒瓶中加入足量2份丙酮與1份1N HCl的混合物，使縮醛完全成為溶液。將此物料攪拌，用TLC監(jiān)測至起始物料被消耗，典型的是攪拌過夜。用乙醚萃取含產(chǎn)物1g的粗混合物，將乙醚萃取物按原樣(較佳為用TMS-重氮甲烷)進行再酯化。有機萃取物于0℃減壓濃縮，不再進一步提純，立即直接使用。
f．3-(2-氟苯基)丙酸甲酯(1i)
在Parr氫化器皿中，放入在1/1甲醇/乙酸乙酯溶液中的2-氟肉桂酸(1h)(1.0當量)和鈀炭。將此非均相溶液方在Parr搖動器上，用氫(50psi)處理，直至停止攝取。將混合物經(jīng)Celite過濾，減壓濃縮。將殘渣收集在乙醚中，用重氮甲烷處理，直至黃色持續(xù)存在。將溶液減壓濃縮，得到粗甲酯。用硅膠柱層析均相提純(己烷/乙酸乙酯=5/1)，得到定量產(chǎn)率的3-(2-氟苯基)丙酸甲酯(1i)。
g．4-(2-氟苯基)-2-氧-丁基膦酸二甲酯(1j)在裝有磁攪拌棒和溫度計的用火焰干燥過的圓底燒瓶中放入溶于無水THF的甲基膦酸二甲酯(1.0當量)。將溶液冷卻至-78℃，用正丁基鋰(1.05當量)處理。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。向此溶液中加入溶于無水THF的3-(2-氟苯基)丙酸甲酯(1.1當量)。使混合物升溫至室溫，再經(jīng)6小時。將混合物用飽和氯化銨溶液處理，用二氯甲烷萃取。用水和鹽水相繼洗滌有機層。合并水層，再用二氯甲烷萃取，合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。用硅膠柱層析均相提純(己烷/乙酸乙酯/2-丙醇=45/50/5至己烷/乙酸乙酯/2-丙醇=40/50/10)，得到1.34g(70％)4-(2-氟苯基)-2-氧-丁基膦酸二甲酯(1j)，為一油狀物。
h．11-o-溴芐氧基-17-(2-氟苯基)17-三降-15-氧-PGF2a甲酯(1k)在裝有磁攪拌棒的用火焰干燥過的圓底燒瓶中放入溶于DME和水的二甲基-4-(2-氟苯基)-2-氧-丁基膦酸二甲酯(1j)(1.43當量)。向此溶液中加入溴化鋰(1.65當量)、三乙胺(1.65當量)和(1g)(1.0當量)。將溶液室溫攪拌48小時。此時，再加入三乙胺和水，將溶液再攪拌1小時。將溶液傾入鹽水，用3份乙酸乙酯萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。用硅膠柱層析進行提純(二氯甲烷/甲醇=19/1)，得到11-o-溴芐氧基-17-(2-氟苯基)17-三降-15-氧-PGF2a甲酯(1k)，為一油狀物。
i．11-o-溴芐氧基-15-(R，S)-17-(2-氟苯基)-17-三降-PGF2a甲酯(11)在裝有磁攪拌棒的用火焰干燥過的圓底燒瓶中放入溶于甲醇的11-o-溴芐氧基-17-(2-氟苯基)-17-三降-15-氧-PGF2a甲酯(1k)(1.0當量)、三氯化鈰(1.05當量)。將溶液室溫攪拌5分鐘。將溶液冷卻至-10℃，加入溶于甲醇的硼氫化鈉(1.02當量)。溶液于-10℃攪拌3小時。用水處理混合物，用1N鹽酸將pH調(diào)至6-7。用乙酸乙酯萃取混合物兩次，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。用硅膠柱層析提純(3％甲醇/二氯甲烷5％甲醇/二氯甲烷)，得到15(R)差向異構(gòu)體和15(S)差向異構(gòu)體，為無色油狀物。
j．9，15-二叔丁基二甲基甲硅烷氧基-13，14-二氫-17-(2-氟苯基)-17-三降-PGD1甲酯(1m)在裝有磁攪拌棒的圓底燒瓶中攪拌11(1當量)的二氯甲烷溶液。于-78℃，向此溶液中滴加2，6-二甲基吡啶(2.9當量)，再滴加TBDMSOTf(2.8當量)。將溶液于-78℃攪拌30分鐘，然后升溫至25℃過夜。用水淬滅反應(yīng)。有機層用水洗、硫酸鎂干燥和真空濃縮，得到黃色油狀物，使其經(jīng)硅膠快速色譜分離，用己烷、然后用1％甲醇/二氯甲烷洗脫。將產(chǎn)物用1N鹽酸、0.1N鹽酸、水和鹽水洗滌，得到雙保護的中間體。然后將此中間體放在裝有磁攪拌棒的用火焰干燥過的圓底燒瓶中。加入鈀炭乙酸乙酯懸浮液(3ml)。經(jīng)氣球用過量氫氣將此非均相混合物處理18小時?；旌衔锝?jīng)Celite過濾，減壓濃縮，得到9，15-二叔丁基二甲基甲硅烷氧基-13，14-二氫-17-(2-氟苯基)-17-三降-PGD1a甲酯。然后將9，15-二叔丁基二甲基甲硅烷氧基-13，14-二氫-17-(2-氟苯基)-17-三降-PGD1a甲酯溶于二氯甲烷，加入過量氯鉻酸吡啶鎓。用TLC監(jiān)測反應(yīng)。起始物料一耗盡，即經(jīng)Fluorosil過濾和色譜分離，得到PGD類似物1m。
