腹膜透析液（乳酸鹽）（低鈣）藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種以三羥甲基氨基甲烷調(diào)節(jié)弱堿性的腹膜透析液（乳酸鹽）（低鈣） 藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 腹膜透析（peritoneal dialysis, PD)是終末期腎衰竭患者重要的腎臟替代療法 (CRRT)，由于與血液透析相比，具有適用范圍廣、透析效率高、殘存腎功能保存好、患者生活 質(zhì)量高等優(yōu)點，在慢性腎功能衰竭的替代療法中占有愈來愈重要的地位。成功的腹膜透析 的關鍵在于超濾功能良好的腹膜和腹膜透析液。由于腹膜透析治療的長期性，在治療過程 中腹膜的超濾性能往往會受各種因素影響發(fā)生改變，而且這種改變是不可逆的，最終會造 成患者腹膜超濾功能喪失，無法再進行腹透治療。其中腹膜透析液（peritoneal dialysis fluid，TOF)的生物相容性差所致腹膜纖維化和超濾失敗成為目前腹膜透析急需和必須解 決的重要問題。腹腹透析液（peritoneal dialysis fluid, F1DF)是F1D中的核心環(huán)節(jié)，腹 膜透析的基本原理，就是利用患者血清與腹膜腔內(nèi)腹透液之間各成分的濃度不同所形成的 電化學勢能差，通過彌散與超濾作用來糾正尿毒癥患者血液中的生理異常。腹透液各成分 的設置與配伍主要基于這一原理。理想的腹透液不但能充分清除毒素、超濾水分，還能保護 腹膜功能，減少超濾衰竭（UFF)的發(fā)生。傳統(tǒng)的腹透液是以不同濃度的葡萄糖為滲透劑的 乳酸鹽透析液，多年來的臨床實踐表明，ro雖然在慢性腎衰的治療中發(fā)揮了十分重要的作 用，但從人體生理學角度看，目前常規(guī)使用的透析液仍突出存在以下問題：（1)透析液以 葡萄糖為主要滲透劑，因其能被腹膜吸收，故其滲透作用維持時間很短，難以達到理想的 液體及溶質(zhì)清除；(2)透析液中某些成分（葡萄糖及堿基等）可以活化炎性細胞因子（生長 因子、一氧化氮合成酶），長期使用可以引起腹膜慢性炎性改變，促進腹膜纖維化及增厚； (3) 透析液中的葡萄糖在體內(nèi)被分解后，可以產(chǎn)生大量的糖基化終未產(chǎn)物（AGEs)，后者可 廣泛在體內(nèi)沉積，尤其在血管壁及腹膜間質(zhì)沉積后可引起間質(zhì)增厚，導致超濾功能下降； (4) 葡萄糖在高溫消毒中可降解形成一系列葡萄糖降解產(chǎn)物（GDPs)，GDPs可直接損傷腹膜 細胞，并促進AGE形成；（5)透析液中緩沖堿大多采用乳酸鹽，它們必須先經(jīng)過肝臟的代 謝轉化為碳酸氫鹽后，方能起到糾正酸中毒的作用，故對一部分合并有肝臟疾病的患者常 有一定的局限性.
[0003] 葡萄糖作為傳統(tǒng)的腹膜透析液滲透劑，雖然其本身無直接的生物學毒性，但 在高溫滅菌和單袋長期儲存的過程中會產(chǎn)生大量有毒性的葡萄糖降解產(chǎn)物（glucose degradation products.⑶Ps)，研究發(fā)現(xiàn)加熱消毒過程中傳統(tǒng)F1DF所處的pH值條件（5. 5~ 6. 5)可顯著增加乙酸、甲酸、丙酮酸、3-脫氧葡萄糖酸酮（3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、 4_雙脫氧葡萄糖酮酸-3-烯（3,4-dideoxyglucosone-3_ene，3,4-DGE)、5_輕甲基糠酸等 GDPs的產(chǎn)生。當GDPs進入腹腔時，將損傷腹膜間皮細胞功能，導致大量細胞因子如IL-6、 TGF-β，VEGF等產(chǎn)生。因此如腹膜組織長期暴露于高⑶Ps的腹膜透析液中會誘導并加重 腹膜間皮細胞轉分化和新生血管形成；另外，GDPs還能將非酶類物質(zhì)結合到蛋白和脂質(zhì)， 進而形成糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE)，AGE結合到含有AGE 受體（RAGE)的腹膜間皮細胞層，加重腹膜損傷，并且AGE可進入血液循環(huán)，加重動脈粥樣硬 化和淀粉樣變等，因此傳統(tǒng)腹膜透析液的長期應用會導致腹膜超濾功能和ro技術的失敗， 由于普遍認為5-羥甲基糠醛（5-HMF)為葡萄糖降解產(chǎn)物（GDPs)的代表，所以在葡萄糖液 體制劑中普遍5-羥甲基糠醛（5-HMF)作為評價指標。雖然葡萄糖具有上述不足，但是目前 由于其他滲透劑還不成熟，文獻《腹膜透析液的研制概況》（朱洪，中國醫(yī)院藥學雜志，2000， 第5期）指出氨基酸、葡萄糖聚合體、小分子晶體甘油、山梨糖醇、木糖醇及果糖、大分子膠 體明膠、多聚陽離子、右旋糖酐及多肽都可作為滲透劑，但到目前為止尚沒有發(fā)現(xiàn)可替代葡 萄糖的滲透劑。
