一氧化氮供體型長栲利素a衍生物、其制備方法及用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類偶氮鎓二醇鹽一氧化氮供體型長栲利素A天然產(chǎn)物14位羥基修飾的衍生物，本發(fā)明還公開了這些偶氮鎓二醇鹽一氧化氮供體型長栲利素A衍生物的制備方法及使用所述化合物用于治療腫瘤疾病的用途。
【專利說明】
一氧化氮供體型長栲利素 A衍生物、其制備方法及用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類偶氮鑰二醇鹽一氧化氮供體型長栲利素 A衍 生物。本發(fā)明還公開了這些偶氮鑰二醇鹽一氧化氮供體型長栲利素 A衍生物的制備方法以 及這類一氧化氮供體型長栲利素 A衍生物用于抗腫瘤的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康和社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重大公共健康問題，因 此，抗腫瘤藥物的研究是新藥研發(fā)的一個重要方向。天然產(chǎn)物在藥物研發(fā)中一直占有重要 地位，目前已經(jīng)上市的抗腫瘤藥物中，有很大一部分是天然產(chǎn)物及其衍生物。
[0003] 唇形科香茶菜屬(Rabdosia)植物具有清熱解毒、活血化瘀、抗菌消炎、抗腫瘤等多 種功效。研究表明，對映-貝殼杉烷類二萜化合物是香茶菜屬植物中含量較為豐富的成份， 目前為止已經(jīng)從中分離得到超過800種對映-貝殼杉烷類二萜單體化合物。其中有一些對 映-貝殼杉烷類二萜化合物具有顯著的抗腫瘤活性，比如研究較多的冬凌草甲素、毛萼乙 素、延命草素等。近年來，在對一些新型對映-貝殼杉烷類二萜化合物的抗腫瘤活性篩選中， 發(fā)現(xiàn)了一種冬凌草甲素的結(jié)構(gòu)類似物長栲利素 Adonglikaurin A)，其結(jié)構(gòu)與冬凌草甲素 十分類似，僅比后者少了一個羥基。研究表明長栲利素 A對白血病、多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞 肺癌等均有較好的療效，其抗腫瘤效果確切，具有進(jìn)一步研究的價值。然而，到目前為止，對 長栲利素 A的研究并不多，對于其結(jié)構(gòu)改造與衍生化的研究幾乎未見文獻(xiàn)報道，因此對長栲 利素 A進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以改善其抗腫瘤活性與成藥性具有較好的開發(fā)前景。
[0004] -氧化氮(nitric oxide，N0)是一種無色無味、具有較高反應(yīng)活性的氣體，它的發(fā) 現(xiàn)是生命科學(xué)史上的重大進(jìn)展。N0作為信使物質(zhì)參與多種生理和病理過程，在腫瘤、心血 管、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)等方面發(fā)揮著極其重要的作用。N0氣體分子在不同條件下具有促瘤和抗 瘤的作用，這種雙重作用取決于N0生成的濃度、時間和效應(yīng)部位。持續(xù)低濃度的N0可以促進(jìn) 細(xì)胞的生長，高濃度的N0則通過產(chǎn)生細(xì)胞毒性而發(fā)揮抗瘤活性。偶氮鑰二醇鹽化合物在體 內(nèi)能釋放出高濃度N0,發(fā)揮抗腫瘤作用。鑒于長栲利素 A的抗腫瘤活性不夠突出，根據(jù)孿藥 原理，我們設(shè)計合成了偶氮鑰二醇鹽型長栲利素 A衍生物，以得到具有長栲利素 A和N0供體 雙重作用的新型抗腫瘤活性化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了偶氮鑰二醇鹽一氧化氮供體型長栲利素 A衍生物，通過對長栲利素 A 衍生物的C-14位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到具有通式I結(jié)構(gòu)的新型長栲利素 A衍生物或其可 藥用鹽。
[0006]通式I所示一氧化氮供體型長栲利素 A衍生物或其可藥用鹽：
[0008] 其中 R1 代表(CH2) 2、（ CH2) 3、C6H4、CH=CH、CH2C (CH3) 2CH2;
[0009] R2 代表 CH2、（ CH2) 2、(CH2) 3、（ CH2) 4;
