一種具有抗菌活性的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物及其合成方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有抗菌活性的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物及其合成方法和應(yīng)用，該苯并吡喃并四氫噻吩衍生物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示，其中R1選自氫、氯、溴或甲氧基；R2選自氫、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基。該苯并吡喃并四氫噻吩衍生物具有較好的抗菌效果，可以作為一種潛在的抗菌劑使用。
【專利說明】
一種具有抗菌活性的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物及其合成方 法和應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物的合成領(lǐng)域，具體涉及一種苯并吡喃并四氫噻吩衍生物及 其合成方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯并吡喃骨架存在于許多天然產(chǎn)物及藥物中。該類化合物具有廣泛的藥理活性和 生物活性，例如利尿、抗癌、抗凝血和抗過敏性等活性。尤其重要的是，許多手性苯并吡喃單 元也是維生素 E族最關(guān)鍵的組成部分，它們能作為天然的親脂性抗氧化劑和游離基清除劑。 苯并吡喃的結(jié)構(gòu)如下：
[0004]另外，四氫噻吩也存在于許多活性物質(zhì)中，該類物質(zhì)具有抗腫瘤、降血壓等功效。 四氫噻吩也是許多醫(yī)藥中間體及手性配體的前體，并廣泛應(yīng)用于材料中。四氫噻吩的結(jié)構(gòu) 如下：
[0006]目前還沒有文獻(xiàn)報(bào)道苯并吡喃并四氫噻吩類化合物的合成。但是噻吩衍生物的合 成則報(bào)道很多，如
[0007] (1)謝課題組在2014年報(bào)道了以手性季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑不對(duì)稱催化烯酮與2， 5-二羥基1，4-二噻烷發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)，獲得了螺四氫噻吩衍生物[^.1^&1^，夂-￥.?&11，0.-C.Xu,J.-ff.Xie,Tetrahedron Lett.2014,55,6335-6338.]〇
[0009] (2)J0rgensen課題組則報(bào)道了在手性的脯胺醇催化下，不飽和醛與2-巰基酮發(fā)生 反應(yīng)，得到四氫噻吩衍生物[Sven Brandau,Eddy Maerten,and Karl AnkerJ0rgensen, J.Am.Chem.Soc.2006,128,14986-14991]。
[0011] (3)Xu課題組報(bào)道了不飽和醛與2,5-二羥基1，4-二噻烷在脯胺醇的催化下，獲得 二氫噻吩衍生物[Jie Tang,Dan Qian Xu,Ai Bao Xi，Yi Feng Wang,Jun Rong Jiang,Shu Ping Luo,and Zhen Yuan Xu,Adv.Synth.Catal.2010,352,2121-2126]〇
[0013] (4)Wei Wang課題組則在脯胺醇催化下，不飽和醛與2-巰基羰基化合物發(fā)生反應(yīng) 得到多取代的四氫噻吩衍生物[Guangshun Luo，Shilei Zhang，Wenhu Duan，Wei Wang, Tetrahedron Letters,2009,50,2946-2948.]〇
[0015] 因此，開發(fā)出一種新的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物及其新的合成方法具有重要的 意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明提供了一種具有抗菌活性的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物及其應(yīng)用，該苯并 吡喃并四氫噻吩衍生物具有較好的抗菌活性。
[0017] 本發(fā)明還提供了一種原料易得，同時(shí)操作簡便和對(duì)環(huán)境友好的苯并吡喃并四氫噻 吩衍生物的合成方法。
[0018] -種具有抗菌活性的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物，結(jié)構(gòu)如式(I)所示：
[0020] 式⑴中，R1選自氫、氯、溴或甲氧基;R2選自氫、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基；
[0021] 作為優(yōu)選，所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物為式(II)~式(IV)中的一種：
[0023]其中，R選自氫、氯、溴或甲氧基;R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、氯、溴或三 氟甲基。
[0024]本發(fā)明還提供了一種所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物的合成方法，包括以下步 驟：
