4-氯-α-[2-氯-4-羥亞氨基-5-甲基-2,5-亞環(huán)己二烯基]苯乙腈的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體涉及4 -氯-α - [2 -氯-4 -羥亞氨基-5 -甲基-2，5 -亞環(huán)己二烯基]苯乙腈的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]4-氯-α -[2-氯_4_羥亞氨基_5_甲基_2，5_亞環(huán)己二烯基]苯乙腈是用于合成廣譜驅(qū)蟲(chóng)藥氯氰碘柳胺鈉的一個(gè)關(guān)鍵中間體。氯氰碘柳胺鈉屬于水楊酰苯胺類(lèi)驅(qū)蟲(chóng)藥，可用于治療和預(yù)防牛、羊等的寄生蟲(chóng)感染，可通過(guò)口服或胃腸道外等多種形式投藥。1993年被農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)為二類(lèi)新獸藥。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于氯氰碘柳胺鈉的生產(chǎn)，采用的工藝路線(xiàn)污染較大，成本較高，并且產(chǎn)品質(zhì)量層次較低，難于進(jìn)入歐美等高端市場(chǎng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明的目的在于提供4-氯-α - [2-氯_4_羥亞氨基_5_甲基-2，5-亞環(huán)己二烯基]苯乙腈的制備方法。
[0004]為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)施。
[0005]4 -氯- α -[2-氯-4-羥亞氨基-5 -甲基-2，5 -亞環(huán)己二烯基]苯乙腈的制備方法，由以下步驟組成:
[0006]向燒瓶中加入一定量的溶劑，攪拌下加入一定量的氫氧化鈉，降溫至5 -1O0C ;向燒瓶中滴加一定量的對(duì)氯氰芐、3，4 -二氯-2 -硝基甲苯、異丙醇配制的溶液，控制滴加溫度5 - 15°C，滴加時(shí)間1- 2小時(shí)；滴加結(jié)束，自然升溫至20 - 24°C后，保溫反應(yīng)1- 2小時(shí)；然后滴加一定量的1:1鹽酸，調(diào)節(jié)pH至6?7 ;滴完，再加入一定量的水，攪拌1-2小時(shí)，抽濾，水洗至中性，在70 - 80°C下干燥得4 -氯- α -[2-氯-4-羥亞氨基-5 -甲基-2，5 -亞環(huán)己二烯基]苯乙腈；
[0007]其中，溶劑為異丙醇，異丙醇與3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯的質(zhì)量比為5?10: I ；氫氧化鈉與3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯的摩爾比為I?3:1 ;對(duì)氯氰芐與3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯的摩爾比為I?1.5: I ;對(duì)氯氰芐、3，4-二氯-2-硝基甲苯、異丙醇配制的溶液中的異丙醇與3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯的質(zhì)量比為I?3:1 ;鹽酸與3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯的摩爾比為2?4:1 ;水與3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯的質(zhì)量比為5 - 10:1。
[0008]本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，具有反應(yīng)收率達(dá)到90%以上，產(chǎn)品純度達(dá)到98.6%以上。
【具體實(shí)施方式】
[0009]下面結(jié)合具體實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明。
[0010]實(shí)施例1
[0011]2-(4-氨基-2 -氯-5 -甲基苯基)-2-(4-氯苯基)乙腈的制備方法，由以下步驟組成:
[0012]向燒瓶中加入858g異丙醇，攪拌下加入40g氫氧化鈉，降溫至5°C ;向燒瓶中滴加151g對(duì)氯氰芐、171.6g 3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯、171.6g異丙醇配制的溶液，控制滴加溫度5°C，滴加時(shí)間I小時(shí)；滴加結(jié)束，自然升溫至20°C后，保溫反應(yīng)I小時(shí)；然后滴加167g1:1鹽酸，調(diào)節(jié)pH至6?7 ;滴完，再加入858g水，攪拌1- 2小時(shí)，抽濾，水洗至中性，在70 - 80°C下干燥得4 -氯- α -[2-氯-4-羥亞氨基-5 -甲基-2，5 -亞環(huán)己二烯基]苯乙腈274g，收率90%。
[0013]實(shí)施例2