k．11-肟基-13，14-二氫-17-(2-氟苯基)-17-三降-PGD1(1n)將裝有攪拌棒的圓底燒瓶冷卻至0℃，加入甲酯(1m)和HF的吡啶溶液。使溶液升溫至室溫，并用TLC跟蹤。在起始物料耗盡后，將溶液濃縮，在乙酸乙酯和0.1％碳酸鈉水溶液之間分配。合并有機萃取液，作色譜分離，粗產(chǎn)物與羥胺和乙酸鈉(1∶9)在1∶1∶3的對二噁烷∶水∶甲醇中攪拌過夜。將混合物減壓濃縮，加入氫氧化鋰一水合物(1.8當量)的50/50 THF/水溶液。將混合物室溫攪拌6小時，然后用水稀釋，用1N鹽酸酸化至pH2-3。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相。將合并的有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾和減壓濃縮，得到粗酸。用HPLC進行提純，得到1n的分析樣品。
實施例2-24基本上用與實施例1中所描述的同樣方法，替換合適的起始物，制備實施例2-24。熟練技術(shù)人員可適當改變溫度、壓力、氛圍氣、溶劑或反應(yīng)順序。另外，熟練技術(shù)人員可適當?shù)赜帽Ｗo基阻斷副反應(yīng)或提高得率。有機化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可容易地進行所有這些改變，它們均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實施例211-肟基-13，14-二氫-17-(2，4-二氟苯基)-17-三降-PGD1甲酯
實施例2611-肟基-15-R-甲基-PGD2 實施例2711-肟基-15-S-甲基-PGD2 實施例2811-肟基PGD1
實施例33-34基本上用與實施例32中所描述的同樣方法，替換合適的起始物，制備實施例33-34。熟練技術(shù)人員可適當改變溫度、壓力、氛圍氣、溶劑或反應(yīng)順序。另外，熟練技術(shù)人員可適當?shù)赜帽Ｗo基阻斷副反應(yīng)或提高得率。有機化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可容易地進行所有這些改變，它們均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實施例3311-肟基-18-苯基-18-二降-PGD2
實施例36-40基本上用與實施例35中所描述的同樣方法，替換合適的起始物，制備實施例36-40。熟練技術(shù)人員可適當改變溫度、壓力、氛圍氣、溶劑或反應(yīng)順序。另外，熟練技術(shù)人員可適當?shù)赜帽Ｗo基阻斷副反應(yīng)或提高得率。有機化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可容易地進行所有這些改變，它們均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實施例3611-羥氨基-17-苯基-17-三降-PGF2a
將得自實施例1的化合物1k溶于干THF，加入1.2當量TBDMSOTf和1.5當量2，6-二甲基吡啶。標準的后處理得到1k的TBMD保護型，將其溶于THF。加入甲基鈰親核體(~1.5當量)(作為氯化鈰介導(dǎo)的親核加成見T.Imamoto等，“用鈰金屬或有機鈰(Ⅲ)試劑進行碳-碳鍵形成反應(yīng)”，J.Org.Chem.Vo.49(1984)p.3904-12；T.Imamoto等，“在氯化鈰存在下羰基化合物與格氏試劑的反應(yīng)”，J.Am.chem.soc.，vol.111(1989)p.4392-98；及其中所引的文獻)，得到產(chǎn)物S41c，將其提純后溶于液態(tài)氨，加入足量金屬鋰，進行芐基醚的去保護。純化后，如實施例1所述，將去保護的S41c與羥胺縮合并去保護，得到標題化合物S41d。
實施例42-43基本上用與實施例41中所描述的同樣方法，替換合適的起始物，制備實施例42-43。熟練技術(shù)人員可適當改變溫度、壓力、氛圍氣、溶劑或反應(yīng)順序。另外，熟練技術(shù)人員可適當?shù)赜帽Ｗo基阻斷副反應(yīng)或提高得率。有機化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可容易地進行所有這些改變，它們均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實施例4211-肟基-15-乙基-18-苯基-18-二降-PGD2 實施例433-氧代-11-肟基-13，14-二氫-15-甲基-17-苯基-17-三降-PGD2 實施例443-氧代-11-羥氨基-13，14-二氫-15-甲基-17-苯基-17-三降-PGF2a 向一50ml的圓底燒瓶中加入3-氧代-11-肟基-13，14-二氫-15-甲基-17-苯基-17-三降-PGD2(實施例43)和1.5當量氰基硼氫化鈉(在乙酸乙酯和四氫呋喃1∶1的混合物中)。用TLC監(jiān)測反應(yīng)。起始物料完全消耗后，用水稀釋反應(yīng)液，將pH調(diào)節(jié)至3.0，用乙酸乙酯徹底萃取，得到含羥胺的標題PGF類似物。