[0025] 3-硝基苯并吡喃與2，5_二羥基1，4-二噻烷在溶劑中反應(yīng)5小時(shí)，經(jīng)后處理得到所 述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物；
[0026] 所述的3-硝基苯并吡喃的結(jié)構(gòu)式為A~C中的一種：
[0028]其中，R選自氫、氯、溴或甲氧基;R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、氯、溴或三 氟甲基。
[0029] 所述的2,5_二羥基1，4_二噻烷的結(jié)構(gòu)如(D)所示：
[0031]該合成方法的作用機(jī)制如下:該反應(yīng)先發(fā)生麥克加成，接著分子內(nèi)發(fā)生亨利反應(yīng)， 關(guān)環(huán)，從而得到苯并吡喃并四氫噻吩衍生物。
[0032]以溶劑存在條件為例，本發(fā)明各種原料間的反應(yīng)方程式如下：
[0034] 其中R1選自氫、氯、溴或甲氧基;R2選自氫、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基。
[0035] 本發(fā)明中反應(yīng)原料3-硝基苯并吡喃與2,5_二羥基1，4_二噻烷的用量并沒有嚴(yán)格 的限定，一般按照化學(xué)反應(yīng)計(jì)量比進(jìn)行反應(yīng)，也可以是其中一種化合物過量進(jìn)行反應(yīng)。
[0036] 作為優(yōu)選，所述的溶劑為乙醇。本發(fā)明中反應(yīng)溶劑用量并沒有嚴(yán)格的限定，可根據(jù) 反應(yīng)原料的用量調(diào)整:反應(yīng)原料較多增加反應(yīng)溶劑的用量，反應(yīng)原料較少減少反應(yīng)溶劑的 用量。
[0037]作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)溫度為70~80°C。
[0038]所述的后處理可采用合成領(lǐng)域常用的后處理方法，如采用重結(jié)晶或柱層析進(jìn)行提 純，后處理可包括:除去溶劑后用有機(jī)溶劑重結(jié)晶。
[0039]所述的有機(jī)溶劑可選用乙酸乙酯、石油醚中的一種或者兩種。
[0040] 或者，所述的后處理包括:減壓除去溶劑，再經(jīng)柱層析。所述的柱層析的淋洗液選 用石油醚和乙酸乙酯的混合液。
[0041] 所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物可作為抗菌劑使用，通過對(duì)大腸桿菌、枯草桿 菌、小麥赤霉病菌和黃瓜灰霉進(jìn)行了測試，該類化合物具有一定的抗菌活性。
[0042] 本發(fā)明的最后一個(gè)目的在于提供苯并吡喃并四氫噻吩衍生物作為抗菌劑的應(yīng)用。
[0043] 作為優(yōu)選，所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物的結(jié)構(gòu)如下式所示時(shí)：
[0045] 所述的抗菌劑用于抑制大腸桿菌。
[0046] 作為優(yōu)選，所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物的結(jié)構(gòu)如下式所示時(shí)：
[0048] 所述的抗菌劑用于抑制瓜灰霉病菌。
[0049] 作為優(yōu)選，所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物的結(jié)構(gòu)如下式所示時(shí)：
[0051 ]所述的抗菌劑用于抑制枯草桿菌。
[0052]作為優(yōu)選，所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物的結(jié)構(gòu)如下式所示時(shí)：
[0054] 所述的抗菌劑用于抑制小麥赤霉病菌。
[0055] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0056] (1)本發(fā)明苯并吡喃并四氫噻吩衍生物的合成方法，其技術(shù)關(guān)鍵是3-硝基苯并吡 喃與2,5_二羥基1，4_二噻烷為原料，并且選用廉價(jià)的反應(yīng)溶劑，一鍋法直接合成苯并吡喃 并四氫噻吩衍生物;具有反應(yīng)時(shí)間靈活，收率較高，溶劑廉價(jià)易得，操作簡便，適用范圍廣等 眾多優(yōu)點(diǎn)，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0057] (2)本發(fā)明的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物可作為抗菌劑使用，尤其是對(duì)大腸桿菌、 枯草桿菌、小麥赤霉病菌和黃瓜灰霉等有一定的抑制作用。
【具體實(shí)施方式】
[0058] 實(shí)施例1
[0059] 80°C下，將3-硝基苯并吡喃衍生物1&(25511^，1111111〇1)、5毫升的乙醇依次加入10毫 升的反應(yīng)瓶中，接著加入2,5_二羥基-1，4-二噻烷2(15211^，0.5111111〇1)，攪拌反應(yīng)511。隨后減 壓除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為8:1)的混合液為淋洗液進(jìn) 行柱層析得到結(jié)構(gòu)式如3a的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3a(280mg，產(chǎn)率85%)。反應(yīng)方程式 如下：
