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一類苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亞胺-多胺綴合物及其制備方法和用圖

文檔序號:9903361閱讀:720來源:國知局
一類苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亞胺-多胺綴合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域,具體設(shè)及一類含苯并化喃-4-酬的"糞酷亞胺-多胺"綴 合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 多胺是一種具有復(fù)雜生理功能的生物內(nèi)源性小分子。多數(shù)真核細胞在其細胞膜上 有一個多胺運轉(zhuǎn)系統(tǒng),可按需要調(diào)節(jié)細胞內(nèi)多胺的濃度,基于多胺的運些特點使得它在抗 腫瘤和神經(jīng)保護等藥物設(shè)計上頗受關(guān)注。并且近年來的研究表明天然多胺或合成多胺有潛 力發(fā)展成一種能有效利用細胞膜上的多胺轉(zhuǎn)運體的祀向載體。
[0003] 近年來糞酷亞胺類化合物作為抗腫瘤試劑頗受關(guān)注,多種糞酷亞胺衍生物曾進入 臨床I期和II期的試驗階段。但在臨床試驗中也發(fā)現(xiàn)有嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(NCS)毒性、血 液毒性和骨髓抑制等毒副作用,并且臨床活性有限。
[0004] 黃酬類化合物是一類存在于自然界的具有2-苯基色原酬結(jié)構(gòu)的化合物。因為其低 毒優(yōu)勢,許多天然或合成類黃酬化合物如蘆下、搬皮素等已進入臨床I期試驗,具有一定的 抗癌和逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥等作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一類含苯并化喃-4-酬的"糞酷亞胺-多胺"綴合物及其制備 方法和用途。
[0006] 基于上述目的,本發(fā)明采取如下技術(shù)方案:
[0007] -類苯并化喃-4-酬取代的"糞酷亞胺-多胺"綴合物,所述綴合物的結(jié)構(gòu)式如下: [000引
123
其中a取0、1或2;m取1、2或3;n取1、2、3或 4;R為H 或 CH3;Ri 為 2
[0010]
(取 1、2或 3。 3 上述一類苯并化喃-4-酬取代的"糞酷亞胺-多胺"綴合物的制備方法,包括如下步 驟:
[001 ^ -、化合妝 的合成
[0013]
巧I過下述合成路線及步驟合成(其常見的結(jié)構(gòu)可通過市場購 買),
[0014]
[001引 (1)取1,3-丙二胺或1,4-T二胺或贓嗦(SOmmol)溶于30mL 10乂%的;乙胺甲醇溶 液,于冰浴下將20mmol BoC20(4.3g)的甲醇溶液20mL緩慢滴入上述溶液,滴畢升至室溫攬 拌12h;反應(yīng)完畢后減壓蒸出溶劑,殘余物先用二氯甲燒萃取,再用飽和化20)3溶液洗涂,收 集有機層,無水Na2S04干燥,濃縮得化合物1或化合物8;
[0016] (2)取4.50g(23.9mmol)化合物1或化合物8或嗎嘟或正下胺溶于IOOmL乙臘,加無 水碳酸鐘4.5g(32mmo 1),室溫攬拌15min后,升溫至45 °C,分批加入5.45 (20.4mmol) 3-漠丙 基鄰苯二甲酯亞胺或4-漠下基鄰苯二甲酯亞胺,于45 °C反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束,減壓蒸除溶劑, 殘余物先用二氯甲燒萃取,萃取后用質(zhì)量分數(shù)10 %的化2(X)3水溶液洗涂,收集有機層,無水 NasS化干燥,減壓濃縮后于乙醇中與28.68mmol(6.194g)二叔下氧基甲酸酢反應(yīng)至一種原料 反應(yīng)完,減壓蒸出溶劑,殘余物氯仿萃取,水洗;用體積比石油酸:乙酸乙醋= 4:1洗脫純化 得產(chǎn)物2和6或用體積比二氯甲燒:甲醇=20:1洗脫純化得化合物9和11;
