一種米爾貝肟中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種米爾貝肟中間體II的制備方法，所述方法包括使米爾貝霉素(I)在催化劑和溴化物的存在下，與氧化劑次氯酸鹽進行反應(yīng)，生成米爾貝肟中間體(II)。本發(fā)明的方法工藝操作簡單，且收率高，成本低，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。其中，R＝CH3或者C2H5。
【專利說明】
一種米爾貝肟中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種米爾貝肟中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 米爾貝肟是一種新型的半合成大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲藥，對體內(nèi)外寄生蟲均具有驅(qū)殺作 用，是公認的具有廣譜、高效、安全的驅(qū)蟲藥。米爾貝肟A3/A4的合成通常以米爾貝霉素 A3/ A4為原料，經(jīng)氧化反應(yīng)得到米爾貝酮A3/A4(米爾貝肟中間體），再經(jīng)肟化反應(yīng)得到米爾貝肟 A3/A4,反應(yīng)流程如下所示：
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)公開了多種米爾貝霉素 A3/A4的氧化方法，包括二氧化錳氧化法、Swern 氧化法、Jones氧化法、戴斯-馬丁氧化劑氧化法、二氧化硒氧化法等。Tsukamoto等人在文獻 Agric. Biol .Chem.，55(10) ,2615-2621,1991 中報道了米爾貝霉素 A3/A4的二氧化錳氧化 法，該工藝中需用到大過量的二氧化錳氧化劑，該氧化劑價格昂貴，后處理過程中會產(chǎn)生大 量的金屬廢渣，而且各國藥典中對藥品中重金屬的殘留限度要求較高，因此該工藝不適合 工業(yè)化生產(chǎn)。此外，該文獻還報道了米爾貝霉素 A3/A4的swern氧化法和Jones氧化法，這兩 種方法也可得到目標產(chǎn)物，但收率較低。Swern氧化法還會產(chǎn)生惡臭的二甲硫醚副產(chǎn)物，危 害人體健康，污染環(huán)境。而Jones氧化法需用到當(dāng)量甚至過量的金屬氧化劑，價格昂貴，反應(yīng) 成本高，且后處理過程存在金屬廢水廢渣問題，同時也無法保證成品的重金屬殘留達標，因 此，這幾種方法均不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 文獻Tetrahedron Letters; vol · 35，nb · 42，pp · 7797-7800，1994中報道了米爾貝 霉素的戴斯-馬丁氧化法。該方法存在戴斯-馬丁氧化劑價格昂貴，使用量大的缺點（文獻報 道使用2equiv) 〇文南犬Bulletin of the Chemical Society of Japan，Vol · 65，nb · 12， pp. 3300-3307，1992中報道了米爾貝霉素的二氧化硒氧化法，但該方法存在收率低，副產(chǎn)物 多，難以分1?提取等缺點。
[0006] 上述文獻公開的幾種米爾貝霉素氧化方法都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此，尋找一種 溫和環(huán)保，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)的米爾貝霉素氧化方法很有必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供了一種全新的米爾貝霉素 A3/A4的氧 化的方法，該方法操作簡單，生產(chǎn)成本低，收率高，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：
[0009] -種制備如下式II所示的米爾貝肟中間體的方法，
[0011] 其中，R表示甲基或乙基，
[0012]所述方法包括:使如下式I所示的米爾貝霉素
[0014] 其中，R表示甲基或乙基，
[0015] 在催化劑和溴化物的存在下，與氧化劑次氯酸鹽進行氧化反應(yīng)，得到式II所示的 米爾貝肟中間體。
[0016] 在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備如下式II所示的米爾貝肟中間 體的方法，
[0018] 其中，R表示甲基或乙基，
