基于用于防止藥物副作用的個(gè)人蛋白質(zhì)損傷信息的藥物選擇方法及系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及利用個(gè)人基因組堿基序列分析、基于個(gè)人蛋白質(zhì)損傷信息、進(jìn)行個(gè)性化的藥物選擇的方法及系統(tǒng)，本發(fā)明的方法及系統(tǒng)作為可通過對(duì)參與規(guī)定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的多種蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼的基因外顯子區(qū)域的序列分析來預(yù)測(cè)個(gè)人對(duì)特定藥物的副作用或危險(xiǎn)性的技術(shù)，是可靠度高且適用范圍廣泛的通用技術(shù)。
【專利說明】
基于用于防止藥物副作用的個(gè)人蛋白質(zhì)損傷信息的藥物選擇 方法及系統(tǒng)
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及利用個(gè)人基因組堿基序列分析的基于個(gè)人蛋白質(zhì)損傷信息的個(gè)性化 的藥物選擇方法及系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著生命工程技術(shù)發(fā)展，當(dāng)前，達(dá)到了分析人類的全基因組堿基序列（whole genome sequence)來預(yù)測(cè)每個(gè)人的疾病，并提供個(gè)性化的進(jìn)行疾病預(yù)防及治療的步驟。
[0003] 最近，比較個(gè)人基因組堿基序列，最終發(fā)現(xiàn)在染色體的相同位置存在互不相同的 堿基，因此，將這種堿基序列的差異用于預(yù)測(cè)對(duì)藥品的個(gè)人之間反應(yīng)差異。例如，根據(jù)一個(gè) 人所具有的特定基因組堿基序列信息，藥物代謝快或慢，因而每個(gè)人對(duì)藥物的療效及副作 用有可能不同。
[0004] 因此，可利用個(gè)人基因組堿基序列差異來個(gè)性化的選擇適合患者的藥物及其用量 的社會(huì)需求增加，且將單核苷酸多態(tài)性(SNP，Single Nucleotide Polymorphism)等的基因 組信息利用為標(biāo)記，并利用相應(yīng)標(biāo)記和藥物反應(yīng)/藥物副作用等的相互關(guān)系的研究結(jié)果的 藥物遺傳學(xué)或藥物基因組學(xué)正在逐漸備受矚目。
[0005] 在藥物遺傳學(xué)(pharmacogenetics)中，以遺傳學(xué)方式分析一般人口群體或個(gè)人 的、藥物或化學(xué)物質(zhì)的、代謝和反應(yīng)差異來預(yù)測(cè)。在一部分個(gè)人中，還出現(xiàn)除了對(duì)藥物預(yù)想 的藥物反應(yīng)之外的其他反應(yīng)，這種藥物副作用由治療的疾病的重癥度、藥物相互作用、患者 的年齡、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、肝及腎臟功能、氣候或食物之類的環(huán)境因素引起。但是，這種藥物副作用 也可能由藥物代謝相關(guān)的遺傳差異引起，例如，代謝酶基因的多態(tài)性(polymorphism)，因而 正在進(jìn)行與其相關(guān)的研究。
[0006] 例如，在韓國(guó)公開特許第2007-0111475號(hào)中公開了用于在慢性便秘患者中確認(rèn)替 加色羅的功效的生物標(biāo)記相關(guān)技術(shù)，評(píng)價(jià)了在選擇利用藥物遺傳學(xué)可預(yù)測(cè)對(duì)替加色羅 (Zelmac(注冊(cè)商標(biāo))/Zeln 〇rm(注冊(cè)商標(biāo)））的慢性便秘患者反應(yīng)的候選基因時(shí)的多態(tài)性的 影響。
[0007] 另一方面，在個(gè)人基因組堿基序列變異和疾病的相關(guān)性調(diào)查中，利用統(tǒng)計(jì)不容易 查找疾病預(yù)測(cè)標(biāo)記。這是因?yàn)榫哂薪y(tǒng)計(jì)顯著性的大部分單核苷酸多態(tài)性不僅對(duì)疾病發(fā)展產(chǎn) 生微弱的影響(odds ratio 1.1~1.5)，而且位于內(nèi)含子及基因之間區(qū)域等，從而難以推論 其功能相關(guān)性（Hindorff et al ·，Proc.Natl .Acad. Sci · 2009; 106(23) :9362-9367)。
[0008] 因此，超過根據(jù)利用單核苷酸多態(tài)性之類的標(biāo)記的人口群體觀察研究結(jié)果的方 法，強(qiáng)烈提出需要導(dǎo)入如下方法論，即，直接應(yīng)用個(gè)人基因組堿基序列變異信息來執(zhí)行對(duì)伴 隨其的蛋白質(zhì)損傷和其生物學(xué)影響的理論性推論，從而提供更有用且可靠的個(gè)人個(gè)性化的 藥物選擇信息。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 技術(shù)問題
[0010] 本發(fā)明考慮如上所述的問題而提出，本發(fā)明提供如下方法及系統(tǒng)，分析個(gè)人基因 組堿基序列變異信息，并從參與規(guī)定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的基因堿基序列變異 信息計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)后，將其與藥物和蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系建立關(guān)聯(lián)，來計(jì)算 個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)，從而提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物選擇的信息。
[0011] 解決問題的手段
[0012] 在一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性 化的藥物選擇的信息的方法，上述利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的 藥物選擇的信息的方法包括:從個(gè)人基因組堿基序列信息中確定參與規(guī)定藥物或藥物組的 藥效學(xué)(pharmaco-dynamics)或藥動(dòng)學(xué)-種以上的基因堿基序列 變異信息的步驟;利用上述基因堿基序列變異信息來計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)的步驟；以 及將上述個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)與藥物和蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系建立關(guān)聯(lián)，來計(jì)算個(gè)人藥物 分?jǐn)?shù)的步驟。
[0013] 在再一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選 擇系統(tǒng)，上述利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇系統(tǒng)包括:數(shù)據(jù)庫(kù)，用于針 對(duì)成為個(gè)人的適用對(duì)象的藥物或藥物組，能夠檢索或提取與上述藥物或藥物組相關(guān)的基因 或蛋白質(zhì)相關(guān)信息;通信部，能夠接近上述數(shù)據(jù)庫(kù);第一計(jì)算模塊，用于基于上述信息來計(jì) 算參與上述藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的一種以上的基因堿基序列變異信息;第二計(jì) 算模塊，用于利用上述基因堿基序列變異信息來計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù);第三計(jì)算模塊， 用于將上述個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)與藥物和蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系建立關(guān)聯(lián)，來計(jì)算個(gè)人藥 物分?jǐn)?shù)；以及顯示部，用于顯示上述計(jì)算模塊計(jì)算的計(jì)算值。
[0014] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，上述計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)包括用于 使處理器執(zhí)行如下的步驟的執(zhí)行模塊:從個(gè)人基因組堿基序列信息獲得參與規(guī)定藥物或藥 物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的基因堿基序列變異信息的步驟;利用上述基因堿基序列變異信息 來計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)的步驟；以及將上述個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)與藥物和蛋白質(zhì)之間 的相互關(guān)系建立關(guān)聯(lián)，來計(jì)算個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)的步驟。
[0015] 有益效果
[0016] 本發(fā)明的基于個(gè)人基因組堿基序列變異信息的個(gè)性化的藥物選擇方法及系統(tǒng)作 為可通過對(duì)參與規(guī)定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的多種蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼的基因的外 顯子區(qū)域的序列分析來預(yù)測(cè)個(gè)人對(duì)特定藥物的反應(yīng)性的技術(shù)，是可靠度高且適用范圍也可 擴(kuò)張至所有范圍的藥物的通用技術(shù)。即，本發(fā)明的方法及系統(tǒng)為與藥物的代謝、作用或副作 用等相關(guān)地可獲得參與藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的蛋白質(zhì)信息的適用于所有藥物的通用技術(shù)。