[0017] (3)取2. lg(4.3mmol)化合物2或化合物6或化合物9或化合物11于IOOmL無水乙醇 中,加水合阱1.27g(25mmol),室溫攬拌12h,減壓蒸除溶劑,殘余物先用二氯甲燒萃取,再用 質(zhì)量分數(shù)10 %的化2〇)3水溶液洗涂,收集有機層,濃縮得化合物3或化合物7或化合物10或化 合物12,不需分離直接用于下步反應(yīng)。
[001引 (4)8mmol化合物3溶于50mL乙臘,加無水碳酸鐘2.25g(16mmol),室溫攬拌15min 后,升溫至45°C,分批加入2. Hg(Smmo 1 )N-(3-漠丙基)鄰苯二甲酯亞胺,于45°C反應(yīng)12h。 反應(yīng)結(jié)束,減壓蒸除溶劑,殘余物先用二氯甲燒萃取,再用質(zhì)量分數(shù)10%化2C03溶液洗涂,收 集有機層,無水化2S化干燥,減壓濃縮后于乙醇中與9.6mmol (2.07g)二叔下氧基甲酸酢反 應(yīng),減壓蒸出溶劑,殘余物氯仿萃取,水洗,用體積比石油酸:乙酸乙醋=4:1洗脫純化得產(chǎn) 物4;將化合物4溶于50mL無水乙醇中,加水合阱1.27g(25mmol),室溫攬拌過夜,減壓蒸除溶 劑,殘余物先用二氯甲燒萃取,再用質(zhì)量分數(shù)10%的Na2C03溶液洗涂,收集有機層,濃縮得化 合物5,不需分離直接用于下步反應(yīng)。
[0019] 二、目標(biāo)化合物的合成
[0020]

[0021] (1)化合物13與S氯氧憐,N,N-二甲基甲酯胺于90~95 °C反應(yīng)化后傾入水中,減壓 抽濾得化合物14;
[0022] (2)化合物14在質(zhì)量分數(shù)50%K0H溶液中- I應(yīng)制得橘紅色固體,此固 體在二甲亞諷中在濃硫酸作用下關(guān)環(huán)得化合物15;
[0023 ] (3)化合物15在冰醋酸液中W重銘酸鐘氧化制備化合物16;
[0024] (4)化合物16與化合物5或化合物7或化合物10化合物12于無水乙醇中回流,產(chǎn)物 柱分離純化得化合物17;
[0025] (5)化合物17在無水乙醇中與4M鹽酸攬拌過夜,過濾無水乙醇洗涂即得目標(biāo)化合 物18。
[0026] 步驟(4)中化合物16與化合物5或化合物7或化合物10化合物12的摩爾比為1:1。
[0027] 所述的一類苯并化喃-4-酬取代的"糞酷亞胺-多胺"綴合物在制備抗腫瘤藥物方 面的應(yīng)用。
[002引所述的一類苯并化喃-4-酬取代的"糞酷亞胺-多胺"綴合物在制備抗腫瘤藥物先 導(dǎo)化合物方面的應(yīng)用。
[0029] 所述的"一類苯并化喃-4-酬取代的"糞酷亞胺-多胺"綴合物在制備抗腫瘤肺轉(zhuǎn)移 藥物方面的應(yīng)用。
[0030] 所述的一類苯并化喃-4-酬取代的"糞酷亞胺-多胺"綴合物在制備線粒體祀向性 巧光探針的應(yīng)用。
【具體實施方式】
[0031] W下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步詳細說明,但本發(fā)明的保護范 圍并不局限于此。
[0032] 實施例1
[0033] 6-(2-4H-1-苯并化喃-4-酬)-{2-[(2-二甲基氨基)-乙基]}-lH-苯并異哇嘟-1,3 (2扣-二酬}鹽酸鹽(18曰)的制備:
[0034]
[0035] (1)取1,3-丙二胺(50mmo 1)溶于30mL 1 Ov%的S乙胺甲醇溶液,于冰浴下將4.3g Boc2〇(20mmol)的甲醇溶液20mL緩慢滴入上述溶液,滴畢升至室溫攬拌12h;反應(yīng)完畢后減 壓蒸出溶劑,殘余物先用二氯甲燒萃取,再用飽和化2〇)3溶液洗涂,收集有機層,無水化2S化 干燥,濃縮得化合物1;
[0036] (2)取4.50g(23.9mmol)化合物1溶于IOOmL乙臘,加無水碳酸鐘4.5g(32mmol),室 溫攬拌15min后,升溫至45°C,分批加入5.45g(20.4mmol)N-(3-漠丙基)鄰苯二甲酯亞胺,于 45°C反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束,減壓蒸出溶劑,殘余物先用二氯甲燒萃取,再用質(zhì)量分數(shù)10%的 化2〇)3溶液洗涂,收集有機層,無水化2S〇4干燥,減壓濃縮后于無水乙醇中與28.68mmo 1 (6.19g)二叔下氧基甲酸酢反應(yīng),減壓蒸出溶劑,殘余物氯仿萃取,水洗,有機層經(jīng)體積比石 油酸:乙酸乙醋=4:1洗脫純化得化合物2;
