5-取代-3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-羥基苯甲氨基-1,2,4-三唑類化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類新型的5-取代-3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-羥 基苯甲氨基-1,2, 4-三唑類化合物，為新的酪氨酸酶抑制劑，作為黑色素抑制劑或美白劑 應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、日用化工領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 研究證明色素沉著是由紫外線激活表皮中的黑色素細胞內(nèi)的黑色素生成酶，產(chǎn)生 色素所引起的。在黑色素生成過程中，酪氨酸酶是一種關(guān)鍵酶，它將酪氨酸轉(zhuǎn)化成多巴、多 巴醌，多巴醌再經(jīng)非酶氧化而聚合生成大分子黑色素[1]。因此，通過抑制酪氨酸酶的催化 活性可以限制黑色素的生成，從而改善皮膚的色素沉著。
[0003] 有效的黑色素抑制劑和增白劑有著廣闊的消費市場，目前已有多種酪氨酸酶抑制 劑用于改善或治療皮膚色斑，但還不能滿足消費市場的需要。其中，L-抗壞血酸的穩(wěn)定性 不佳，曲酸的效果較弱。氫醌雖然有一定的效果，但其在酪氨酸酶作用下被氧化成有毒性的 半醌基物質(zhì)，使黑色素細胞脂質(zhì)發(fā)生氧化，導(dǎo)至細胞膜結(jié)構(gòu)被破壞，引起細胞死亡。因此許 多國家禁止在化妝品中使用。熊果苷，作為一種氫醌的糖苷衍生物，因在活性劑量下不具有 細胞毒性，而被開發(fā)成商品，但其增白效果并不理想。因此尋找高效且對人體無不良反應(yīng)的 酪氨酸酶抑制劑已成為醫(yī)藥和化妝品行業(yè)的研究熱點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型的5-取代-3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫 基]-4-羥基苯甲氨基-1，2, 4-三唑類化合物，這類化合物對酪氨酸酶具有一定的抑制活 性，可應(yīng)用于防治色斑、雀斑、老年斑等皮膚的色素沉著和美白。
[0005] 本發(fā)明的目的也包括提供含有該類新化合物的組合物。
[0006] 本發(fā)明的5-取代-3- [5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-羥基苯甲氨 基-1，2, 4-三唑類化合物，其結(jié)構(gòu)式為式（I)所示：
式（I)中，取代基札是 H、-CH 3、-CH2CH3、C6H5-、 2-CH3C6H4-、3-CH 3C6H4-、4-CH3C6H 4-、 4-CH30C6H4-、2-ClC6H 4-、3-ClC6H4-和 4-ClC6H4-;R2是 2-OH、3-OH、4-OH、2,3-di-OH、 2, 4_di_0H 和 3, 4_di_0H。
[0007] 更具體的說，本發(fā)明的5-取代-3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-羥基 苯甲氨基-1，2, 4-三唑類化合物，具體為： 3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羥基苯甲氨基）-1，2, 4-三唑，結(jié)構(gòu)式 為：
3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2, 4-二羥基苯甲氨基）-1，2, 4-三唑，結(jié) 構(gòu)式為：
5-甲基-3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2, 3-二羥基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，結(jié)構(gòu)式為：
5-乙基-3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4- (4-羥基苯甲氨基）-1，2, 4-三 唑，結(jié)構(gòu)式為：
5-苯基-3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4- (3-羥基苯甲氨基）-1，2, 4-三 唑，結(jié)構(gòu)式為：
5-(2-甲苯基）-3-[5_羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羥基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，結(jié)構(gòu)式為：
5-(2-甲苯基）-3-[5_羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2, 4-二羥基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，結(jié)構(gòu)式為：
5-(3-甲苯基）-3-[5_羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(4-羥基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，結(jié)構(gòu)式為：
5-(4-甲苯基）-3-[5_羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羥基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，結(jié)構(gòu)式為：
5-(4-甲苯基）-3-[5_羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2, 4-二羥基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，結(jié)構(gòu)式為：
5- (4-甲氧基苯基）-3- [5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4- (4-羥基苯甲氨