[0017] 并且，現(xiàn)有的藥物基因組研究方法需通過藥物-基因關(guān)系對(duì)進(jìn)行研究，然而，由于 對(duì)的數(shù)量與藥物數(shù)和基因標(biāo)記數(shù)的乘積成正比地增加，實(shí)際上不能研究許多藥物-基因關(guān) 系對(duì)，從而無法生成充分的依據(jù)資料，且研究對(duì)象組選定和人口群體之間的差異的統(tǒng)計(jì)誤 差也很大。但是，本發(fā)明的方法將分子水平的研究及分析結(jié)果直接適用于個(gè)性化的進(jìn)行藥 物治療，因而具有可確保幾乎所有藥物-基因關(guān)系對(duì)依據(jù)的優(yōu)點(diǎn)，并具有不受人口群體之間 的差異的嚴(yán)重影響而可適用的優(yōu)點(diǎn)。
[0018] 在利用本發(fā)明的方法及系統(tǒng)的情況下，從選擇的一種藥物、需要選擇兩種以上的 藥物、或?qū)儆谠谔囟ㄡt(yī)學(xué)狀態(tài)下使用的相同藥物組的多種可比較的藥物中，可有效地選擇 個(gè)性化的藥物，通過事先預(yù)測(cè)藥物的副作用或危險(xiǎn)性，可用于確定適用于個(gè)人的藥物之間 的優(yōu)先順序或是否使用藥物。
[0019] 進(jìn)而，在發(fā)現(xiàn)或提供藥物-蛋白質(zhì)相互關(guān)系的新的知識(shí)的情況下，其可容易添加并 適用于本發(fā)明的方法，因而具有根據(jù)以后研究結(jié)果信息的積累，可提供更加得到提高的個(gè) 性化的藥物治療方法的優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0020] 圖1為圖示本發(fā)明一實(shí)例的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化 的藥物選擇的信息的方法的各步驟的流程圖。
[0021] 圖2為本發(fā)明一實(shí)例的利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇系統(tǒng)的 簡(jiǎn)要結(jié)構(gòu)圖(DB:數(shù)據(jù)庫(kù)）。
[0022] 圖3為表示利用根據(jù)一個(gè)人的基因組堿基序列變異信息的本發(fā)明的方法針對(duì)作為 一藥物的特布他林(Terbutal ine)計(jì)算的相應(yīng)個(gè)人的不同蛋白質(zhì)基因變異數(shù)量、蛋白質(zhì)損 傷分?jǐn)?shù)及藥物分?jǐn)?shù)的圖。
[0023] 圖4為利用根據(jù)一個(gè)人的基因組堿基序列變異信息的本發(fā)明的方法針對(duì)作為比較 對(duì)象的多種藥物(阿司匹林(Acetylsalicylic acid)及對(duì)乙酰氨基UKAcetaminophen))計(jì) 算的相應(yīng)個(gè)人的不同蛋白質(zhì)基因變異數(shù)量、蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)及藥物分?jǐn)?shù)的圖。
[0024] 圖5為利用根據(jù)個(gè)人基因組堿基序列變異信息的本發(fā)明的方法針對(duì)以解剖學(xué)治療 學(xué)化學(xué)分類系統(tǒng)（ATC，Anatomical Therapeutic Che mical Classification System)代 碼為基準(zhǔn)屬于C07邱且滯劑的22種藥物計(jì)算的14名個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)分布圖。
[0025] 圖6為表示利用根據(jù)一個(gè)人的基因組堿基序列變異信息的本發(fā)明的方法針對(duì)作為 非特異性β阻滯劑的普萘洛爾和作為特異性β阻滯劑的倍他洛爾計(jì)算的一個(gè)人的不同蛋白 質(zhì)基因變異數(shù)量、蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)及藥物分?jǐn)?shù)的圖。
[0026]圖7a及圖7b為表示利用本發(fā)明的方法根據(jù)在千人基因組計(jì)劃(The lOOOGenomes Project)中提供的1092名基因組堿基序列變異信息和藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù) (PharmGKB)提供的基因-藥物關(guān)系對(duì)的比較分析計(jì)算的藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算準(zhǔn)確度（曲線下面積 (AUC，Area Under Curve))的圖（圖7a表示根據(jù)非適用于不同蛋白質(zhì)組加權(quán)值的單純幾何 平均計(jì)算式的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算準(zhǔn)確度(AUC)，圖7b表示根據(jù)適用于不同蛋白質(zhì)組加權(quán)值 的加權(quán)幾何平均計(jì)算式的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算準(zhǔn)確度（曲線下面積））。
[0027]圖8a及圖8b為表示在對(duì)作為抗癌劑、骨髓抑制劑的白消安(busulfan)治療表示嚴(yán) 重副作用警告信號(hào)的小兒白血病患兒12例（圖8a)及正常對(duì)照組14例（圖8b)中利用根據(jù)個(gè) 人基因組堿基序列變異信息的本發(fā)明的方法計(jì)算的相應(yīng)個(gè)人的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)及藥物分 數(shù)的平均和平均偏差的分布的圖。各圖形的大小是指被發(fā)現(xiàn)的基因堿基序列變異的數(shù)量。 [0028]圖9a及圖9b為表示將從藥物銀行(DrugBank)和維基百科中獲得的退出市場(chǎng)的藥 物（圖9a)及從聯(lián)合國(guó)資料中獲得的退出市場(chǎng)及限制使用的藥物（圖9b)的相對(duì)頻率與利用 本發(fā)明的方法根據(jù)千人基因組計(jì)劃提供的1092名的個(gè)人基因組堿基序列變異信息計(jì)算的 人口群體藥物分?jǐn)?shù)相對(duì)比來表示的相對(duì)頻率直方圖的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 本發(fā)明的依據(jù)是通過個(gè)人基因組堿基序列變異信息的分析，在用于治療特定疾病 的藥物治療中，能夠個(gè)性化的選擇安全性高的藥物和用量/用法的發(fā)現(xiàn)。
[0030] 在一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性 化的藥物選擇的信息的方法，上述利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的 藥物選擇的信息的方法包括:從個(gè)人基因組堿基序列信息中確定參與規(guī)定藥物或藥物組的 藥效學(xué)(pharmaco-dynamics)或藥動(dòng)學(xué)-種以上的基因堿基序列 變異信息的步驟;利用上述基因堿基序列變異信息來計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)的步驟；以 及將上述個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)與藥物和蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系建立關(guān)聯(lián)，來計(jì)算個(gè)人藥物 分?jǐn)?shù)的步驟。
[0031] 在本發(fā)明的方法中，用作一種信息的基因堿基序列變異是指?jìng)€(gè)人的基因堿基序列 的變異或多態(tài)性。在本發(fā)明中，基因堿基序列變異或多態(tài)性在對(duì)與規(guī)定藥物或藥物組的藥 效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)有關(guān)的蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼的基因，尤其外顯子(exon)部位發(fā)生，但不局限于此。
[0032] 在本發(fā)明中使用的術(shù)語"堿基序列變異信息"是指與構(gòu)成基因的外顯子的堿基的 取代、附加或缺失相關(guān)的信息。這種堿基的取代、附加或缺失有可能因多種原因而發(fā)生，例 如，有可能因包括染色體的突然變異、切割、缺失、重復(fù)、逆位和/或易位的結(jié)構(gòu)差異而發(fā)生。
[0033] 在另一實(shí)施方式中，喊基序列的多態(tài)性是指存在于基因組上的喊基序列的個(gè)人之 間差異，在堿基序列多態(tài)性中，其數(shù)量最多的是單核苷酸多態(tài)性(SNP，Single Nucleotide Polymorphism)，這是因?yàn)橛葾、T、C、G形成的堿基序列中的一個(gè)堿基中存在個(gè)人之間差異。 堿基序列多態(tài)性包括單核苷酸多態(tài)性，來能夠以包括單核苷酸位點(diǎn)變異（SNV，Single Nucleotide Variation)、短串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性（STRP，short tandem repeat polymorphism)或數(shù)目可變串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR，various number of tandem repeat)及拷 貝數(shù)變異(CNV，Copy numb er variation)的多數(shù)體(polyalleic)變異的形態(tài)表示。