[0014]2-(4-氨基-2 -氯-5 -甲基苯基)-2-(4-氯苯基)乙腈的制備方法，由以下步驟組成:
[0015]向燒瓶中加入1716g異丙醇，攪拌下加入120g氫氧化鈉，降溫至10°C ;向燒瓶中滴加226.5g對(duì)氯氰芐、171.6g 3,4 - 二氯-2 -硝基甲苯、514.8g異丙醇配制的溶液，控制滴加溫度15°C，滴加時(shí)間2小時(shí)；滴加結(jié)束，自然升溫至24°C后，保溫反應(yīng)2小時(shí)；然后滴加667g 1:1鹽酸，調(diào)節(jié)pH至6?7 ;滴完，再加入1716g水，攪拌2小時(shí)，抽濾，水洗至中性，在80°C下干燥得4 -氯- α -[2-氯-4-羥亞氨基-5 -甲基-2，5 -亞環(huán)己二烯基]苯乙腈289.48，收率95%。
[0016]實(shí)施例3
[0017]2-(4-氨基-2 -氯-5 -甲基苯基)-2-(4-氯苯基)乙腈的制備方法，由以下步驟組成:
[0018]向燒瓶中加入1372.8g異丙醇，攪拌下加入80g氫氧化鈉，降溫至8°C ;向燒瓶中滴加188.7g對(duì)氯氰芐、171.6g 3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯、343.2g異丙醇配制的溶液，控制滴加溫度10°C，滴加時(shí)間1.5小時(shí)；滴加結(jié)束，自然升溫至22°C后，保溫反應(yīng)1.5小時(shí)；然后滴加500g的1:1鹽酸，調(diào)節(jié)pH至6?7 ;滴完，再加入1372.8g水，攪拌1.5小時(shí)，抽濾，水洗至中性，在75°C下干燥得4 -氯- α -[2-氯-4-羥亞氨基-5 -甲基-2，5 -亞環(huán)己二烯基]苯乙腈280.28，收率92%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.4 -氯-α - [2 -氯-4 -羥亞氨基-5 -甲基-2，5 -亞環(huán)己二烯基]苯乙腈的制備方法，其特征在于由以下步驟組成: 向燒瓶中加入一定量的溶劑，攪拌下加入一定量的氫氧化鈉，降溫至5 - 10°C ;向燒瓶中滴加一定量的對(duì)氯氰芐、3，4 -二氯-2 -硝基甲苯、異丙醇配制的溶液，控制滴加溫度5 - 15°C，滴加時(shí)間1- 2小時(shí)；滴加結(jié)束，自然升溫至20 - 24°C后，保溫反應(yīng)1- 2小時(shí)；然后滴加一定量的1:1鹽酸，調(diào)節(jié)PH至6?7 ;滴完，再加入一定量的水，攪拌1- 2小時(shí)，抽濾，水洗至中性，在70 - 80 °C下干燥得4-氣- α -[2-氣-4-輕亞氛基-5-甲基-2，5-亞環(huán)己二烯基]苯乙腈。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯-α - [2 -氯-4 -羥亞氨基-5 -甲基-2，5 -亞環(huán)己二烯基]苯乙腈的制備方法，其特征在于，溶劑為異丙醇，異丙醇與3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯的質(zhì)量比為5?10: I ;氫氧化鈉與3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯的摩爾比為I?3: I ；對(duì)氯氰芐與3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯的摩爾比為I?1.5: I ;對(duì)氯氰芐、3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯、異丙醇配制的溶液中的異丙醇與3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯的質(zhì)量比為I?3:1 ;鹽酸與3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯的摩爾比為2?4:1 ;水與3，4 - 二氯-2 -硝基甲苯的質(zhì)量比為5 - 10:1ο
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及4-氯-α-[2-氯-4-羥亞氨基-5-甲基-2,5-亞環(huán)己二烯基]苯乙腈的制備方法，主要以對(duì)氯氰芐、3，4-二氯-2-硝基甲苯為原料進(jìn)行縮合反應(yīng)。本發(fā)明所述方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度高。
【IPC分類(lèi)】C07C253-30, C07C255-62
【公開(kāi)號(hào)】CN104803884
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510115193
【發(fā)明人】蘇文杰, 王學(xué)成, 張崢, 朱建民
【申請(qǐng)人】常州齊暉藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2015年3月16日