[0061]將上述得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3a的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜 進(jìn)行鑒定，4匪1?(60010^，0)(：13)37.45((1，了 = 7.5!^，3!〇,7.32((1，了 = 6.9!^，2!〇,7.25-7.22(m，2H)，7.05(t，J = 7.5Hz，lH)，6.98(d，J = 8.4Hz，lH)，5.53(s，lH)，5.32(s，lH)，4.73 (t ,J = 4. ΙΗζ,ΙΗ) ,3.50(dd,J=12.2,4.4Hz,lH) ,3. ll(d,J=12.2Hz,lH) ,2.75(d,J = 4.7Hz，1H).13C 匪R(150MHz，CDC13)S152.4,133.6,129.9,129.3,128.8,127.1,122.6，
121.6.117.4.98.6.76.5.75.9.43.0. 33.4.表明得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物具有結(jié) 構(gòu)式3a所示的結(jié)構(gòu)。
[0062] 實(shí)施例2
[0063] 80°C下，將3-硝基苯并吡喃衍生物訃（28911^，1111111〇1)、5毫升的乙醇依次加入10毫 升的反應(yīng)瓶中，接著加入2,5_二羥基1，4_二噻烷2(15211^，0.5臟〇1)，攪拌反應(yīng)511。隨后減壓 除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為8:1)的混合液為淋洗液進(jìn)行 柱層析得到結(jié)構(gòu)式如3b的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3b(276mg，產(chǎn)率76%)。反應(yīng)方程式如 下：
[0065] 將上述得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3b的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜 進(jìn)行鑒定，1H NMR(600MHz，DMS0)S7.48-7.44(m，4H) ,7.40-7.38(m，2H)，7.27(s，lH)，7.01 (d ,J = 8.7Hz,lH) ,6.46(d,J = 5. ΙΗζ,ΙΗ) ,5.71 (s,lH) ,5.35( s,lH) ,4.49( t, J = 4.2Hz , lH),3.74(dd ,J=12.0,3.8Hz,lH),2.95(d ,J=11.8Hz,1H).13C NMR(150MHz ,DMS0)5l51.4, 134.4.129.8.129.3.128.8.128.6.127.7.126.3.125.0. 119.2.98.2.75.9.75.6.42.7. 35.0. 表明得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物具有結(jié)構(gòu)式3b所示的結(jié)構(gòu)。
[0066] 實(shí)施例3
[0067] 80°C下，將3-硝基苯并吡喃衍生物1〇(33411^，1111111〇1)、5毫升的乙醇依次加入10毫 升的反應(yīng)瓶中，接著加入2,5_二羥基1，4_二噻烷2(15211^，0.5臟〇1)，攪拌反應(yīng)511。隨后減壓 除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為8:1)的混合液為淋洗液進(jìn)行 柱層析得到結(jié)構(gòu)式如3c的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3c(325mg，產(chǎn)率80%)。反應(yīng)方程式如 下：
[0069] 將上述得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3c的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜 進(jìn)行鑒定，1H MMR(600MHz，DMS0)S7.57(d，J = 2.3Hz，lH)，7.46(dd，J = 5.1，1·6Ηζ，3Η)， 7.39(d ,J = 2.0Hz,3H) ,6,96(d ,J = 8.7Hz , 1H) ,6.47(d ,J = 5.0Hz , 1H), 5.70(s, 1H), 5.35 (s,lH) ,4.48(t,J = 4.2Hz,lH),3.74(dd,J=12.0,3.8Hz,lH),2.95(d,J=12.0Hz,lH) ,13C NMR(150MHz,DMS0)5151.9,134.4,132.1,131.7,129.8,128.6,127.7,125.5,119.6,114.0, 98.2，75.9，75.6，42.7，35.0.表明得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物具有結(jié)構(gòu)式3c所示的 結(jié)構(gòu)。