[0034] 在本發(fā)明的方法中，與規(guī)定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)相關(guān)蛋白質(zhì)建立關(guān)聯(lián) 地收集從個(gè)人基因組中發(fā)現(xiàn)的堿基序列變異或多態(tài)性信息。即，在本發(fā)明的方法中使用的 堿基序列變異信息為獲取的個(gè)人基因組堿基序列信息中在參與對(duì)特定疾病具有治療效果 的藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的一種以上的基因，例如，對(duì)與藥物相關(guān)的靶(target) 蛋白質(zhì)、參與藥物代謝的酶（enzyme)蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)（transporter)及載體 (carrier)蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼的基因，尤其是在外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)的變異信息，但不局限于此。 [00 35]在本發(fā)明中使用的術(shù)語"藥動(dòng)學(xué)(pk，pharmaco_kinetics)或藥動(dòng)學(xué)參數(shù)"是指在 規(guī)定時(shí)間內(nèi)在藥物的體內(nèi)與吸收、移動(dòng)、分布、轉(zhuǎn)換、排泄相關(guān)的藥物特性，包括藥物的分布 容積(Vd)、清掃率（CL)、生物利用率(F)、吸收速度系數(shù)(ka)或最大血藥濃度（Cmax，max imum plasma concentration)、達(dá)至丨J最大血藥濃度的時(shí)間（Tmax，time point of maximum plasma concentration)、特定時(shí)間內(nèi)的血藥濃度變化的曲線下面積(AUC，Area Under the Curve)測(cè)定等。
[0036]在本發(fā)明中使用的術(shù)語"藥效學(xué)(pharmacodynamics)或藥效學(xué)參數(shù)"是指針對(duì)藥 物的生物體的生理學(xué)及生物化學(xué)作用及其作用機(jī)制，即與藥物引起的生物反應(yīng)或效果相關(guān) 的特征。
[0037] 在下列表1至表15中表示了參與規(guī)定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的基因目 錄。更具體地，針對(duì)在美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC)發(fā)行的一個(gè)報(bào)告書（Health，Uni ted States，2011，Centers for Disease Control and Prevention(CDC))中提供的2005 ~ 2008年在美國(guó)最常見的處方前15位的藥物組用作為標(biāo)準(zhǔn)藥物分類代碼的ATC代碼進(jìn)行映射 來提取的920種藥物，將藥物銀行ver 3.0及京都基因與基因組百科全書藥物(KEGG Drug) 數(shù)據(jù)庫(kù)中的已知至少一種藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)相關(guān)基因的395種藥物和相應(yīng)藥物-基因?qū)Φ慕Y(jié) 構(gòu)示于下列表1至表15中。下列表1至表15的基因/蛋白質(zhì)根據(jù)HUGO基因命名委員會(huì)(HGNC， HUGO Gene Nomenclature Committee)的命名法來表不（Gray KA,Daugherty LC,Gordon SM, Seal RL,Wright MW ,Bruf ord EA·genenames·org: the HGNC resources in 2013.Nucleic Acids Res .2013Jan；41(Database issue):D545-52.doi:10.1093/nar/ gksl066).Epub 2012Nov 17PMID:23161694)。
[0038] 并且，參與規(guī)定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的基因/蛋白質(zhì)信息可在藥物銀 行（DrugBank, http ://www. drugbank. ca/)、京都基因 （KEGG Drug，http: //www. genome · jp/ kegg/drug/)與基因組百科全書藥物或藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)（PharmGKB， 111^8://\￥￥￥41^1'11^13.0坪/)之類的數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取，下列表1至表15只是用于例示，不局限 于此。
[0039] [表1]環(huán)己乙酰苯磺脲抑制劑(ACE inhibitors)[C09A]
[0040]


[0043] [表 2]鎮(zhèn)痛劑(Analgesics) [N02]
[0044]



































[0096][表 11]阻塞性氣道疾病藥物(Drugs for obstructive airway diseases)[R03]



[0102][表 12]血脂調(diào)節(jié)劑（Lipid modifying agents)[CIO]

[0105] [表 13]質(zhì)子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors)[A02BC]
[0106]

[0108] [表 14]性激素及生殖系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑（Sex hormones and modulators of the genital system)[G03]
[0109]



[0114][表 15]甲狀腺制劑（Thyroid therapy)[H03]
[0116] 在本發(fā)明中使用的個(gè)人的基因組堿基序列信息可利用公知的堿基序列分析法來 確定，并且，可利用提供商用化服務(wù)的基因測(cè)序公司（Complete Genomics)、北京基因組研 究所（BGI，Beijing Genome Institute)、Knome、千年基因（Macrogen)、DNA連接（DNALink) 等的服務(wù)，但不局限于此。
[0117] 在本發(fā)明中，存在于個(gè)人基因組堿基序列的基因堿基序列變異信息可通過各種方 法來提取，例如，可通過參照組，與HG19的基因組堿基序列的序列比較程序，例如，利用 ANN0VAR(ffang et al.,Nucleic Acids Research ,2010；38(16):el64)nSVA(Sequence Variant Analy zer)(Ge et al., Bio informatics.2011；27(14):1998-2000)n BreakDancer(Chen et al.，Nat Methods.2009Sep;6(9) :677-81)等的喊基序列比較分析 來獲取。
[0118] 上述基因堿基序列變異信息可通過計(jì)算機(jī)系統(tǒng)接收/獲取，在這種實(shí)施方式中，本 發(fā)明的方法還可包括通過計(jì)算機(jī)系統(tǒng)接收基因變異信息的步驟。在本發(fā)明中使用的計(jì)算機(jī) 系統(tǒng)包括含有參與上述特定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的基因，例如，對(duì)與藥物相關(guān) 的靶蛋白質(zhì)、參與藥物代謝的酶蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)或載體蛋白質(zhì)等進(jìn)行編碼的基因相 關(guān)信息的一種以上的數(shù)據(jù)庫(kù)或可接近數(shù)據(jù)庫(kù)。這種數(shù)據(jù)庫(kù)例如可包括提供與包括藥物銀行 (DrugBank，http: //www · drugbank · ca/)、京都基因 （KEGG Drug，http: //www. genome · jp/ kegg/drug/)與基因組百科全書藥物或藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)（PharmGKB， https ://www. pharmgkb.org/)等的基因/蛋白質(zhì)/藥物-蛋白質(zhì)相互作用等相關(guān)的信息的公 開或未公開數(shù)據(jù)庫(kù)或知識(shí)庫(kù)，但不局限于此。
[0119] 在本發(fā)明中，規(guī)定藥物或藥物組可以為從包含用戶輸入的信息、從處方(箋)輸入 的信息或?qū)μ囟膊∮兄委熜Ч乃幬锏男畔⒌臄?shù)據(jù)庫(kù)輸入的信息。上述處方箋包括電子 處方箋，但不局限于此。
[0120] 在本發(fā)明中使用的術(shù)語"基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)"是指當(dāng)在對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼的 基因的外顯子部位發(fā)現(xiàn)基因組堿基序列變異時(shí)，這種個(gè)別變異導(dǎo)致相應(yīng)基因進(jìn)行編碼的蛋 白質(zhì)的氨基酸序列變異(取代、附加或缺失)或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)變異，從而數(shù)值化對(duì)相應(yīng)蛋白質(zhì)的 結(jié)構(gòu)和/或功能引起顯著變化或損傷程度的分?jǐn)?shù)，上述基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)可通過考慮 基因組堿基序列上的氨基酸進(jìn)化保存程度、對(duì)根據(jù)變形的氨基酸的物理特性的相應(yīng)蛋白質(zhì) 的結(jié)構(gòu)或功能的變化產(chǎn)生的影響程度等來計(jì)算而得出。