[0010] R3代表氫、未取代或取代的Ci-12直鏈烷基、未取代或取代的C3- 12支鏈烷基、未取代 或取代的CH2直鏈烯基、未取代或取代的(：3-12支鏈烯基、未取代或取代的芐基、未取代或取 代的CH芳基烷基、未取代或取代的雜芳基；
[0011] R4代表氫、未取代或取代的12直鏈烷基、未取代或取代的c3- 12支鏈烷基、未取代 或取代的CH2直鏈烯基、未取代或取代的(：3-12支鏈烯基、未取代或取代的芐基、未取代或取 代的芳基烷基、未取代或取代的雜芳基，或NR 3R4為取代或未取代吡咯烷基、嗎啉基，哌啶 基、哌嗪基。
[0012] 本發(fā)明通式I的一氧化氮供體型長栲利素 A衍生物或其鹽。
[0013] 其中 R1 優(yōu)選代表(CH2)2、（CH2)3;
[0014] R2 優(yōu)選代表 CH2、（CH2)2;
[0015] NR3R4優(yōu)選代表吡咯烷基、B馬啉基。
[0016] 本發(fā)明的部分化合物為：
[0017] 對映-6β，7β_二羥基_(14β-0-((1-吡咯-1-基-02-甲氧基酰基偶氮鑰二醇鹽)丙酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯；
[0018] 對映-6β，7β-二羥基-(14β-0-((1-吡咯-1-基-02-甲氧基酰基偶氮鑰二醇鹽)丁酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯；
[0019] 對映-6β，7β-二羥基-(14β-0-((1-嗎啉-1-基-02-甲氧基?；嫉€二醇鹽)丙酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯；
[0020] 對映-6β，7β-二羥基-(14β-0-((1-嗎啉-1-基-ο2-甲氧基?；嫉€二醇鹽)丁酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯；
[0021] 對映-6β，7β-二羥基-(14β-0-((1-吡咯-1-基-02-乙氧基?；嫉€二醇鹽)丙酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯；
[0022] 對映-6β，7β_二羥基_(14β-0-((1-吡咯-1-基-02-乙氧基酰基偶氮鑰二醇鹽)丁酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯；
[0023] 對映-6β，7β_二羥基_(14β-0-((1-嗎啉-1-基-02-乙氧基?；嫉€二醇鹽)丙酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯；
[0024] 對映-6β，7β_二羥基_(14β-0-((1-嗎啉-1-基-02-乙氧基酰基偶氮鑰二醇鹽)丁酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯。
[0025]本發(fā)明的偶氮鑰二醇鹽一氧化氮供體型長栲利素 Α衍生物I可用下列方法制備得 到：
[0027] a、將一氧化氮通入到吡咯烷或嗎啉環(huán)甲醇溶液中，加入乙醇鈉，加入納米級的二
氧化鈦作為催化劑，在常溫常壓下攪拌48小時左右；
[0028] b、將步驟a產(chǎn)物加入氯甲基甲硫醚或氯乙基甲硫醚，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，碳 酸鈉，常溫攪拌，乙酸乙酯萃取，過濾，有機層用Na2S04干燥，濃縮，柱層析；
[0029] c、將步驟b產(chǎn)物溶于二氯甲烷，冰浴條件下加入磺酰氯，攪拌。lOmin后，撤去冰浴， 常溫攪拌30min，旋干；
[0030] d、將長栲利素 A溶于二氯甲烷中，加入EDCI、EMAP、丁二酸酐或戊二酸酐，常溫攪 拌；
[0031] e、將步驟c產(chǎn)物于無水DMF中，加入無水Na2C〇3,常溫攪拌，將步驟d產(chǎn)物分次緩慢加 入其中。乙酸乙酯萃取，用少量水洗滌，合并有機層用無水Na 2S04干燥，濃縮，柱層析得到目 標(biāo)產(chǎn)物。
[0032]下面是本發(fā)明部分化合物的藥理實驗結(jié)果：
[0033]實驗設(shè)備與試劑
[0034]儀器超凈工作臺（蘇州艾可林凈化設(shè)備有限公司）
[0035] 恒溫C02培養(yǎng)箱（日本SANYO)