[0070] 實(shí)施例4
[0071] 80°C下，將3-硝基苯并吡喃衍生物1(1(29〇11^，1111111〇1)、5毫升的乙醇依次加入10毫 升的反應(yīng)瓶中，接著加入2,5_二羥基1，4_二噻烷2(15211^，0.5臟〇1)，攪拌反應(yīng)511。隨后減壓 除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為8:1)的混合液為淋洗液進(jìn)行 柱層析得到結(jié)構(gòu)式如3d的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3d(254mg，產(chǎn)率70%)。反應(yīng)方程式如 下：
[0073]將上述得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3d的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜 進(jìn)行鑒定，1H NMR(600MHz，CDC13)S7.44(s，1H)，7.38(t，J = 7.9Hz，lH)，7.32(s，lH)，7.22 (dd,J=13.3,7.6Hz,3H),7.06(d,J = 7.7Hz,lH),6.98(d,J = 8.3Hz,lH),5.51(s,lH) ,5.34 (s,lH) ,4.74(t,J = 4.5Hz,lH) ,3.48(dd,J=12.3,4.4Hz,lH) ,3.13(d,J=12.2Hz,lH), 2.82(d，J = 5.2Hz，lH).13C NMR(150MHz，CDC13)S152.1，134.7，130.0，129.3，128.9，127.3， 125.3,122.8,121.4,117.4,98.4,76.4,75.2,42.9,33.6.表明得到的苯并吡喃并四氫噻吩 衍生物具有結(jié)構(gòu)式3d所示的結(jié)構(gòu)。
[0074] 實(shí)施例5
[0075] 80°C下，將3-硝基苯并吡喃衍生物16(29〇11^，1111111〇1)、5毫升的乙醇依次加入10毫 升的反應(yīng)瓶中，接著加入2,5_二羥基1，4_二噻烷2(15211^，0.5臟〇1)，攪拌反應(yīng)511。隨后減壓 除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為8:1)的混合液為淋洗液進(jìn)行 柱層析得到結(jié)構(gòu)式如3e的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3e(247mg，產(chǎn)率68%)。反應(yīng)方程式如 下：
[0077]將上述得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3e的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜 進(jìn)行鑒定，1H Mffi(600MHz,CDCl3)S7.43-7 ·41(ι?，2H) ,7.26(s，lH) ,7.24(dd，J= 13.0， 4.5Hz，3H)，7.06(dd，J=7.5，l.lHz，lH)，6.98-6.95(m，lH)，5.51(s，lH)，5.32(s，lH),4.69 (dd，J = 4.4，1.0Hz，lH)，3.45(dd，J=12.3,4.5Hz，lH)，3.11(dd，J=12.3，1.3Hz，lH) .13C NMR(150MHz，CDC13)S152.2,135.9,129.3,128.9,128.5,122.8,117.4,98.5,76.4,75.3， 42.9 9，33.59.表明得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物具有結(jié)構(gòu)式3e所示的結(jié)構(gòu)。
[0078] 實(shí)施例6
[0079] 80°C下，將3-硝基苯并吡喃衍生物1以33411^，1111111〇1，）、5毫升的乙醇依次加入10毫 升的反應(yīng)瓶中，接著加入2,5_二羥基1，4_二噻烷2(15211^，0.5臟〇1)，攪拌反應(yīng)511。隨后減壓 除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為8:1)的混合液為淋洗液進(jìn)行 柱層析得到結(jié)構(gòu)式如3f的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3f(357mg，產(chǎn)率88%)。反應(yīng)方程式如 下：
[0081]將上述得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3f的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜 進(jìn)行鑒定，1H NMR(600MHz，DMS0)S7.68(s，lH)，7.55(s，lH) ,7.45-7.42(m，2H)，7.32(dd，J = 7·7，1·4Ηζ，1Η)，7.24(s，lH)，7.05(d，J=l.lHz，lH)，7.00(d，J = 8.2Hz，lH)，6.46(d，J = 4.0Hz，lH)，5.74(s，lH)，5.34(s，lH)，4.48(s，lH)，3.76(dd，J=12.0,3.8Hz，lH)，2.94(d，J =11·9Ηζ，1H).13C NMR(150MHz，DMS0)Sl52.3,137.5,132.6,130.7,130.2,129.9,128.9， 127.1,123.0,122.7,121.8,117·3,98·7,76·0,74·5,43·0,34·9·表明得到的苯并吡喃并四 氫噻吩衍生物具有結(jié)構(gòu)式3f所示的結(jié)構(gòu)。