[0121] 用于計(jì)算本發(fā)明的個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)及個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)的基因堿基序列變異分 數(shù)可利用本領(lǐng)域公知的方法來計(jì)算而得出。例如，利用點(diǎn)突變預(yù)測(cè)（SIFT，Sorting Intolerant From Tolerant，Pauline C et al.,Genome Res .2001May；11(5):863-874； Pauline C et al.,Gen ome Res .2002March；12(3):436-446；Jing Hul et al.,Genome Biol .2012;13(2):R9)、多態(tài)性表型（PolyPhen)、多態(tài)性表型 _2 (PolyPhen-2, Polymorphism Phenotyping?Ramensky V et al.,Nucleic Acids Res.2002September 1；30(17):3894-3900;Adzhubei IA et al.，Nat Methods 7(4):248-249(2010))、蛋白質(zhì)多態(tài)性分析 (MAPP,Multiv ariate Analysis of Protein Po1ymorphism?Eric A.et al.,Genome Research 2005;15:978-986)、比率（Logre，Log R Pfam E_value，Clif ford R.J et al·， Bioinformatics 2004;20:1006-1014)、基因突變技術(shù)（Mutation Assessor，Reva B et al ·，Genome Biol.2007;8:R2 32, ht tp://mutationassessor · or g/)、基因突變檢測(cè) (Mu t a t i onTa s t er )、基因突變檢測(cè) 2 (Mu t a t i onTa s t er 2，Schwar z e t a 1 .， MutationTaster2:mutation prediction for the deep-sequencing age. Nature Methods 2014; 11: 361-362，68http: //www.mutationtaster · org/)、蛋白質(zhì)的別構(gòu)效應(yīng) (PR0VEAN,Protein Variation Effect Analyzer?Choi et al.,P LoS One.2012；7(10): e46688)、壓電式超聲換能器（PMut，F(xiàn)errer_Cost a et al.，Proteins 2004;57(4):811_ 819,http://mmb.pcb.ub.es/PMu t/)、Condel(Gonzalez-Perez A et al.,The American Journal of Hum an Genetics 2011;88:440_449， http://bg.upf.edu/fannsdb/)、基因組 進(jìn)化速率評(píng)測(cè)（GERP，Genomic Evolutionary Rate Profiling，Cooper et al.，Genome Res · 2005; 15:901-913，http://mendel · Stanford. edu/SidowLab/downloads/gerp/)、基因 組進(jìn)化速率評(píng)測(cè)++(GERP++)、組合優(yōu)化（CEO,Combinatorial Entropy Optimization，Reva et al.，Genom e Biol 2007;8(11):R232)、單核苷酸多態(tài)性效應(yīng)（SNPeffect，Reumers et al ·，Bioinf ormat ics ·2006;22(17) : 2183-2185，http : //snpef f ect · vib · be)、測(cè)量 (fathmm，Shihab et al·，F(xiàn)unctional Analysis through Hidden Markov Models，Hum Mutat 2013;34:57-65，http://fathmm.b iocompute.org.uk/)及全基因組中快速鑒別致 病突變（CADD，Combined Annotation-Dependent Depletion，http:// cadd.gs.washington.edu/)之類的算法，從基因堿基序列變異信息計(jì)算基因堿基序列變異 分?jǐn)?shù)，但不局限于此。
[0122] 多種上述算法的目的在于，分辨各個(gè)基因堿基序列變異對(duì)蛋白質(zhì)功能影響有多 大，上述影響對(duì)蛋白質(zhì)產(chǎn)生多大損傷，或沒有特別的影響。這些算法基本在通過考慮個(gè)別基 因堿基序列變異導(dǎo)致的相應(yīng)基因進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的氨基酸序列及相關(guān)變化，來判斷對(duì)相 應(yīng)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和/或功能的影響方面存在共同點(diǎn)。
[0123] 在本發(fā)明的一實(shí)例中，為了計(jì)算個(gè)別基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)，利用了點(diǎn)突變預(yù)測(cè) (SIFT，Sorting Intolerant From Tolerant)算法。在點(diǎn)突變預(yù)測(cè)算法的情況下，例如，以 變異識(shí)別格式(VCF，Variant Call Format)文件接收基因堿基序列變異信息，從而分?jǐn)?shù)化 各個(gè)基因堿基序列變異損傷相應(yīng)基因的程度。在點(diǎn)突變預(yù)測(cè)算法的情況下，計(jì)算分?jǐn)?shù)越接 近0,相應(yīng)基因進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的損傷越嚴(yán)重，從而判斷相應(yīng)功能損傷，越接近1，判斷為 相應(yīng)基因進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)維持正常功能。
[0124] 在作為另一算法的多態(tài)性表型-2的情況下，判斷為計(jì)算分?jǐn)?shù)越高，相應(yīng)基因進(jìn)行 編碼的蛋白質(zhì)的功能損傷程度越大。
[0125] 最近，發(fā)表了互相比較點(diǎn)突變預(yù)測(cè)、多態(tài)性表型-2、蛋白質(zhì)多態(tài)性分析、比率、基因 突變技術(shù)(]^此&1：；[01148 868801')并綜合，從而提出(]〇11(161算法的研究(6〇112&162-?6代2，八.& Lopez-Bigas,N.Improvin g the assessment of the outcome of nonsynonymous SNVs with a consensus deleteriousness score,Condel.The American Journal of Human Genetics，2011;88(4) :440-449),在上述研究中，與損傷蛋白質(zhì)的基因堿基序列變異及影 響少的基因堿基序列變異相關(guān)地，使用作為公知的數(shù)據(jù)集合的HumVar和HumDiv(Adzhubei， IAet a 1. , A method and server for predicting damaging missense mutations · Nature methods，2010 ; 7 (4): 248-249)來比較5個(gè)上述算法。其結(jié)果，損傷 HumVar的97.9%的蛋白質(zhì)的基因堿基序列變異和97.3%的影響少的基因堿基序列變異在5 個(gè)上述算法中，在最少3個(gè)算法中檢測(cè)相同，損傷HumDiv的99.7%的蛋白質(zhì)的基因堿基序列 變異和98.8%的影響少的基因堿基序列變異在5個(gè)上述算法中，在最少3個(gè)算法中檢測(cè)相 同。并且，針對(duì)上述HumDiv和HumVar，根據(jù)利用5個(gè)上述算法及合并各算法來計(jì)算出的結(jié)果， 畫出的準(zhǔn)確度的接受者操作曲線(R〇C，Receiver Operating Curve)，確認(rèn)到在相當(dāng)高水平 (69%~88.2%)下與接受者操作曲線下面積(AUC，Area Under the Receiver Operating Curve)保持一致。即，上述的各種算法雖然其計(jì)算方法不同，但計(jì)算出的基因堿基序列變異 分?jǐn)?shù)互相顯著地相關(guān)。因此，將運(yùn)用多個(gè)上述算法或應(yīng)用算法的方法來計(jì)算出的基因堿基 序列變異分?jǐn)?shù)用于本發(fā)明的個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)及個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算步驟與計(jì)算各基因 堿基序列變異分?jǐn)?shù)的互相不同的算法的種類無關(guān)，屬于本發(fā)明的范圍。
[0126] 在基因堿基序列變異發(fā)生在對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼的基因的外顯子部位的情況下，可 對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和/或功能產(chǎn)生直接影響。因此，可使上述基因堿基序列變異信息與蛋白質(zhì) 功能損傷程度相關(guān)。在這種方面，本發(fā)明的方法在以下步驟中基于上述基因堿基序列變異 分?jǐn)?shù)計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)。
[0127] 在本發(fā)明中使用的術(shù)語"蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)"是指在對(duì)一種蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼的基因 部位發(fā)現(xiàn)兩種以上的顯著的堿基序列變異，從而使一種蛋白質(zhì)具有兩種以上的基因堿基序 列變異分?jǐn)?shù)的情況下，綜合上述基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)來計(jì)算的分?jǐn)?shù)，若在對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行 編碼的基因部位具有一種顯著的堿基序列變異的情況下，基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)與蛋白質(zhì) 損傷分?jǐn)?shù)相同。此時(shí)，在對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼的基因堿基序列變異為兩種以上的情況下，蛋白 質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)由按各變異計(jì)算的基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)的平均值來計(jì)算，例如，這種平均值 可由幾何平均、算術(shù)平均、調(diào)和平均、算數(shù)幾何平均、算數(shù)調(diào)和平均、幾何調(diào)和平均、畢達(dá)哥 拉斯平均、四分平均、二次平均、切尾平均、縮尾平均、加權(quán)平均、加權(quán)幾何平均、加權(quán)算術(shù)平 均、加權(quán)調(diào)和平均、函數(shù)的平均、冪平均、廣義f_平均、百分位數(shù)、最大值、最小值、眾數(shù)、中位 數(shù)、中央范圍、集中趨勢(shì)的度量(measures of central tendency)、單純乘積或加權(quán)乘積或 多個(gè)上述計(jì)算值的函數(shù)運(yùn)算來計(jì)算，但不局限于此。