[0036] 酶聯(lián)免疫檢測儀(美國BIO-RAD)
[0037] 倒置生物顯微鏡（日本OLYMPUS)
[0038] 試劑青、鏈霉素混合液(南京凱基生物科技發(fā)展有限公司）
[0039] 胰蛋白酶消化液(南京凱基生物科技發(fā)展有限公司）
[0040] PBS(南京凱基生物科技發(fā)展有限公司）
[0041] MTT(BIOSHARP)
[0042] DMS0(SIGMA)
[0043] 細(xì)胞株U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞，人肝癌細(xì)胞Bel-7402,人乳腺癌細(xì)胞MCF-7,人白血病細(xì) 胞 K562
[0044] 藥理實驗方法
[0045] 1.細(xì)胞消化、計數(shù)、制成濃度為5X 104個/mL的細(xì)胞懸液，96孔板中每孔加入100yL 細(xì)胞懸液(每孔5 X 103個細(xì)胞）；
[0046] 2. 96孔板置于37°C，5%C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h;
[0047] 3.用完全培養(yǎng)基稀釋藥物至所需濃度，每孔加入100yL相應(yīng)的含藥培養(yǎng)基，同時設(shè) 立陰性對照組，溶媒對照組，陽性對照組；
[0048] 4. 96孔板置于37°C，5%C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h;
[0049] 5 ·將96孔板進(jìn)行MTT染色，λ = 490nm，測定0D值。
[0050] 1)每孔加入20yL MTT(5mg/mL)，在培養(yǎng)箱繼續(xù)培養(yǎng)4h;
[0051 ] 2)棄去培養(yǎng)基，每孔加入150yL DMS0溶解，搖床lOmin輕輕混勻;λ = 490ηπι，酶標(biāo)儀 讀出每孔的0D值，計算抑制率。
[0053]實驗結(jié)果表1實施例對4種人類癌細(xì)胞株抗增殖活性的IC5Q值(μΜ)
[0055] -氧化氮體外釋放試驗證明，本發(fā)明的一氧化氮供體型長栲利素 Α衍生物具有較 好的體外釋放活性，與抗腫瘤活性呈協(xié)同作用。
[0056]將所有受試物均溶于DMS0,用DMS0溶解后的儲備濃度為10-Vol/L，然后用磷酸緩 沖液(pH 7.4)稀釋，使其終濃度為l(T5m〇l/L。根據(jù)試一氧化氮劑盒說明，將樣品與配好的試 劑混合，3 7 °C孵化10 - 6 0 m i η，于不同時間點取反應(yīng)液1 m 1，充分旋渦混勻3 0秒，室溫靜置 40min，4000轉(zhuǎn)/分，離心10min，取上清加入顯色劑，混勾，室溫靜置lOmin，550nm，酶標(biāo)儀測 定各管吸光度。于550nm處檢測吸光度。

[0059] 下面是本發(fā)明部分化合物的顱內(nèi)移植瘤抑制實驗結(jié)果：
[0060] 實驗方法
[0061 ]雄性BALB/c裸鼠由中國科學(xué)院上海實驗動物中心提供，周齡為4周，體重16-20g， SPF實驗室培養(yǎng)。胰酶消化單層培養(yǎng)的U251細(xì)胞并計數(shù)，以不含牛血清的DMEM培養(yǎng)基清洗2 次，采用瘤細(xì)胞懸液接種方法制作動物模型，裸鼠予乙醚麻醉后，選擇裸鼠頭部頂枕區(qū)，用 無菌注射針頭鉆孔，將吸有5yL細(xì)胞懸液的微量進(jìn)樣器垂直硬腦膜表面插入，旋轉(zhuǎn)緩慢進(jìn)針 2mm，回抽有阻力，無腦脊液吸出，1 Omin內(nèi)緩慢注入，待細(xì)胞沉積后，緩慢拔針。40只荷瘤鼠 隨機分為5組，于接種后8天給藥。各組裸鼠給藥，每天注射1次，持續(xù)15天；陽性對照組注射 30mg/kg姜黃素，每天注射1次;衍生物組注射30mg/kg單去甲氧基姜黃素衍生物，每天注射1 次，持續(xù)15天，注射方法為將微量進(jìn)樣器于顱骨缺損處瘤內(nèi)注射。給藥15天結(jié)束后處死裸 鼠，開顱取腦，測量移植瘤的最長徑(L)和與之垂直的最寬徑(W)，根據(jù)公式V = L*W2/2計算 腫瘤體積。計算腫瘤生長抑制率（％)，用SPSS 17.0對結(jié)果進(jìn)行分析，組間用t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計 學(xué)分析處理，公式為體積抑制率=(1-治療組平均體積/對照組平均體積）X 100%。