[0004] 目前普遍認為葡萄糖溶液在酸性條件下穩(wěn)定，而且文獻報道（pH值對五種大輸 液穩(wěn)定性的影響，實用醫(yī)技雜志，2007,8, 3236)葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值 下降幅度越大，含量下降的越大，5-羥甲基糠醛（5-HMF)產(chǎn)生的越多，藥液變色越深，同 時其他文獻也有類似報道（PH值對葡萄糖注射液穩(wěn)定性的影響，現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志， 1999, 8, 1221)，中國藥典（2010版）中對于葡萄糖注射液PH要求范圍為3. 2-6. 5,對于葡萄 糖氯化鈉注射液PH要求范圍為3. 5-5. 5,也說明了上述觀點。正是由于腹膜透析液的PH值 均< 7,腹膜透析液在使用中出現(xiàn)了一些問題，首先正常人的體液基本上處于弱堿性，例如 血液pH值在L 35~L 45、組織液的pH值L 0~L 5、細胞液的pH值L 20~L 45, PH值 均< 7的腹膜透析液與體液差距較大會造成較大的刺激性，對腹膜造成損傷，其次終末期 腎衰竭患者往往均有酸中毒的問題，長期使用酸性的傳統(tǒng)腹膜透析液無疑會加重這一點。
[0005] 另外腹膜透析液中還含有大量的二價鈣、鎂離子作為緩沖鹽，一般認為在堿性條 件下透析液中的鈣鹽、鎂鹽會與堿基，如氫氧根、碳酸根發(fā)生反應造成沉淀。
[0006] 正是由于葡萄糖、二價鈣、鎂離子的緩沖鹽穩(wěn)定性的要求，研究人員一直困惑于藥 物的效果、穩(wěn)定性、刺激性、不良反應之間不可兼得，無法取舍，所以為了保證目前腹膜透析 液還是以葡萄糖為促滲劑，以價鈣、鎂離子為緩沖鹽，所以腹膜透析液PH值還是彡7。
[0007] 所以目前腹膜透析液的PH值均彡7,即使是加入堿基也是通過雙室袋系統(tǒng)的方法 解決，即將堿基與其他二價鈣、鎂離子分別在雙室袋中存放，在使用時將堿基與二價離子相 混合，但該種方法成本較高，同時碳酸氫鹽與二價鈣、鎂離子在混勻中易出現(xiàn)局部過飽和現(xiàn) 象，增加不溶微粒產(chǎn)生的可能，而且還無法檢測，增加了患者的風險。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明中"腹膜透析液（乳酸鹽）（低鈣）"名稱為國家食品藥品監(jiān)督管理局為該 類透析液統(tǒng)一規(guī)定的名稱，具體見國家食品藥品監(jiān)督管理局標準YBH00232007,以下可以將 腹膜透析液（乳酸鹽）（低鈣）簡稱為腹膜透析液。
[0009] 經(jīng)過文獻查閱和研究，我們發(fā)現(xiàn)實際上葡萄糖無論在酸性條件還是堿性條件存儲 一定時間后均會發(fā)生降解反應，在酸性條件（尤其是高溫下）5-羥甲基糠醛降解反應相對 較小，過去為了強調(diào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，所以一直將葡萄糖類的腹膜透析液的PH控制在酸性條 件下，但是酸性會對人體的腹膜、體液造成不良影響，同時影響腹膜的葡萄糖降解產(chǎn)物還包 括甲醛、乙醛等毒性更高的物質(zhì)，5-羥甲基糠醛只是葡萄糖降解產(chǎn)物中的一種，在葡萄糖降 解產(chǎn)物中僅測定5-羥甲基糠醛并以該物質(zhì)作為產(chǎn)品質(zhì)量的指標存在一定的片面性，實際 上甲醛、乙醛等物質(zhì)的毒性遠超5-羥甲基糠醛。通過穩(wěn)定性實驗可知4個月的加速試驗中 弱堿性腹膜透析液（乳酸鹽）（低鈣）與酸性的相比5-羥甲基糠醛相對較多，但是毒性更大 的甲醛、乙醛卻更小，降解產(chǎn)物產(chǎn)生的毒性總體上差距不大，而經(jīng)過12個月的常溫穩(wěn)定性 試驗后的弱堿性腹膜透析液與酸性的相比5-羥甲基糠醛、毒性更大的甲醛、乙醛增加的更 少，降解產(chǎn)物產(chǎn)生的毒性總體上更少，所以我們通過在腹膜損害實驗發(fā)現(xiàn)PH值在7. 3-7. 7 的弱堿性腹膜透析液與同樣處方的PH < 7的酸性腹膜透析液相比對腹膜的影響更小。而 PH值在7. 3-7. 7的弱堿性腹膜透析液還可以提高長期使用酸性腹膜透析液造成的血液PH 值下降的問題，有利于緩解體內(nèi)酸性的蓄積。
[0010] 通過對于使用三羥甲基氨基甲烷調(diào)節(jié)腹膜透析液為弱堿性，在其他二價鈣、鎂離 子同時存在的條件下不形成沉淀。
[0011] 在制備中，之前的發(fā)明中則是將腹膜透析液配置好后，與堿性調(diào)節(jié)液分別高溫滅 菌，而后混合的方法從而避免了堿性條件下高溫滅菌造成的降解產(chǎn)物增加的問題，而采用 低濃度、緩慢加入的方法可以避免堿基與二價鈣、鎂離子形成沉淀，但是混合過程中保證存 在空氣污染和混入不溶性顆粒的可能，同時混合中的操作需要極為精細，流速、溫度和攪拌 速度必需控制極為精細，否則存在不溶性顆粒超標的情況。而本發(fā)明采用三羥甲基氨基甲 烷調(diào)節(jié)PH值至弱堿性，則可以采用混合后滅菌的方式，避免了