5-(2-氯苯基）-3-[5_羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羥基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，結(jié)構(gòu)式為：
5-(2-氯苯基）-3-[5_羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2, 4-二羥基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，結(jié)構(gòu)式為：
5-(3-氯苯基）-3-[5_羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(4-羥基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，結(jié)構(gòu)式為：
5-(4-氯苯基）-3-[5_羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羥基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑，結(jié)構(gòu)式為：
基）-1，2, 4-三唑，結(jié)構(gòu)式為：
通過實驗證明，本發(fā)明的5-取代-3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-羥基苯 甲氨基-1，2, 4-三唑類化合物具有一定的酪氨酸酶抑制活性，可用于制備抑制黑色素生成 或美白的化妝品和藥品。并且合成方法簡單，材料易得，為解決美白的化妝品和醫(yī)藥品提供 了一種新的開發(fā)途徑。
【具體實施方式】
[0008] 為了更好的理解本發(fā)明，現(xiàn)給出制備5-取代-3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫 基]-4-羥基苯甲氨基-1，2, 4-三唑類化合物的實施例，本發(fā)明包括但不限于此制備方法。
[0009] 實施例1 :3-[5_羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羥基苯甲氨 基）-1，2, 4-三唑的合成。
[0010] 先將2-羥基苯甲醛（2.0 mmol)和3-巰基-4-氨基-1,2, 4-三唑（2. 2 mmol)溶 于5 ml無水乙醇中，加入對甲苯磺酸（0.4 mmol)，在溫度為80°C回流。TLC跟蹤反應(yīng)，反 應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，加入約50 ml蒸餾水，有棕黃色固體析出。過濾，濾渣用蒸餾水洗滌 2~3次，烘干得到希夫堿4-(2-羥基苯亞甲氨基）-3-巰基-1，2, 4-三唑；稱取上述希夫堿 (1.5 mmol)放入反應(yīng)瓶中，用適量的甲醇溶解，在冰浴條件下分批加入NaBH4 (2.0 mmol)， 加完后，在冰浴下繼續(xù)反應(yīng)約6 min。TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入約50 ml蒸餾水，有 固體析出，過濾得還原產(chǎn)物4-(2-羥基苯甲氨基）-3-巰基-1，2, 4-三唑；再稱取此還原產(chǎn) 物（1.0 mmol)和三乙胺（0.3 mmol)加入到反應(yīng)瓶中，然后加入5 ml DMF溶劑，在室溫下， 緩慢加入2-氯甲基-5-羥基-4-吡喃酮（1.2 mmol)，攪拌10 min后移入80°C油浴鍋中回 流4 h。TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入200 ml的二氯甲烷溶液，將固體過濾，烘干得到棕 褐色固體3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羥基苯甲氨基）-1，2, 4-三唑， 產(chǎn)率：79%。
[0011] 1H NMR (DMS0-d65, 00 MHz) δ :4.08 (d, J = 5 Hz, 2Η, N-CH2-), 4.26 (s, 2Η, S-CH2-), 6.34 (s, 1Η,-NH-), 6.71 (t, J = 7. 5 Hz, 1H, PhH), 6.784 (d, J = 8.0 Hz, 1H, PhH), 6.89 (s, 1H, PhH), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H, PhH), 7.08 (s, 1H, pyrone-H), 8.02 (s, 1H, pyrone-H), 8.41 (s, 1H, triazole-H), 9.12 (s, 1H, -OH), 9.52 (s, 1H, -OH); 13CNMR (DMS〇-d6, 125 MHz) δ： 32.04,50.16, 112.60, 115.05, 118.75, 122.35, 128.88, 130.40, 139.73, 145.00, 148.94, 155.66, 163.30, 173.59; IR (KBr) v: 3551, 3180, 2924, 2854, 1644, 1615, 1583, 1552, 1478, 1467, 1442, 1269, 1236, 1220, 1089, 1008, 838 cm1; ESI MSm/z: 347 (M+H)+〇
[0012] 實施例2 :5-甲基-3-[5-羥基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2-羥基苯甲氨 基）-1，2,4_三唑的合成。
[0013] 先將2-羥基苯甲醛（2.0 mmol)和5-甲基-3-巰基-4-氨基-1,2, 4-三唑（2.2 mmol)溶于5 ml無水乙醇中，加入對甲苯磺酸（0.4 mmol)，在溫度為80°C回流。TLC跟蹤反 應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，加入約50 ml蒸餾水，有棕黃色固體析出。過濾，濾渣用蒸餾水 洗滌2~3次，烘干得到希夫堿5-甲基-4- (2-羥基苯亞甲氨基）-3-巰基-1，2, 4-三唑；稱取 上述希夫堿（1.5 mmol)放入反應(yīng)瓶中，用適量的甲醇溶解，在冰浴條件下分批加入NaBH4 (2.0 mmol)，加完后