[0019] 所述方法包括下述步驟：
[0020] (a)將如下式I所示的米爾貝霉素
[0022] 其中，R表示甲基或乙基，
[0023] 催化劑，溴化物，加入到一種有機溶劑中，形成一種混合物；
[0024] (b)在攪拌條件下將次氯酸鹽的水溶液加入到步驟(a)的混合物中進行氧化反應(yīng)， 得到式II所示的米爾貝肟中間體。
[0025]在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明所述的有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙 腈、丙酮或它們的混合物，優(yōu)選二氯甲烷。
[0026]在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明所述的溴化物選自金屬溴化物，優(yōu)選溴化鉀或 溴化鈉，更優(yōu)選溴化鉀。
[0027]在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明所述的催化劑選自2,2,6,6_四甲基哌啶-氮-氧 化物（tempo)，優(yōu)選的，所述催化劑與式I所示的米爾貝霉素的摩爾比為0.01-0.5:1，優(yōu)選 0.05_0.2:1〇
[0028] 在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明所述的次氯酸鹽選自次氯酸鈉或者次氯酸鉀， 優(yōu)選次氯酸鈉。
[0029] 在前述優(yōu)選的實施方案中，步驟(b)所述的次氯酸鹽的水溶液的pH值為9.0-11.5， 優(yōu)選9.5-10.5。其中，所述次氯酸鹽的水溶液可以通過常規(guī)方法配制，例如先將次氯酸鹽溶 解在水中，然后加入堿或者酸調(diào)節(jié)溶液的pH至所需的范圍。在一個優(yōu)選的技術(shù)方案中，所述 堿選自碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀，優(yōu)選碳酸氫鈉，所述酸選自鹽酸、磷酸或者稀硫酸，優(yōu)選稀 鹽酸。
[0030] 在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明所述的氧化反應(yīng)的溫度為-2_25°C，優(yōu)選0-15 Γ。
[0031]在前述優(yōu)選的實施方案中，在步驟(b)中，在攪拌條件下將次氯酸鹽的水溶液滴加 到步驟(a)的混合物中進行氧化反應(yīng)。
[0032]在本發(fā)明中，在得到含有式II所示的米爾貝肟中間體的反應(yīng)液后，可以加入硫代 硫酸鈉至反應(yīng)液中淬滅反應(yīng)。淬滅后所得反應(yīng)混合液可通過常規(guī)的萃取，濃縮等工序分離 得到式II所示的米爾貝肟中間體。該中間體可用于后續(xù)合成米爾貝肟的肟化反應(yīng)。
[0033]本發(fā)明的方法以有機小分子2,2,6,6_四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)為催化劑， 并以廉價易得的次氯酸鹽為氧化劑，成功實現(xiàn)了米爾貝霉素的氧化。該方法避免使用昂貴 的金屬氧化劑，成功解決了藥品生產(chǎn)中的重金屬殘留，金屬廢水廢渣處理等難題；同時避免 了 swern氧化反應(yīng)產(chǎn)生大量惡臭硫醚副產(chǎn)物等EHS難題。本發(fā)明的方法有效降低了生產(chǎn)成 本，而且操作簡便，反應(yīng)條件溫和，綠色環(huán)保，所得產(chǎn)物收率和純度都很高，非常適合工業(yè)化 生產(chǎn)。
[0034] 下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，以下實施例僅僅是用于說明 本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，凡根據(jù)本發(fā)明的構(gòu)思前提下做的簡單改進，都應(yīng)該涵蓋在 本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【具體實施方式】：
[0035] 實施例1