實施例4511-肟基-15-甲基-15-去氧-15-甲氨基-17-(2-氟苯基)-17-三降-PGD2甲酯 將得自實施例1的化合物1k溶于干THF，加入1.2當量TBDMSOTf和1.5當量2，6-二甲基吡啶。標準的后處理得到1k的TBMD保護型，將其溶于THF并與甲胺縮合，得到中間體亞胺。加入甲基鈰親核體(～1.5當量)(作為氯化鈰介導(dǎo)的親核加成見T.Imamoto等，“用鈰金屬或有機鈰(Ⅲ)試劑進行碳－碳鍵形成反應(yīng)”，J.Org.Chem.Vo.49(1984)p.3904-12；T.Imamoto等，“在氯化鈰存在下羰基化合物與格氏試劑的反應(yīng)”，J.Am.chem.soc.，vol.111(1989)p.4392-98；及其中所引的文獻)，得到產(chǎn)物S45b，將其提純后溶于THF，加入足量氫化三正丁基錫，進行芐基醚的氧化去除。純化后，如實施例1所述，將S45c與羥胺縮合并去保護，得到標題化合物S45d。
實施例4611-羥氨基-15-甲基-15-去氧-15-甲氨基-17-(2-氟苯基)-17-三降-PGD2甲酯 向一50ml的圓底燒瓶中加入11-肟基-15-甲基-15-去氧-15-甲氨基-17-o-氟苯基-17-三降-PGD2甲酯(實施例45)和1.5當量氰基硼氫化鈉(在乙酸乙酯和四氫呋喃1∶1的混合物中)。用TLC監(jiān)測反應(yīng)。起始物料完全消耗后，用水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯徹底萃取，得到含羥胺的標題PGF類似物。
實施例4711-肟基-13，14-二氫-17-((3-三氟甲基)苯基)-17-三降-PGD11-異羥肟酸 在裝有磁攪拌棒的經(jīng)火焰干燥的25ml圓底燒瓶中放入11-肟基-13，14-二氫-17-((3-氟甲基)苯基)-17-三降-PGD1甲酯(實施例12)(1.0當量)的甲醇液。向此溶液中加入羥胺的甲醇液(1.25當量)。將溶于聚18小時。然后將溶于用1N鹽酸處理，用乙酸乙酯萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘渣用色譜法提純，得到11-肟基-13，14-二氫-17-((3-三氟甲基)苯基)-17-三降-PGD11-異羥肟酸。
實施例48基本上用與實施例47中所描述的同樣方法，替換合適的起始物，制備實施例48。熟練技術(shù)人員可適當改變溫度、壓力、氛圍氣、溶劑或反應(yīng)順序。另外，熟練技術(shù)人員可適當?shù)赜帽Ｗo基阻斷副反應(yīng)或提高得率。有機化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可容易地進行所有這些改變，它們均落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實施例4811-肟基-17-苯基-17-三降-PGD21-N-甲磺酰胺 組合物本發(fā)明的組合物包含安全有效量的主題化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本文所用的“安全有效量”指在完善的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，化合物的量足以明顯地引起受治療病癥的積極改善，但足夠低到能避免嚴重的副作用(合理的利益/風(fēng)險比)。在主治醫(yī)師知識和專長的范圍內(nèi)，化合物的安全有效量隨著受治療的特定病癥、受治療者的年齡和身體狀況、疾病的嚴重程度、療程、并行治療情況、所用的特殊藥學(xué)上可接受的載體等因素而變化。
除了化合物外，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”指適合于對受治療者給藥的一種或一種以上相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或膠囊化物質(zhì)。本文所用的術(shù)語“相容的”指組合物的成分能與化合物混合，或互相混合，其混合方式在通常使用的情況下并無可能實質(zhì)性降低藥物效應(yīng)的相互作用。當然，藥學(xué)上可接受的載體必須純度足夠高，毒性足夠低，使其適合于對受治療者給藥。