[0082] 實(shí)施例7
[0083] 80°C下，將3-硝基苯并吡喃衍生物4(33411^，1111111〇1)、5毫升的乙醇依次加入10毫 升的反應(yīng)瓶中，接著加入2,5_二羥基1，4_二噻烷2(15211^，0.5臟〇1)，攪拌反應(yīng)511。隨后減壓 除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為8:1)的混合液為淋洗液進(jìn)行 柱層析得到結(jié)構(gòu)式如3g的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3g(341mg，產(chǎn)率84%)。反應(yīng)方程式如 下：
[0085]將上述得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3g的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜 進(jìn)行鑒定，1H NMR(600MHz，CDCl3)S7.59-7.56(m，2H)，7.21(dd，J = 20.5,8.0Hz，5H)，7.06 (dd ,J = 7.5,1.0Hz, 1H) ,6.97-6.95(m, 1H), 5.50(s, 1H), 5.32(s , 1H), 4.69(d ,J = 3.5Hz , 1H)，3.45(dd，J=12.3,4.5Hz，lH) ,3. ll(dd，J=12.3，1.2Hz，lH)，2.82(s，lH) .13C 匪R (150MHz，αχη3)δ152·2,131.9,129.3,128.8,124.1,122.8,117.4,98.4,76.4,75.3,42.9， 33.5.表明得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物具有結(jié)構(gòu)式3g所示的結(jié)構(gòu)。
[0086] 實(shí)施例8
[0087] 80°C下，將3-硝基苯并吡喃衍生物111(32311^，1111111〇1)、5毫升的乙醇依次加入10毫 升的反應(yīng)瓶中，接著加入2,5_二羥基1，4-二噻烷2(15211^，0.5臟〇1)，攪拌反應(yīng)511。隨后減壓 除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為8:1)的混合液為淋洗液進(jìn)行 柱層析得到結(jié)構(gòu)式如3h的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3h(278mg，產(chǎn)率70%)。反應(yīng)方程式如 下：
[0089]將上述得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3h的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜 進(jìn)行鑒定，1H NMR(600MHz，CDCl3)S7.71(d，J = 8.2Hz，2H)，7.46(d，J = 8.2Hz，2H)，7.24(td， J=5.9,2.9Hz，2H),7.08-7.05(m，lH)，6.99-6.96(m，lH)，5.60(s，lH)，5.36(s，lH),4.70 (t，J = 4.0Hz，lH)，3.49(dd，J=12.3,4.5Hz，lH)，3.14(dd，J=12.3,0.9Hz，lH)，2.98(d，J = 5.0Hz，1H).13C NMR(150MHz，CDC13)S152· 1,137.8,129.3,129.0,127.7,125.6,122.9， 121.4，117.4,98.5,76.4,75.3,42.9,33.7.表明得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物具有結(jié) 構(gòu)式3h所示的結(jié)構(gòu)。
[0090] 實(shí)施例9
[0091] 80°C下，將3-硝基苯并吡喃衍生物1以26911^，1111111〇1)、5毫升的乙醇依次加入10毫 升的反應(yīng)瓶中，接著加入2,5_二羥基1，4_二噻烷2(15211^，0.5臟〇1)，攪拌反應(yīng)511。隨后減壓 除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為8:1)的混合液為淋洗液進(jìn)行 柱層析得到結(jié)構(gòu)式如3i的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3i(247mg，產(chǎn)率72%)。反應(yīng)方程式如 下：