[0128] 在本發(fā)明的再一實(shí)例中，由以下數(shù)學(xué)式1計(jì)算蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)，以下數(shù)學(xué)式1可進(jìn) 行各種變形，因而不局限于此。
[0129] 數(shù)學(xué)式1:
[0131] 在上述數(shù)學(xué)式1中，Sg為基因 g進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)，η為上述基因 g的堿基序列變異中分析對(duì)象堿基序列變異的數(shù)，vi為第i次基因堿基序列變異的基因堿基 序列變異分?jǐn)?shù)，P為非〇實(shí)數(shù)。在上述數(shù)學(xué)式1中，當(dāng)上述P的值為1時(shí)，成為算術(shù)平均，當(dāng)上述P 的值為-1時(shí)，成為調(diào)和平均，在上述P的值為接近〇的極限的情況下，成為幾何平均。
[0132] 在本發(fā)明的另一實(shí)例中，由以下數(shù)學(xué)式2計(jì)算蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)。
[0133] 數(shù)學(xué)式2:
[0135] 在上述數(shù)學(xué)式2中，Sg為基因 g進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)，η為上述基因 g的堿基序列變異中分析對(duì)象堿基序列變異的數(shù)，vi為第i次基因堿基序列變異的基因堿基 序列變異分?jǐn)?shù)，wi為賦予上述vi的加權(quán)值。在所有加權(quán)值wi具有相同的值的情況下，上述蛋 白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)Sg成為上述基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)vi的幾何平均值。上述加權(quán)值可考慮相應(yīng) 蛋白質(zhì)的種類、相應(yīng)蛋白質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)分類、相應(yīng)代謝酶蛋白質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、人口 群體或不同人種分布來賦予。
[0136] 在本發(fā)明中使用的術(shù)語"代謝酶蛋白質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)"包括VmaX、Km、Kcat/Km等。 Vmax為基質(zhì)濃度非常高時(shí)的最大酶反應(yīng)速度，Km為使相應(yīng)反應(yīng)達(dá)到l/2Vmax的基質(zhì)的濃度。 Km可視為相應(yīng)酶和相應(yīng)基質(zhì)之間的親和度，Km越小，相應(yīng)酶和相應(yīng)基質(zhì)之間的結(jié)合越強(qiáng)。也 被稱為酶的代謝轉(zhuǎn)速的Kcat是指當(dāng)相應(yīng)酶以最大速度活動(dòng)時(shí)，各個(gè)酶的每個(gè)活性部位在1 秒鐘內(nèi)代謝的基質(zhì)分子的數(shù)量，是指相應(yīng)酶反應(yīng)實(shí)際發(fā)生得多快。
[0137] 本發(fā)明的方法在下一步驟中將上述的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)與藥物和蛋白質(zhì)之間的相 互關(guān)系建立關(guān)聯(lián)來計(jì)算個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)。
[0138] 在本發(fā)明中使用的術(shù)語"藥物分?jǐn)?shù)"是指當(dāng)具有規(guī)定藥物時(shí)，找出參與相應(yīng)藥物的 藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的靶蛋白質(zhì)、參與藥物代謝的酶蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)或多個(gè)載體蛋白質(zhì)， 來計(jì)算相應(yīng)蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)后，重新綜合來計(jì)算的一種藥物的值。
[0139] 在本發(fā)明中，藥物分?jǐn)?shù)在參與規(guī)定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的蛋白質(zhì)的損 傷為兩種以上的情況下，由多個(gè)上述蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)的平均值計(jì)算，例如，這種平均值可由 幾何平均、算術(shù)平均、調(diào)和平均、算數(shù)幾何平均、算數(shù)調(diào)和平均、幾何調(diào)和平均、畢達(dá)哥拉斯 平均、四分平均、二次平均、切尾平均、縮尾平均、加權(quán)平均、加權(quán)幾何平均、加權(quán)算術(shù)平均、 加權(quán)調(diào)和平均、函數(shù)的平均、冪平均、廣義f-平均、百分位數(shù)、最大值、最小值、眾數(shù)、中位數(shù)、 中央范圍、集中趨勢(shì)的度量(measures of central tendency)、單純乘積或加權(quán)乘積或多 個(gè)上述計(jì)算值的函數(shù)運(yùn)算來計(jì)算，但不局限于此。
[0140] 上述藥物分?jǐn)?shù)可考慮藥物學(xué)特性后調(diào)節(jié)參與相應(yīng)藥物的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的靶蛋 白質(zhì)、參與藥物代謝的酶蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)及載體蛋白質(zhì)的加權(quán)值來計(jì)算而得出，上述 加權(quán)值可考慮相應(yīng)代謝酶蛋白質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、人口群體或不同人種分布等來賦予。并且， 雖然不與相應(yīng)藥物直接相互作用，但可一同考慮與相應(yīng)藥物的前體或相應(yīng)藥物的多個(gè)代謝 產(chǎn)物相互作用的蛋白質(zhì)，例如，參與藥物學(xué)路徑的多個(gè)蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)來計(jì)算藥 物分?jǐn)?shù)。并且，可一同考慮與參與相應(yīng)藥物的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的多個(gè)蛋白質(zhì)顯著地相互作 用的多個(gè)蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)來計(jì)算綜合的藥物分?jǐn)?shù)。參與上述相應(yīng)藥物的藥物學(xué)路 徑、與路徑上的蛋白質(zhì)顯著地相互作用或參與其信號(hào)傳遞路徑的蛋白質(zhì)的信息可在藥物遺 傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)（？1^1'11160，龍;[1'1-0&1'1'；[1106七&1.，01;[11；[0&1 Pharmacol ogy&Therapeut ic s 2012;92(4): 414-4171)、MIPS蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)（The MIPS Mammalian Protein-Protein Interaction Database , Page 1 etl al., Bioinformatics 2005;21(6) :832-834)、捆綁（BIND,Biomolecular Interaction Network Database,Bader et al.，Nucleic Acids Res.2003Jan 1;31(1):248_50)、反應(yīng)組學(xué) (Reactome，Joshi-Tope et al.,Nucleic Acids Res .2005Jan 1；33(Database issue): D428-32)等的公知的生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索。
[0141] 在本發(fā)明的一實(shí)例中，由以下數(shù)學(xué)式3計(jì)算藥物分?jǐn)?shù)，以下數(shù)學(xué)式3可進(jìn)行各種變 形，因而不局限于此。
[0142] 數(shù)學(xué)式3:
[0144] 在上述數(shù)學(xué)式3中，Sd為藥物d的藥物分?jǐn)?shù)，η為直接參與上述藥物d的藥效學(xué)或藥 動(dòng)學(xué)或與相應(yīng)藥物的前體或相應(yīng)藥物的多個(gè)代謝產(chǎn)物相互作用的蛋白質(zhì)，例如，選自參與 藥物學(xué)路徑的基因組中的一種以上的基因進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的數(shù)量，Gi為直接參與上述藥 物d的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)或與相應(yīng)藥物的前體或相應(yīng)藥物的多個(gè)代謝產(chǎn)物相互作用的蛋白 質(zhì)，例如，選自參與藥物學(xué)路徑的基因組中的一種以上的基因進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì) 損傷分?jǐn)?shù)，P為非〇實(shí)數(shù)。在上述數(shù)學(xué)式3中，當(dāng)上述p的值為1時(shí)，成為算術(shù)平均，當(dāng)上述p的值 為-1時(shí)，成為調(diào)和平均，在上述P的值為接近〇的極限的情況下，成為幾何平均。