可作為藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)或其成分的某些例子是糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉(如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉)；纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸纖維素)；粉狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)；硫酸鈣；植物油(如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油)；多元醇(如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇)；海藻酸；乳化劑(如吐溫)；潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)；著色劑；調(diào)味劑；賦形劑；成片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；及磷酸鹽緩沖液。
與化合物合用的藥學(xué)上可接受載體的選擇基本上由化合物的給藥方式?jīng)Q定。本發(fā)明的化合物可全身給藥。給藥途徑包括經(jīng)皮、口服、非經(jīng)口(包括皮下或靜脈注射)、局部和/或鼻內(nèi)給藥。
所用化合物的適當劑量通過用動物模型進行的常規(guī)試驗加以確定。這些模型包括(但不限于)完整的和卵巢切除的大鼠模型、雪貂、犬和非人靈長動物模型以及廢棄模型。
注射用的較佳單位劑型包括滅菌水溶液、生理鹽水或其混合物。所述溶液的pH應(yīng)調(diào)節(jié)至約7.4。注射或手術(shù)植入用合適載體包括水凝膠、控釋或緩釋裝置、聚乳酸和膠原基質(zhì)。
局部使用的合適的藥學(xué)上可接受的載體包括適用于洗劑、乳油、凝膠等的載體。若化合物擬口服，較佳的劑型為片劑、膠囊等。適合于制備口服給藥單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。它們的選擇依據(jù)第二方面的考慮，如味道、費用和貨架穩(wěn)定性，它們對于本發(fā)明的目的不是關(guān)鍵的，本領(lǐng)域技術(shù)人員不難做到。
使用方法本發(fā)明的化合物可用于治療很多疾病，例如包括服部疾病、高血壓、生殖控制、鼻充血、神經(jīng)性膀胱疾病、胃腸道疾病、皮膚病和骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明的化合物可用于(1)通過新的骨小梁的形成增加骨體積和骨小梁數(shù)目；(2)增加骨質(zhì)而維持正常骨更新率，和/或(3)增加骨內(nèi)表面的形成而不從現(xiàn)有皮質(zhì)除去骨。因此，這些化合物在治療和預(yù)防骨疾病上是有用的。
治療骨疾病的較佳給藥途徑是經(jīng)皮和鼻內(nèi)給藥。其它較佳給藥途徑包括直腸、舌下和口服給藥。
全身給藥的化合物劑量范圍為約0.01-1000μg/kg體重/天，較佳為約0.1-100μg/kg體重/天，最佳為約1-50μg/kg體重/天。根據(jù)藥物動力學(xué)和經(jīng)皮制劑領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，可將經(jīng)皮劑量設(shè)計成可獲得類似的血清或血漿水平。全身給藥的血漿水平預(yù)期為0.01-100毫微克/毫升，較佳為0.05-50ng/ml，最佳為0.1-10ng/ml。這些劑量是根據(jù)每天給藥量，但每周或每月累積劑量也可用于計算臨床需要量。
根據(jù)受治療者、受治療的病癥、受治療病癥的嚴重程度、給藥途徑等，可改變劑量，以得到所需要的效應(yīng)。
本發(fā)明的化合物還可用于降低眼內(nèi)壓。因此，這些化合物可用于治療青光眼。治療青光眼的較佳給藥途徑為局部給藥。
組合物和方法實施例下面的非限制性實施例闡述本發(fā)明。下面的組合物和方法實施例并非限制本發(fā)明，而是對技術(shù)人員提供制備和使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法的指導(dǎo)。在各種情況下，本發(fā)明范圍內(nèi)的其它化合物可用來取代如下所示實施例化合物，而具有類似的結(jié)果。技術(shù)人員會理解這些實施例提供指導(dǎo)并可根據(jù)受治療病癥和患者進行變動。
實施例A用常規(guī)方法，如混合和直接壓片，制備片劑形式的藥物組合物，配方如下成分 量(mg/片)實施例1的化合物5微晶纖維素 100淀粉甘醇酸鈉 30硬脂酸鎂 3每天一次口服給藥時，上述組合物在罹患骨質(zhì)疏松癥的患者上大量增加骨體積。
實施例B用常規(guī)方法制備液體形式的藥物組合物，配方如下成分 量實施例32的化合物1mg磷酸鹽緩沖的生理鹽水10ml羥苯甲酸甲酯0.05ml
上述組合物1.0ml每天一次皮下給藥時，上述組合物在罹患骨質(zhì)疏松癥的患者上大量增加骨體積。