[0062] 實驗結(jié)果
[0063] 表2部分實施例的體內(nèi)抗腫瘤活性

【具體實施方式】：
[0065] 實施例1
[0066] ent-6i3,7i3_二羥基-(14β-0_((1-吡咯-1-基-02-甲氧基?；嫉€二醇鹽)丙酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯
[0067] 將現(xiàn)制的1-吡咯-1基-02-氯甲基偶氮鑰二醇鹽溶于無水DMF中，加入無水Na2C0 3 (leq.)，常溫攪拌，將ent_6f3，7β_二羥基_(14β-0_?；?-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼 杉烯分次緩慢加入其中，TLC監(jiān)測反應(yīng)，直至反應(yīng)原料消失。乙酸乙酯萃取，用少量水洗滌多 次，合并有機層用無水Na 2S〇4干燥，濃縮，柱層析(DCM:Me0H = 300:lV/v)，得白色固體(收率 31.2%)。咕 NMR(300MHz，CDCl3)S(ppm)6.39(s，2H)，5.14(s，lH)，5.37(dd，J=11.3,7.1Hz， 2H)，5.27(s，lH)，5.04(s，lH)，4.14(d，J=10.3Hz，lH)，3.79(d，J = 9.9Hz，lH)，3.77(d，J = 5·7Ηζ，1Η)，3.42(t，J = 6.0Hz，4H)，3.22(dd，J=10.9,5.7Hz，lH)，3.07(m，lH)，2.14(m， lH)，1.90(t，J = 6.6Hz，4H)，1.39(d，J = 3.0Hz，lH)，1.12(m，2H)，1.04(s，3H)，0.82(t，J = 6.4Hz，lH)〇
[0068] 實施例2
[0069] ent-6i]，7i3-二羥基吡咯-丨-基-〇2-甲氧基?；嫉€二醇鹽）丁酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯
[0070] 參照實施例1的合成方法，得到白色固體（收率35.3 % ): hNMlU300MHz，⑶Cl3)δ (ppm)6.26(s，lH)，6.12(m，lH)，5.89(s，lH)，5.35(s，2H)，5.37(s，lH)，5.13(s，lH)，4.21 (d，J=10.3Hz，lH)，3.99(d，J=10.2Hz，lH)，3.26(m，lH)，3.18(t，J = 6.6Hz，4H)，3.01(m， lH)，3.00(d，J = 9.5Hz，lH)，2.51(m，lH)〇
[0071] 實施例3
[0072] ent-6i3,7i3_二羥基-(14β-0_((1-嗎啉-1-基-O2-甲氧基酰基偶氮鑰二醇鹽）丙酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯
[0073] 參照實施例1的合成方法，得到白色固體(收率23.5 % ):咕匪R(300MHz，⑶Cl3)δ (ppm)6.20(m，2H)，5.99(d，J=1.4Hz，lH)，5.82(m，2H)，5.51(s，lH)，4.30(dd，J = 10.4， 1.4Hz，lH)，4.18(s，lH)，4.02(dd，J=10.1，1.7Hz，lH)，3.87(m，4H)，3.73(dd，J = 10.8， 6·9Ηζ，1Η)，3.53(m，4H)，3· 18(m，lH)，2.63(dt，J=10.6,3.1Ηz，2Η)，2.52(tt，J = 5.6， 3.5Hz，3H)，2.32(m，lH)，2.00(m，lH)，1.83(m，lH)，1.10(s，7H)，0.93(m，2H)。
[0074] 實施例4
[0075] ent-6i3,7i3_二羥基-(14β-0_((1-嗎啉-1-基-02-甲氧基?；嫉€二醇鹽）丁酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯
[0076] 參照實施例1的合成方法，得到白色固體(收率14.1 % ):咕匪R(300MHz，⑶Cl3)δ (ppm)6.26(d，J = 6.3Hz，lH)，6.11(d，J=10.5Hz，lH)，5.91(d，J=1.5Hz，lH)，5.55(t，J = 1·4Ηζ，2Η)，5.33(s，lH)，4.12(dd，J=10.2，1.6Hz，lH)，4.07(s，lH)，4.02(dd，J = 10.4， 1.7Hz，lH)，3.90(m，4H)，3.55(dd，J=10.6,6.8Hz，lH)，3.51(m，5H)，3.26(d，J = 9.8Hz， 2H)，2.54(dt，J=14.0,9.0Hz，lH)，2.48(m，4H)，2.00(m，3H)，l.ll(s，6H)，0.95(m，3H)。
[0077] 實施例5
[0078] ent-6i3,7i3_二羥基-(14β-0_((1-吡咯-1-基-O2-乙氧基?；嫉€二醇鹽）丙酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯
[0079] 參照實施例1的合成方法，得到白色固體(收率32.1 % ):咕匪R(300MHz，CDC13) δ (ppm)6.19(s，lH)，5.91(d，J=18.3Hz，lH)，5.63(q，J = 7.1Hz，2H)，5.59(s，lH)，5.18(s， 2H)，4.54(d，J=10.6Hz，lH)，3.99(m，lH)，3.34(m，lH)，3.32(t，J = 6.7Hz，4H)，3.01(d，J = 9.3Hz，lH)，2.43(d，J=23.1Hz，lH)，1.65(m，4H)，1.12(s，3H)，0.96(s，3H)。
[0080] 實施例6
[0081 ] ent-6i3,7i3_二羥基-(14β-0_((1-吡咯-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鑰二醇鹽）丁酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯
[0082] 參照實施例1的合成方法，得到白色固體(收率33.4 % ):咕匪R(300MHz，CDC13) δ (ppm)6.18(s，lH)，5.83(s，lH)，5.62(s，2H)，5.54(s，lH)，4.26(dd，J=10.5，1.4Hz，lH)， 3.95(dd，J=10.7，1.7Hz，lH)，3.76(m，lH)，3.45(t，4H)，3.01(d，J = 9.4Hz，lH)，2.59(m， lH)，2.21(m，lH)，1.78(m，3H)，1.31(d，J=1.5Hz，lH)，0.96(s，3H)。
[0083] 實施例7
[0084] ent-6i3,7i3_二羥基-(14β-0_((1-嗎啉-1-基-O2-乙氧基酰基偶氮鑰二醇鹽）丙酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯
[0085] 參照實施例1的合成方法，得到白色固體(收率30.3 % ):咕匪R(300MHz，⑶Cl3)δ (ppm)6.12(s，lH)，5.89(s，lH)，5.72(m，2H)，5.55(s，lH)，5.34(d，J=11.7Hz，lH)，4·09 (dd，J=10.7，1.4Hz，lH)，4.02(s，lH)，3.96(dd，J=10.7，1.7Hz，lH)，3.86(m，4H)，3·69 (dd，J=11.7,8.9Hz，lH)，3.41(m，4H)，3.08(d，J = 9.3Hz，lH)，2.69(m，2H)，2.52(m，2H)， 2.42(m，lH)，2.34(m，lH)，2.11(m，lH)，2.04(m，4H)，1.71(m，2H)，1.35(m，3H)，1.12(s，4H)， 0.92(s，3H)，0.81(m，lH)〇
[0086] 實施例8
[0087] ent-6i3,7i3_二羥基-(14β-0_((1-嗎啉-1-基-O2-乙氧基?；嫉€二醇鹽）丁酰 基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯
[0088] 參照實施例1的合成方法，得到白色固體(收率24.1 % ):咕匪R( 300MHz，⑶C13) δ (ppm)6.21(s，lH)，5.65(s，lH)，5.56(s，2H)，5.41(d，J=1.3Hz，lH)，5.23(d，J = ll.lHz， lH)，4.24(m，J=10.5,6.8,3.2Hz，2H)，4.03(dd，J=10.6，1.7Hz，lH)，3.89(m，4H)，3·72 (dd，J= 11 ·8,8·9Ηζ，1H)，3· 56(m，5H)，3.08(d，J = 9.2Hz，lH)，2.52(ddt，J= 13.7,10.9， 6.0Hz，lH)，2.42(m，2H)，2.31(t，J = 7.2Hz，2H)，2.21(m，lH)，1.84(ddd，J=ll ·5,9·0， 5.7Hz，5H)，1.76(m，3H)，1.14(s，2H)，0.92(s，3H)，0.91(m，3H)。