[0145] 在本發(fā)明的另一實(shí)例中，由以下數(shù)學(xué)式4計(jì)算藥物分?jǐn)?shù)。
[0146] 數(shù)學(xué)式4:
[0148] 在上述數(shù)學(xué)式4中，Sd為藥物d的藥物分?jǐn)?shù)，η為直接參與上述藥物d的藥效學(xué)或藥 動(dòng)學(xué)或與相應(yīng)藥物的前體或相應(yīng)藥物的多個(gè)代謝產(chǎn)物相互作用的蛋白質(zhì)，例如，選自參與 藥物學(xué)路徑的基因組中的一種以上的基因進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的數(shù)量，gi為直接參與上述藥 物d的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)或與相應(yīng)藥物的前體或相應(yīng)藥物的多個(gè)代謝產(chǎn)物相互作用的蛋白 質(zhì)，例如，選自參與藥物學(xué)路徑的基因組中的一種以上的基因進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì) 損傷分?jǐn)?shù)，wi為賦予上述gi的加權(quán)值。在所有加權(quán)值wi具有相同值的情況下，上述藥物分?jǐn)?shù) Sd成為上述蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)gi的幾何平均值。上述加權(quán)值可考慮相應(yīng)蛋白質(zhì)的種類、相應(yīng) 蛋白質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)分類、相應(yīng)代謝酶蛋白質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、人口群體或不同人種分 布來賦予。
[0149] 在用于本發(fā)明一實(shí)例的方法的幾何平均計(jì)算法的情況下，與藥物和蛋白質(zhì)的相關(guān) 性具有的特征無關(guān)，均相同地賦予加權(quán)值，但是，也可如在本發(fā)明的另一實(shí)例，賦予考慮藥 物和蛋白質(zhì)的相關(guān)性具有的特征的加權(quán)值來計(jì)算藥物分?jǐn)?shù)。例如，與藥物的靶蛋白質(zhì)和藥 物相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)中可賦予其他分?jǐn)?shù)。并且，例如，相應(yīng)代謝酶蛋白質(zhì)可通過加權(quán)值賦 予作為其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的Km、Vma X、Kcat/Km來計(jì)算藥物分?jǐn)?shù)。并且，例如，與轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)相 比，靶蛋白質(zhì)在藥理作用上更重要，因而可賦予高的加權(quán)值，轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)或載體蛋白質(zhì)可 針對(duì)對(duì)濃度敏感的藥物賦予高的加權(quán)值，但不局限于此。加權(quán)值可根據(jù)藥物和藥物相關(guān)蛋 白質(zhì)之間的相互關(guān)系、藥物和蛋白質(zhì)相互作用的特性細(xì)致地調(diào)整。例如，向靶蛋白質(zhì)賦予2 分、向轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)賦予1分，可使用根據(jù)藥物和蛋白質(zhì)的相互作用的特性賦予加權(quán)值的細(xì) 致的算法。
[0150] 在上述內(nèi)容中，只例舉與藥物直接相互作用的蛋白質(zhì)，但是，如本發(fā)明的一實(shí)例， 可利用與相應(yīng)藥物的前體或相應(yīng)藥物的多個(gè)代謝產(chǎn)物相互作用的蛋白質(zhì)、與參與相應(yīng)藥物 的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的多個(gè)蛋白質(zhì)顯著地相互作用的蛋白質(zhì)、參與其信號(hào)傳遞路徑的相關(guān)蛋 白質(zhì)信息，來提高上述數(shù)學(xué)式的預(yù)測(cè)能力。即，可應(yīng)用蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)或藥物 學(xué)路徑信息來使用參與其的各種蛋白質(zhì)的信息。即，在與相應(yīng)藥物直接相互作用的蛋白質(zhì) 中未發(fā)現(xiàn)顯著的變異，從而沒有相應(yīng)蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)計(jì)算值或無損傷(例如，適用點(diǎn)突變預(yù) 測(cè)算法時(shí)的分?jǐn)?shù)為1.0)的情況下，也可代替與相應(yīng)蛋白質(zhì)相互作用、或參與相同的信號(hào)傳 遞路徑的相關(guān)蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)的平均值(例如，幾何平均值)等作為相應(yīng)蛋白質(zhì)的 蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)來使用，從而可用于計(jì)算藥物分?jǐn)?shù)。
[0151] 上述的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)可針對(duì)可獲得一種以上的相關(guān)蛋白質(zhì)的信息的所有藥物或 選自其中的一部分藥物計(jì)算而得出。并且，這種個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)可由排名分?jǐn)?shù)(rank)來?yè)Q算。
[0152] 本發(fā)明的方法還可包括:利用上述個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)來確定適用于上述個(gè)人的藥物之 間的優(yōu)先順序的步驟;或者利用上述個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)來確定是否使用適用于上述個(gè)人的藥物 的步驟。
[0153] 上述的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)可個(gè)別地適用于所有藥物，但是，更有用于適用于不同疾病、 臨床特征或作用方式等的不同分類或醫(yī)學(xué)可進(jìn)行比較的藥物之間。例如，可用于本發(fā)明的 藥物分類體系包括解剖學(xué)治療學(xué)化學(xué)分類系統(tǒng)(ATC，Anatomical Therapeutic Chemical Classificati on System)代碼、在美國(guó)經(jīng)常處方的15種藥物目錄（top 15frequent ly prescribed drug classes during 2005 ~2008in the United States)、由于對(duì)藥物基因 組學(xué)標(biāo)記已知而在藥物標(biāo)簽中記載的藥效的信息產(chǎn)生影響的藥物、或因副作用等而退出市 場(chǎng)的藥物目錄等。
[0154] 本發(fā)明的方法還可包括計(jì)算處方分?jǐn)?shù)的步驟。
[0155] 在本發(fā)明中使用的術(shù)語"處方分?jǐn)?shù)"是指在兩種以上的多種藥物同時(shí)或隔著對(duì)互 相的藥力作用產(chǎn)生顯著影響的短時(shí)間間隔給藥的情況下，綜合針對(duì)各個(gè)上述藥物確定的上 述藥物分?jǐn)?shù)來計(jì)算的分?jǐn)?shù)。在本發(fā)明中，處方分?jǐn)?shù)在根據(jù)上述藥物之間優(yōu)先順序確定的藥 物為兩種以上，并需要同時(shí)給藥的情況下，綜合針對(duì)各個(gè)上述藥物確定的藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算而 得出。例如，處方分?jǐn)?shù)的計(jì)算在不存在與相應(yīng)多個(gè)藥物共同相互作用的蛋白質(zhì)的情況下，可 簡(jiǎn)單計(jì)算相應(yīng)多個(gè)藥物的藥物分?jǐn)?shù)或合計(jì)或相乘來計(jì)算。在存在與相應(yīng)多個(gè)藥物共同相互 作用的蛋白質(zhì)的情況下，對(duì)相應(yīng)共同相互作用的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)，例如，賦予2倍的加權(quán)值 來計(jì)算各個(gè)藥物分?jǐn)?shù)后，合計(jì)相應(yīng)多個(gè)藥物分?jǐn)?shù)來計(jì)算處方分?jǐn)?shù)。
[0156] 處方分?jǐn)?shù)不局限于個(gè)別藥物的效果，用于判斷適用于個(gè)人的處方(箋）內(nèi)包括的多 種藥物處方的適當(dāng)性或危險(xiǎn)性。在這種方面，本發(fā)明的方法還可包括判斷適用于個(gè)人的處 方(箋)的適當(dāng)性或危險(xiǎn)性的步驟。
[0157] 本發(fā)明的方法包括以防止藥物副作用的目的執(zhí)行的步驟，但不局限于此。
[0158] 圖1為圖示本發(fā)明一實(shí)例的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化 的藥物選擇的信息的方法的各步驟的流程圖。在本發(fā)明的一實(shí)例中，按照如下步驟順序提 供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物選擇的信息：（1)輸入或接收個(gè)人用戶的基因組堿基序列信息(步 驟S100); (2)輸入或接收規(guī)定藥物或藥物組相關(guān)信息(步驟S110); (3)確定個(gè)人用戶的基因 堿基序列變異信息（步驟S120); (4)計(jì)算規(guī)定藥物或藥物組的個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)(步驟 S130); (5)計(jì)算規(guī)定藥物或藥物組的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)(步驟S140); (6)標(biāo)記藥物分?jǐn)?shù)，按藥物 分?jǐn)?shù)順序排序或確定優(yōu)先順序(步驟S150); (7)選擇考慮藥物分?jǐn)?shù)和優(yōu)先順序的藥物，并計(jì) 算處方分?jǐn)?shù)(步驟S160)。