實施例C用常規(guī)方法制備降低眼內(nèi)壓的局部藥物組合物，配方如下成分 量(wt％)實施例1的化合物 0.004葡聚糖70 0.1羥丙基甲基纖維素 0.3氯化鈉0.77氯化鉀0.12EDTA二鈉(乙二胺四乙酸二鈉)0.05苯扎氯銨 0.01鹽酸和/或氫氧化鈉 pH7.2-7.5純水 適量至100％上面已描述了本發(fā)明的特殊實施方案，但對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然可對此處描述的組合物進行各種變化和修改，而不會背離本發(fā)明的精神和范圍。所附的權(quán)利要求旨在覆蓋本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些修改。
權(quán)利要求
1．具有如下結(jié)構(gòu)的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和對映體或藥學(xué)上可接受的鹽，或其可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺 其特征在于(a)R1為CO2H、C(O)NHOH、CO2R7、CH2OH、S(O)2R7、C(O)NHR7、C(O)NH S(O)2R7或四唑基；其中R7為烷基、雜烷基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳香環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)；(b)W為O、NH、S、S(O)、S(O)2或(CH2)m；其中m為0至約3的整數(shù)；(c)R2為H，R3為H或低級烷基，或R2和R3一起形成共價鍵。(d)R4為H、烷基、雜烷基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳香環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)，條件是當R5和R6為氫時，R4不是甲基；(e)各R5獨立地選自H、CH3和C2H5；(f)X為NHR8或OR8，其中各R8獨立地選自H、酰基、烷基、雜烷基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳族和單環(huán)雜芳環(huán)；(g)各R6獨立地選自H、CH3、C2H5、OR8和NHR8；(h)Z為H、甲基、單環(huán)脂族碳環(huán)、單環(huán)脂族雜環(huán)、單環(huán)芳香環(huán)、單環(huán)雜芳環(huán)、雙環(huán)脂族碳環(huán)、雙環(huán)脂族雜環(huán)、雙環(huán)芳香環(huán)或雙環(huán)雜芳環(huán)；(i)a和b獨立地選自單鍵、順式雙鍵和反式雙鍵；(j)p為0至約6的整數(shù)。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1為CO2H、C(O)NHOH、CO2R7、C(O)NHS(O)2R7或四唑基。
3．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于R4和R5各為H，X為OH。
4．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于p為2，Z為單環(huán)芳香環(huán)或單環(huán)雜芳環(huán)。
5．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于W為(CH2)1。
6．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于a為順式雙鍵，b為反式雙鍵。
7．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于p為2，Z為苯基。
8．如前面任一權(quán)利要求所述的化合物在人或其它哺乳動物骨病治療藥物的制備上的應(yīng)用。
9．如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其中所述骨病為骨質(zhì)疏松癥。
10．前面任一權(quán)利要求所述的化合物在人或其它哺乳動物青光眼治療藥物的制備上的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供新穎的前列腺素類似物。本發(fā)明特別涉及具有右式所示結(jié)構(gòu)的化合物,其中,R
文檔編號C07C69/74GK1295560SQ99804645
公開日2001年5月16日 申請日期1999年3月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月31日
發(fā)明者M·A·狄龍, J·S·小安布爾格, J·A·沃斯, B·德, D·L·索珀 申請人:寶潔公司