[0089] 實施例9
[0091 ]取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。
【主權(quán)項】
1. 通式I所示偶氮鑰二醇鹽一氧化氮供體型長栲利素 A衍生物或其可藥用鹽：其中 R1 代表(CH2) 2、（ CH2) 3、C6H4、CH=CH、CH2C(CH3) 2CH2; R2 代表 CH2、（ CH2) 2、（ CH2) 3、（ CH2) 4; R3代表氫、末取代或取代的Cm直鏈烷基、未取代或取代的(：3-12支鏈烷基、未取代或取 代的&-12直鏈烯基、未取代或取代的(：3-12支鏈烯基、未取代或取代的芐基、未取代或取代的 Ch芳基烷基、未取代或取代的雜芳基； R4代表氫、未取代或取代的&-12直鏈烷基、未取代或取代的(：3- 12支鏈烷基、未取代或取 代的&-12直鏈烯基、末取代或取代的(：3-12支鏈烯基、未取代或取代的芐基、未取代或取代的 芳基烷基、未取代或取代的雜芳基，或NR3R4為取代或未取代吡咯烷基、嗎啉基，哌啶基、 哌嗪基。2. 其中R1優(yōu)選代表(CH2)2、（CH2) 3; R2 優(yōu)選代表 CH2、（CH2)2; NR3R4優(yōu)選代表吡咯烷基、嗎啉基。3. 權(quán)利要求1中通式I的化合物可以為下列結(jié)構(gòu)： 對映-6β，7β-二羥基-(14β-0-((1-吡咯-1-基-02-甲氧基?；嫉€二醇鹽)丙?；?15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯； 對映-6β，7β-二羥基-(14β-0-((1-吡咯-1-基-02-甲氧基酰基偶氮鑰二醇鹽)丁?；?15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯； 對映-6β，7β-二羥基-(14β-0-((1-嗎啉-1-基-02-甲氧基酰基偶氮鑰二醇鹽)丙?；?15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯； 對映-6β，7β-二羥基-(14β-0-((1-嗎啉-1-基-02-甲氧基?；嫉€二醇鹽)丁?；?15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯； 對映-6β，7β-二羥基-(14β-0-((1-吡咯-1-基-02-乙氧基酰基偶氮鑰二醇鹽)丙?；?15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯； 對映-6β，7β-二羥基-(14β-0-((1-吡咯-1-基-02-乙氧基?；嫉€二醇鹽)丁?；?15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯； 對映-6β，7β-二羥基-(14β-0-((1-嗎啉-1-基-02-乙氧基?；嫉€二醇鹽)丙酰基））-15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯； 對映-6β，7β-二羥基-(14β-0-((1-嗎啉-1-基-02-乙氧基?；嫉€二醇鹽)丁?；?15-氧代-7，20-氧橋-16-貝殼杉烯。4. 一種抗腫瘤的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的通式（I)的長栲利素 Α衍生物或其 藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。5. 權(quán)利要求1的通式（I)的長栲利素 A衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療腫瘤
【文檔編號】A61K31/4025GK105949215SQ201610294182
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年4月29日
【發(fā)明人】郭俊, 孫關(guān), 聶德康
【申請人】郭俊, 孫關(guān), 聶德康