[0036] 稱取5g米爾貝霉素 A4投入到250mL四口瓶中，加入25ml乙腈，加入2，2，6，6-四甲基 哌啶-氮-氧化物(tempo)0.73g和溴化鉀222mg，保持溫度20-25°C攪拌。接著，在攪拌條件下 加入62mL pH為9.0的次氯酸鈉水溶液，其中該溶液中次氯酸鈉的濃度為0.3mol/L，于45min 內(nèi)加完，然后在20-25°C下保溫反應(yīng)30min。之后加入30mL 5%(w/v)硫代硫酸鈉溶液淬滅反 應(yīng)，40°C下濃縮乙腈至無滴出，加100mL二氯甲烷攪拌，分層，水相加50mL二氯甲烷提取，合 并所得有機相并用75mL 5% (w/v)NaCl溶液洗滌一次，洗滌后所得有機相直接濃縮至干，得 固體5 · 8g，HPLC純度90%，m/z，539 · 24(M-)，收率為85 %。
[0037] 實施例2
[0038] 稱取5g米爾貝霉素 A3/A4(質(zhì)量含量90%，其中A3:A4=1:4)投入到250mL四口瓶 中，加入25ml乙酸乙酯，加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物（tempo )0· 14g和溴化鉀 222mg，保持溫度-2-5°C攪拌。接著，在攪拌條件下加入41mL pH為11.5的次氯酸鈉水溶液， 其中該溶液中次氯酸鈉的濃度為〇. 5mol/L，于15min內(nèi)加完，然后在-2-5°C下保溫反應(yīng) 30min。之后加入30mL 5% (w/v)硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，補加75mL乙酸乙酯攪拌，分層， 水相加50mL乙酸乙酯提取，合并所得有機相并用75mL 5% (w/v)NaCl溶液洗滌一次，洗滌后 所得有機相直接濃縮至干，得固體5.6g，收率為82%，其中氧化產(chǎn)物米爾貝酮A3為16.8% (HPLC)，m/z，525 · 25(M-)，米爾貝酮A4為70 · 2% (HPLC)，m/z，539 · 24(M-)。
[0039] 實施例3
[0040] 稱取5g米爾貝霉素 A3/A4(質(zhì)量含量90%，其中A3:A4=1:4)投入到250mL四口瓶 中，加入25ml二氯甲燒，加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物（tempo) 0 · 014g和溴化鉀 2220mg，保持溫度0-5°C攪拌。接著，在攪拌條件下加入47mL pH為10.5的次氯酸鈉水溶液， 其中該溶液中次氯酸鈉的濃度為〇 .8mol/L，于20min內(nèi)加完，然后在0-5°C下保溫反應(yīng) 30min。之后加入30mL 5% (w/v)硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，補加75mL二氯甲燒攪拌，分層， 水相加50mL二氯甲烷提取，合并所得有機相并用75mL 5% (w/v)NaCl溶液洗滌一次，洗滌后 所得有機相直接濃縮至干，得固體5.3g，收率為78%，其中氧化產(chǎn)物米爾貝酮A3為16.6 % (即1^〇，米爾貝酮厶4為66.4%(即1^〇。
[0041 ] 實施例4
[0042] 稱取5g米爾貝霉素 A3/A4(質(zhì)量含量90%，其中A3:A4=1:4)投入到250mL四口瓶 中，加入25ml丙酮，加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)0 · 14g，溴化鉀222mg，碳酸 氫鈉7.8g及水18mL，保持溫度0-5 °C攪拌。接著，在攪拌條件下滴加20.5mL濃度為1.0m〇l/L 的次氯酸鈉水溶液，于15min內(nèi)加完，然后在〇-5°C下保溫反應(yīng)3h。之后加入30mL 5% (w/v) 硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，40°C下濃縮丙酮至無滴出，加 lOOmL二氯甲烷攪拌，分層，水相加 50mL二氯甲烷提取，合并所得有機相并用75mL 5%(w/v)NaCl溶液洗滌一次，洗滌后所得有 機相直接濃縮至干，得固體5.7g，收率為90 %，其中氧化產(chǎn)物米爾貝酮A3為18.6 % (HPLC)， A4 為 74.6%(HPLC)。
[0043] 實施例5