[0093] 將上述得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3i的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜 進(jìn)行鑒定，1H MMR(600MHz，CDC13)S7.25-7.19(m，6H)，7.04(s，lH)，6.98(s，lH)，5.49(s， 1H),5.30(s,1H) ,4.71(d,J = 3.9Hz,lH),3.48(dd,J=12.2,4.4Hz,lH),3.10(dd,J=12.2, 1.0Hz,ΙΗ),2.40(s，3H)·13C 匪R(150MHz，CDC13)Sl52.5,140.0,130.6,129.4,129.2， 128 · 8，127 · 0，122 · 5，121 · 7，117 · 47,98 · 6，76 · 5，75 · 8，43 · 0，33 · 4，21 · 4 ·表明得到的苯并吡 喃并四氫噻吩衍生物具有結(jié)構(gòu)式3i所示的結(jié)構(gòu)。
[0094] 實(shí)施例10
[0095] 80°C下，將3-硝基苯并吡喃衍生物1」（28511^，1111111〇1，）、5毫升的乙醇依次加入10毫 升的反應(yīng)瓶中，接著加入2,5_二羥基1，4_二噻烷2(15211^，0.5臟〇1)，攪拌反應(yīng)511。隨后減壓 除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為8:1)的混合液為淋洗液進(jìn)行 柱層析得到結(jié)構(gòu)式如3 j的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3 j(251mg，產(chǎn)率70% )。反應(yīng)方程式如 下：
[0097] 將上述得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3j的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜 進(jìn)行鑒定，1H M!R(600MHz，DMS0)S7.45(s，lH)，7.33-7.29(m, 1H) ,7.18(dd，J = 20.7， 17.8Hz,3H) ,7.07-7.01(m,2H) ,6.93(d,J = 8. ΙΗζ,ΙΗ) ,6.38(d,J = 5.3Hz,lH) ,5.99(s, 1H) ,5.35(s,lH),4.42(t,J = 4.5Hz,lH),3.87(s,3H) ,3.67(dd,J=11.6,4.2Hz,lH),2.89 (d,J=11.5Hz,lH) ,13C NMR(150MHz,DMS0)5156.3,152.6,130.9,129.7,128.83,122.8, 122 · 56,120 ·90,117 · 23, 111 · 38,99· 74,76 · 10,69 · 3,56 ·02,43 · 53,34· 9·表明得到的苯并 吡喃并四氫噻吩衍生物具有結(jié)構(gòu)式3j所示的結(jié)構(gòu)。
[0098] 實(shí)施例11
[0099] 80°C下，將3-硝基苯并吡喃衍生物以(2851^，1111111〇1，）、5毫升的乙醇依次加入10毫 升的反應(yīng)瓶中，接著加入2,5_二羥基1，4_二噻烷2(15211^，0.5臟〇1)，攪拌反應(yīng)511。隨后減壓 除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為8:1)的混合液為淋洗液進(jìn)行 柱層析得到結(jié)構(gòu)式如3k的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3k(240mg，產(chǎn)率67%)。反應(yīng)方程式如 下：
[0101] 將上述得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物3k的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜 進(jìn)行鑒定，1H NMR(600MHz，CDCl3)S7.34(d，J = 7.9Hz，lH)，7.23(d，J = 7.5Hz，2H)，7.04(s， 1H) ,6.99(d,J = 8.3Hz,2H),6.88(dd,J=12.5,4.8Hz,2H),5.49(s,lH) ,5.31(s,lH),4.76 (t,J = 4.4Hz,lH) ,3.83(s,3H) ,3.48(dd,J=12.2,4.3Hz,lH),2.77(d,J = 5.0Hz,lH) ,13C NMR(150MHz,DMS0)5159.4,152.5,136.2,129.8,129.7,128.9,122.9,122.8,120.0,117.3, 114.7,113.8,98.5,76.0,75.3,55.7,43.1,34.9.表明得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物 具有結(jié)構(gòu)式3k所示的結(jié)構(gòu)。
[0102] 實(shí)施例12
[0103] 80°C下，將3-硝基苯并吡喃衍生物11(28511^，1111111〇1，）、5毫升的乙醇依次加入10毫 升的反應(yīng)瓶中，接著加入2,5_二羥基1，4_二噻烷2(15211^，0.5臟〇1)，攪拌反應(yīng)511。隨后減壓 除去溶劑，以石油醚和乙酸乙酯（石油醚與乙酸乙酯體積比為8:1)的混合液為淋洗液進(jìn)行 柱層析得到結(jié)構(gòu)式如31的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物31(244mg，產(chǎn)率68%)。反應(yīng)方程式如 下：