[0159] 本發(fā)明的方法，若選擇按上述順序排序的藥物分?jǐn)?shù)，則可通過提供相應(yīng)藥物分?jǐn)?shù) 計(jì)算出的藥物基因組學(xué)計(jì)算過程和圖片、圖表及說明等信息展現(xiàn)的計(jì)算藥物分?jǐn)?shù)的根據(jù)， 從而幫助處方醫(yī)生的判斷的步驟。即，本發(fā)明的方法還可包括如下步驟，提供成為確定本發(fā) 明的藥物順序的根據(jù)的、基因堿基序列變異信息、基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)、蛋白質(zhì)損傷分 數(shù)、藥物分?jǐn)?shù)及用于其計(jì)算的信息中的一種以上的信息。例如，如圖3所示，可提供當(dāng)用戶選 擇作為特定藥物的特布他林時(shí)，可提供的相應(yīng)藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算的藥物基因組學(xué)根據(jù)相關(guān)圖 片、圖表及說明等。
[0160] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選 擇系統(tǒng)，上述利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇系統(tǒng)包括:數(shù)據(jù)庫(kù)，用于針 對(duì)成為個(gè)人的適用對(duì)象的藥物或藥物組，能夠檢索或提取與上述藥物或藥物組相關(guān)的基因 或蛋白質(zhì)相關(guān)信息;通信部，能夠接近上述數(shù)據(jù)庫(kù);第一計(jì)算模塊，用于基于上述信息來計(jì) 算參與上述藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的一種以上的基因堿基序列變異信息;第二計(jì) 算模塊，用于利用上述基因堿基序列變異信息來計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù);第三計(jì)算模塊， 用于將上述個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)與藥物和蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系建立關(guān)聯(lián)，來計(jì)算個(gè)人藥 物分?jǐn)?shù)；以及顯示部，用于顯示上述計(jì)算模塊計(jì)算的計(jì)算值。
[0161] 在本發(fā)明中，模塊可意味著用于執(zhí)行本發(fā)明技術(shù)思想的硬件及驅(qū)動(dòng)上述硬件的軟 件的功能、結(jié)構(gòu)結(jié)合。例如，上述模塊用于規(guī)定的代碼和執(zhí)行上述規(guī)定的代碼的硬件資源 (resource)的邏輯單位，不一定意味著以物理方式連接的代碼，或一種硬件，這對(duì)于本發(fā)明 所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。
[0162] 在本發(fā)明中使用的術(shù)語"計(jì)算模塊"可意味著針對(duì)根據(jù)本發(fā)明的方法成為分析對(duì) 象的藥物及基因，根據(jù)上述基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)、蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)、藥物分?jǐn)?shù)及成為其計(jì) 算依據(jù)的信息及上述信息，計(jì)算各分?jǐn)?shù)的規(guī)定代碼和用于執(zhí)行上述規(guī)定代碼的硬件資源 (resource)的邏輯單位，不一定意味著以物理方式連接的代碼，或一種類硬件。
[0163] 并且，本發(fā)明的系統(tǒng)還可包括第四計(jì)算模塊，上述第四計(jì)算模塊利用上述第三計(jì) 算模塊計(jì)算的上述個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)來計(jì)算適用于上述個(gè)人的藥物之間的優(yōu)先順序，或者，利 用上述個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)來確定是否使用適用于上述個(gè)人的藥物。
[0164] 并且，本發(fā)明的系統(tǒng)還可包括第五計(jì)算模塊，在根據(jù)上述藥物之間的優(yōu)先順序來 確定的藥物為兩種以上且需要一同給藥的情況下，上述第五計(jì)算模塊綜合針對(duì)各個(gè)上述藥 物確定的上述藥物分?jǐn)?shù)來計(jì)算為處方分?jǐn)?shù)。
[0165] 本發(fā)明系統(tǒng)還可包括用戶界面，上述用戶界面由上述用戶輸入藥物或藥物組目 錄，或接近包含對(duì)特定疾病具有治療效果的藥物或藥物組的信息的數(shù)據(jù)庫(kù)來提取相關(guān)信 息，由此，計(jì)算上述藥物的藥物分?jǐn)?shù)來進(jìn)行提供。
[0166] 并且，本發(fā)明的系統(tǒng)還可包括顯示部，上述顯示部用于進(jìn)一步顯示各個(gè)計(jì)算模塊 計(jì)算的值或確定藥物之間的優(yōu)先順序的計(jì)算過程及成為上述計(jì)算或計(jì)算的基礎(chǔ)的信息。
[0167] 在本發(fā)明的系統(tǒng)中，上述數(shù)據(jù)庫(kù)或包含其接近信息的服務(wù)器、計(jì)算的信息及與其 相連接的用戶界面裝置可互相建立關(guān)聯(lián)來使用。
[0168] 如果針對(duì)藥物-蛋白質(zhì)相互關(guān)系的藥物學(xué)/生物化學(xué)的新的信息產(chǎn)生，本發(fā)明的系 統(tǒng)即時(shí)更新，從而可用于選擇更加得到提高的個(gè)性化的藥物。在本發(fā)明的一實(shí)例中，根據(jù)數(shù) 據(jù)庫(kù)或知識(shí)庫(kù)的更新，更新存儲(chǔ)于各個(gè)上述計(jì)算模塊的上述基因堿基序列變異信息、基因 堿基序列變異分?jǐn)?shù)、蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)、藥物分?jǐn)?shù)及成為其計(jì)算根據(jù)的信息。
[0169] 圖2為本發(fā)明一實(shí)例的利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇系統(tǒng)的 簡(jiǎn)要結(jié)構(gòu)圖。本發(fā)明的系統(tǒng)10可包括數(shù)據(jù)庫(kù)(DB)IOO、通信部200、用戶界面或終端300,計(jì)算 部400及顯示部500,上述數(shù)據(jù)庫(kù)100可用于檢索或提取藥物或藥物組相關(guān)基因或蛋白質(zhì)相 關(guān)信息。
[0170] 在本發(fā)明的系統(tǒng)中，用戶界面或終端300從服務(wù)器中可邀請(qǐng)利用個(gè)人基因組堿基 序列變異的個(gè)性化的藥物選擇處理、接收結(jié)果和/或進(jìn)行存儲(chǔ)，可由具有如智能手機(jī)、個(gè)人 電腦（PC，Personal Computer)、平板電腦、掌上電腦（PDA，Personal Digital Assistant)、 便攜式網(wǎng)絡(luò)瀏覽器(Web Pad)等設(shè)有存儲(chǔ)單元，并搭載微處理器來具有運(yùn)算能力的移動(dòng)通 信功能的終端構(gòu)成。
[0171] 在本發(fā)明的系統(tǒng)中，服務(wù)器作為提供針對(duì)對(duì)于藥物、基因變異或藥物-蛋白質(zhì)相互 關(guān)系的數(shù)據(jù)庫(kù)100的單元，通過通信部200與用戶界面或終端300相連接，從而可交換各種信 息。其中，通信部200不僅包括相同硬件中的通信，而且還可包括局域網(wǎng)（LAN，local area network)、城域網(wǎng)（MAN，metropolitan area network)、廣域網(wǎng)（WAN，wide area network)、 互聯(lián)網(wǎng)、2G、3G、4G移動(dòng)通信網(wǎng)、無線保真(Wi-Fi)、無線寬帶接入(Wibro)等，通信方式也不 分有線、無線，可使用任意通信方式。不僅數(shù)據(jù)庫(kù)100直接設(shè)置于服務(wù)器，而且可根據(jù)目的可 連接于可通過互聯(lián)網(wǎng)等接近的各種生命科學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)。
[0172] 在本發(fā)明的系統(tǒng)中，如上所述，計(jì)算部400可包括:第一計(jì)算模塊410,用于利用收 集/輸入的信息來計(jì)算參與藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的一種以上的基因變異信息； 第二計(jì)算模塊420，用于計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)；以及第三計(jì)算模塊430，用于計(jì)算個(gè)人藥 物分?jǐn)?shù)。
[0173] 本發(fā)明的方法可由硬件、固件或軟件或它們的組合實(shí)現(xiàn)。在由軟件實(shí)現(xiàn)的情況下， 存儲(chǔ)介質(zhì)包括計(jì)算機(jī)等裝置可讀的形態(tài)的存儲(chǔ)或傳遞的任意介質(zhì)。例如，計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì) 包括只讀存儲(chǔ)器(R〇M，readonly memory)、隨機(jī)存取存儲(chǔ)器(RAM，random access memory)、 磁盤存儲(chǔ)介質(zhì)、光存儲(chǔ)介質(zhì)、閃存裝置及其他電學(xué)、光學(xué)或音響信號(hào)傳遞介質(zhì)等。