[0044] 稱取50g米爾貝霉素 A3/A4(質(zhì)量含量90%，其中A3:A4=1:4)投入到5L四口瓶中， 加入250ml二氯甲烷，加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物（tempo )0 · 7g和溴化鉀2220mg， 保持溫度0-5 °C攪拌。接著，在攪拌條件下滴加41 OmL pH為11.3的次氯酸鈉水溶液，其中該 溶液中次氯酸鈉的濃度為〇.5mol/L，于15min內(nèi)加完，然后在溫度0-5°C下保溫反應(yīng)30min。 之后加入300mL 5% (w/v)硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)，補加750mL二氯甲烷攪拌，分層，水相 加500mL二氯甲烷提取，合并所得有機相并用750mL 5% (w/v)NaCl溶液洗滌一次，洗滌后所 得有機相直接濃縮至干，得固體54g，收率為92%，其中氧化產(chǎn)物米爾貝酮A3為18.5% (即1^〇，米爾貝酮厶4為76.0%(即1^〇。
[0045] 實施例6
[0046] 將米爾貝霉素 A3/A4粗提濃縮液(質(zhì)量含量25%，A3:A4 = l:4)80g加入到5L四口瓶 中，加入400mL二氯甲烷攪拌溶解，冰浴冷卻至0-5°C，加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物 (temp〇)1.2g，和10mL溴化鉀水溶液(含0.88g溴化鉀），保持0-5°C攪拌。接著，在攪拌條件下 滴加598mL pH為9.5的次氯酸鈉水溶液，其中該溶液中次氯酸鈉的濃度為0.5mo 1 /L，于 60min內(nèi)加完，然后加完繼續(xù)攪拌30min。之后加入112mL 5%w/v硫代硫酸鈉溶液淬滅反應(yīng)， 然后加入1200mL二氯甲烷及320mL甲醇，攪拌，分層，水相再用1600mL二氯甲烷提取。合并所 得有機相并先后加入3 %w/v NaCl溶液1600mL及400mL甲醇攪拌，分層，有機相減壓濃縮干 至得固體88.75g，收率為91 %，其中氧化產(chǎn)物米爾貝酮A3為12.1 % (HPLC)，米爾貝酮A4為 58.5%(HPLC)〇
【主權(quán)項】
1. 一種制備如下式π所示的米爾貝肟中間體的方法，其中，R表示甲基或乙基， 其特征在于，所述方法包括:使如下式I所示的米爾貝霉素 其中，R表示甲基或乙基，在催化劑和溴化物的存在下，與氧化劑次氯酸鹽進行氧化反應(yīng)，得到式II所示的米爾 貝肟中間體。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括下述步驟： (a) 將如下式I所示的米爾貝霉素其中，R表示甲基或乙基， 催化劑，溴化物加入到一種有機溶劑中，形成一種混合物； (b) 在攪拌條件下將次氯酸鹽的水溶液加入到步驟(a)的混合物中進行氧化反應(yīng)，得到 式II所示的米爾貝肟中間體。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(a)所述的有機溶劑選自二氯甲烷、乙 酸乙酯、乙腈、丙酮或它們的混合物，優(yōu)選二氯甲烷。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于，所述的溴化物選自金屬溴化物， 優(yōu)選溴化鉀或溴化鈉，更優(yōu)選溴化鉀。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其特征在于，所述的催化劑選自2,2,6,6_四甲 基哌啶-氮-氧化物。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其特征在于，所述催化劑與式I所示的米爾貝 霉素的摩爾比為0.01-0.5:1，優(yōu)選0.05-0.2:1。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的方法，其特征在于，所述的次氯酸鹽選自次氯酸鈉或 者次氯酸鉀，優(yōu)選次氯酸鈉。8. 根據(jù)權(quán)利要求2-7任一項所述的方法，其特征在于，步驟(b)所述次氯酸鹽的水溶液 的 pH 值為 9.0-11.5，優(yōu)選 9.5-10.5。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項所述的方法，其特征在于，所述氧化反應(yīng)的溫度為-2-25Γ， 優(yōu)選 0-15 °C。10. 根據(jù)權(quán)利要求2-9任一項所述的方法，其特征在于，在步驟(b)中，在攪拌條件下將 次氯酸鹽的水溶液滴加到步驟(a)的混合物中進行氧化反應(yīng)。
【文檔編號】C07D493/22GK105949217SQ201610357110
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月25日
【發(fā)明人】黃強, 楊勇, 溫偉江, 楊志清, 孫利生
【申請人】浙江海正藥業(yè)股份有限公司