[0037] (3)取2. lg(4.3mmol)化合物2于100血無水乙醇中,加水合阱1.27g(25mmol),室溫 攬拌12h,減壓蒸出溶劑,殘余物先用二氯甲燒萃取,再用質(zhì)量分數(shù)10%的化2〇)3溶液洗涂, 收集有機層,濃縮得化合物3,不需分離直接用于下步反應(yīng);
[0038] (4)8mmol化合物3溶于50mL乙臘,加無水碳酸鐘2.25g(16mmol),室溫攬拌15min 后,升溫至45°C,分批加入2.14g(8mmol)N-(3-漠丙基)鄰苯二甲酯亞胺,于45°C反應(yīng)12h。反 應(yīng)結(jié)束,減壓蒸出溶劑,殘余物先用二氯甲燒萃取,再用IOwt %化2〇)3溶液洗涂,收集有機 層,無水Na2S〇4干燥,減壓濃縮后于乙醇中與9.6mmol (2.07g)二叔下氧基甲酸酢反應(yīng),反應(yīng) 結(jié)束后減壓蒸出溶劑,殘余物氯仿萃取,水洗,有機層經(jīng)體積比石油酸:乙酸乙醋= 4:1洗脫 分離純化得產(chǎn)物4;化合物4于50mL無水乙醇中,加水合阱1.27g(25mmol),室溫攬拌12h,減 壓蒸出溶劑,殘余物先用二氯甲燒萃取,再用質(zhì)量分數(shù)10%的Na2〇)3溶液洗涂,收集有機層, 濃縮得化合物5,不需分離直接用于下步反應(yīng);
[0039] (5)取9mmoL(1.38g)化合物13與1.35mLS氯氧憐混合,由滴液漏斗慢慢加 N,N-二 甲基甲酯胺1.35mL,加畢與90~95°C反應(yīng)化后倒入27mL冰水中,攬拌有大量褐色粘稠固體 生成,減壓抽濾,水洗得化合物14;
[0040] (6)取151111]1〇1(2.04旨)鄰徑基苯乙酬于燒瓶中,加191]皿〇1(3.55旨)化合物14,無水乙 醇1 ImL,冰水浴攬拌下,恒壓滴液漏滴加質(zhì)量分數(shù)50 %KOH水溶液12g,并于52 °C反應(yīng)5.化, 反應(yīng)結(jié)束倒入冰水中,用濃鹽酸調(diào)抑值至3~4左右,有大量紅色絮狀沉淀生成,減壓抽濾, 收集得橘紅色固體。
[0041 ] 取上步所得橘紅固體于27血二甲亞諷中,微熱溶解,加入3.5mL濃硫酸,Iior攬拌 20min后,加入I粒艦粒,繼續(xù)反應(yīng)5.化,反應(yīng)完畢,將反應(yīng)液倒入冰水中,減壓抽濾得化合物 15。
[00創(chuàng) (7)取7.5mmoL(2.25g)化合物15與燒瓶中,加入冰醋酸18mL,重銘酸鐘6.8g,90~ l00°C反應(yīng)化,然后自然冷卻0.化后倒入冰水中,有大量暗綠色絮狀沉淀產(chǎn)生,減壓抽濾,得 化合物16。
[00創(chuàng) (8)取2mmoL (0.68g)化合物16于燒瓶中,加入N,N-二甲基乙二胺2mmo 1,加入無水 乙醇20血,加熱回流,TLC監(jiān)測反應(yīng),大約化后減壓蒸出溶劑,體積比石油酸:乙酸乙醋=2:1 洗脫純化得純品17。取Immol上步所得化合物17于IOmL無水乙醇中,冰浴攬拌下滴加4M HCl 的乙醇(V4M細I: V雄=1:2)溶液0.5mL,滴畢,室溫攬拌12h至大量固體出現(xiàn),過濾,收集固體, 用重蒸過的無水乙醇洗涂S次,干燥得化合物1&1產(chǎn)率:86%,Ih NMR(400MHz,化0)6:7.98~ 8.05(m,3H,Ar-H);7.62(d,J = 7.60Hz,lH,Ar-H);7.46(t,J = 7.8細z,lH,Ar-H);7.24(d,J = 6.80Hz,lH,Ar-H);7.19(d,J = 6.8Wz,lH,Ar-H);7.10((t,J = 7.48Hz,lH,Ar-H);5.87 (s,lH,Ar-H);4.43(t,J = 6.54Hz,2H,lXN-CH2);3.52(t,J = 6.62Hz,2H,lXN-CH2);3.13 (s,細,2XCH3);ESI-MIm/z:427.21[M+H-肥l] + .Anal.calcdforC26出3Cl
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