[0105] 將上述得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物31的結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁共振及高分辨質(zhì)譜 進(jìn)行鑒定，1H NMR(600MHz,DMS0)S7.31((1, J = 8.7Hz，3H) ,7.22(dd，J=11.4,4·1Ηz，1H)， 7.01(d ,J = 8.8Hz,3H) ,6,95(d ,J = 8.1Hz , 1H) ,6.38(d ,J = 5.1Hz , 1H), 5.62(s, 1H), 5.30 (s,lH),4.43(t,lH) ,3.81 (s,3H),3.70(dd,J=l 1.9,3.8Hz,lH) ,2.91 (d,J= 11.8Hz, 1H) ?13C NMR(150MHz，DMS0)Sl60.3,152.7,129.1,128.8,126.5,123.0,122.7,117.3,113.9， 98.6，76.0，75.3，55.7，43.1，34.9.表明得到的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物具有結(jié)構(gòu)式31 所示的結(jié)構(gòu)。
[0106] 實(shí)施例13:樣品的抗菌性能評(píng)價(jià)
[0107]用杯盤培養(yǎng)法初步測定了化合物3在質(zhì)量濃度為lOOyg/mL時(shí)對(duì)大腸桿菌、枯草桿 菌、小麥赤霉病菌和黃瓜灰霉病菌的抑菌活性，如表1所示。
[0108] 表1化合物抗菌活性a
[0109]
[0111] a抑菌圈直徑：< 10mm( -），耐藥；10~12mm( + )，低敏;13~15mm(++)，中度敏感;16 ~20mm(+++)，高度敏感。
[0112] 由表1的結(jié)果可見所有測試化合物中，對(duì)四種菌都具有一定的抑制活性。其中化合 物3b、3d對(duì)大腸桿菌的作用效果為高度敏感;化合物3 j對(duì)瓜灰霉病菌的作用效果為高度敏 感;化合物3b、3h對(duì)枯草桿菌的作用效果為高度敏感;化合物31對(duì)小麥赤霉病菌的作用效果 為高度敏感。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有抗菌活性的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)如式α)所示：.. (I) 式⑴中，R1選自氫、氯、溴或甲氧基;R2選自氫、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗菌活性的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物，其特征在于，為 式(Π )~式(IV)中的一種：其中，R選自氫、氯、溴或甲氧基;R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、氯、溴或三氟甲 基。3. -種如權(quán)利要求1或2所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物的合成方法，其特征在于， 包括以下步驟： 3-硝基苯并吡喃與2，5-二羥基1，4-二噻烷在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后經(jīng)后處理得 到所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物； 所述的3-硝基苯并吡喃的結(jié)構(gòu)式為A~C中的一種：其中，R選自氫、氯、溴或甲氧基;R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、甲基、甲氧基、氯、溴或三氟甲 基； 所述的2，5-二羥基1，4-二噻烷的結(jié)構(gòu)如(D)所示：4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物的合成方法，其特征在于，所述的 溶劑為乙醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物的合成方法，其特征在于，反應(yīng)溫 度為70~80°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物的合成方法，其特征在于，所述的 后處理包括:減壓除去溶劑，再經(jīng)柱層析得到所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物。7. -種如權(quán)利要求1或2所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物在制備抗菌劑中的應(yīng)用。8. 權(quán)利要求7所述的苯并吡喃并四氫噻吩衍生物在制備抗菌劑中的應(yīng)用，其特征在于， 所述的抗菌劑用于抑制大腸桿菌、枯草桿菌、小麥赤霉病菌和黃瓜灰霉病菌中的一種或者 多種。
【文檔編號(hào)】C07D495/04GK105949218SQ201610334032
【公開日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年5月18日
【發(fā)明人】謝建武, 丁晨浩
【申請(qǐng)人】浙江師范大學(xué)