[0174] 在這種方面，本發(fā)明提供計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，上述計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)包括用于使處理 器執(zhí)行如下的步驟的執(zhí)行模塊:從個(gè)人基因組堿基序列信息獲得參與規(guī)定藥物或藥物組的 藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的一種以上的基因堿基序列變異信息的步驟;利用上述基因堿基序列變異 信息來計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)的步驟；以及將上述個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)與藥物和蛋白質(zhì) 之間的相互關(guān)系建立關(guān)聯(lián)，來計(jì)算個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)的步驟。
[0175] 上述處理器還執(zhí)行如下的步驟:利用上述個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)來確定適用于上述個(gè)人的 藥物之間的優(yōu)先順序的步驟;或者利用上述個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)來確定是否使用適用于上述個(gè)人 的藥物的步驟。
[0176] 以下，通過以下實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。這些實(shí)施例用于詳細(xì)說明本發(fā)明，本 發(fā)明的范圍不局限于這些實(shí)施例。
[0177] 以下實(shí)施例構(gòu)成如下。
[0178] 第一組:作為用于提出本發(fā)明的實(shí)際適用事例的實(shí)施例，例示以選擇的一種藥物 (實(shí)施例1)、需要選擇的兩種藥物(實(shí)施例2)或?qū)儆谠谔囟ㄡt(yī)學(xué)狀態(tài)下可使用的相同藥物組 的多種比較對(duì)象藥物(實(shí)施例3)為對(duì)象提供本發(fā)明的個(gè)性化的藥物選擇方法的過程的實(shí)施 例。
[0179] 第二組:作為用于驗(yàn)證本發(fā)明的準(zhǔn)確性的實(shí)施例，基于根據(jù)公開的大規(guī)模個(gè)人基 因組堿基序列變異信息的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性驗(yàn)證(實(shí)施例4)實(shí)施例、在處理作為抗癌劑、骨髓抑 制劑的白消安(Busulfan)過程中表示嚴(yán)重的副作用警告信號(hào)的小兒白血病患者12例的個(gè) 人基因組堿基序列分析及根據(jù)其的實(shí)際臨床醫(yī)學(xué)準(zhǔn)確性驗(yàn)證(實(shí)施例5)實(shí)施例以及提出根 據(jù)本發(fā)明計(jì)算的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)和藥物的市場(chǎng)退出及使用限制之間的高的相關(guān)關(guān)系，從而提 出本發(fā)明的個(gè)性化的藥物選擇方法可使用于個(gè)性化的對(duì)藥物副作用預(yù)防的群體遺傳學(xué)準(zhǔn) 確性驗(yàn)證(實(shí)施例6)實(shí)施例。
[0180] 第三組:作為用于提出本發(fā)明的各種應(yīng)用事例的實(shí)施例，觀察從一個(gè)人中預(yù)測(cè)到 危險(xiǎn)性的特定藥物的靶蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的個(gè)人基因組堿基序列變異的臨床醫(yī)學(xué)意義來提出 本發(fā)明的個(gè)性化的藥物選擇方法的有用性(實(shí)施例7)的實(shí)施例。
[0181] 實(shí)施例1.針對(duì)選擇的一種藥物(特布他林)的個(gè)性化的藥物選擇方法的提供
[0182] 為了利用本發(fā)明的方法和系統(tǒng)來提供對(duì)作為用于治療哮喘的藥物的一種的特布 他林(Terbutal ine)的個(gè)性化的藥物選擇方法，進(jìn)行了以下分析。
[0183] 更具體地，針對(duì)本人健康，但母親正在治療哮喘，從而判斷為得哮喘的醫(yī)學(xué)危險(xiǎn)性 高的個(gè)體sgOl，進(jìn)行了基因堿基序列分析，針對(duì)相對(duì)于作為已知參與特布他林的藥動(dòng)學(xué)或 藥效學(xué)的基因的 丁酰膽喊酯酶（BCHE，butyry lchol inesterase)和ADRB2 (adrenoceptor beta 2，surfaCe)的基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)，利用點(diǎn)突變預(yù)測(cè)算法按不同變異進(jìn)行了計(jì)算， 并計(jì)算了蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)及藥物分?jǐn)?shù)。并在下列表16及圖3中表示其結(jié)果。
[0184][表 16]
[0187] 如上述表16所示，根據(jù)個(gè)體sgOl的基因堿基序列的分析結(jié)果，從丁酰膽堿酯酶中 發(fā)現(xiàn)的1個(gè)變異（chr3:165491280)的基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)為0.07，從ADRB2中發(fā)現(xiàn)的4個(gè) 變異（chr5:148206440、chr5:148206473、chr5:148207447、chr5:148207633)的基因堿基序 列變異分?jǐn)?shù)分別為〇. 46、0.45、1、1。根據(jù)上述基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)利用數(shù)學(xué)式2計(jì)算針對(duì) 丁酰膽堿酯酶和ADRB2的個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)，分別確認(rèn)為0.07和0.68( = (0.46 X 0.45 X 1 Xl)1/4)。根據(jù)上述蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)利用數(shù)學(xué)式4計(jì)算了針對(duì)特布他林的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)，并 確認(rèn)計(jì)算的值為〇 · 22 ( = (0 · 07 X 0 · 68)1/2)。
[0188] 通過本發(fā)明的方法，確認(rèn)到個(gè)體s g 01對(duì)作為特布他林的代表性的靶蛋白質(zhì)的 ADRB2和作為代表性的酶蛋白質(zhì)的丁酰膽堿酯酶存在中度(蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)為0.68)至嚴(yán)重 (蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)為0.07)的損傷，并綜合確認(rèn)到特布他林的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)為嚴(yán)重(0.22)水 平（圖3)。因此，判斷為對(duì)個(gè)體sgOl盡可能避免表示0.22的低的藥物分?jǐn)?shù)的特布他林的處 方，而推薦其他可代替的藥。
[0189] 實(shí)施例2.針對(duì)需要選擇的兩種藥物(阿司匹林及對(duì)乙酰氨基酚）的個(gè)性化的藥物 選擇方法的提供
[0190] 為了利用本發(fā)明的方法及系統(tǒng)來提供作為多使用于治療痛癥的藥物的阿司匹林 及對(duì)乙酰氨基酚的個(gè)性化的藥物選擇方法，進(jìn)行了以下分析。
[0191 ] 阿司匹林(Acetyl sal icy lie acid)和對(duì)乙酰氨基酸(Acetaminophen)均作為好的 鎮(zhèn)痛劑非常廣泛地使用，但在個(gè)人的反應(yīng)性方面存在差異，有事還引發(fā)嚴(yán)重的副作用。尤 其，存在不能預(yù)知針對(duì)特定個(gè)人，兩種鎮(zhèn)痛劑中哪個(gè)藥物提供更好的藥物作用或具有更嚴(yán) 重的藥物危害反應(yīng)的限制，以下，提出利用本發(fā)明的方法和系統(tǒng)來可幫助在如上所述的臨 床中經(jīng)常難以判斷的情況。
[0192] 針對(duì)平時(shí)服用在市場(chǎng)中無處方箋也可購(gòu)買的解熱鎮(zhèn)痛劑也有不舒服的感覺而只 服用推薦用量的一半的個(gè)體sg09,進(jìn)行了個(gè)人基因堿基序列分析，分別計(jì)算了與阿司匹林 和對(duì)乙酰氨基酚的藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)相關(guān)的基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)、蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)及藥物 分?jǐn)?shù)。在下列表17、表18及圖4中表示了其結(jié)果。
[0193] [表 17]
[0194]



[0201 ] 如上述表17所示，利用包括3個(gè)阿司匹林(Acetylsalicylic acid)的革巴蛋白質(zhì)、3
個(gè)酶蛋白質(zhì)、8個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)、1個(gè)載體蛋白質(zhì)共15個(gè)與藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)相關(guān)的sg09的基 因堿基序列變異信息，來取得了個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)。首先，確定了參與阿司匹林的藥效學(xué)或藥動(dòng) 學(xué)的基因中出現(xiàn)的基因堿基序列變異信息，并利用點(diǎn)突變預(yù)測(cè)算法來計(jì)算了基因堿基序列 變異分?jǐn)?shù)。作為阿司匹林的靶蛋白質(zhì)的環(huán)加氧酶l(PTGSl)和作為轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)的SLC22A8 的變異數(shù)量分別表示為1個(gè)(分別為chr9:125133479、chrll :62766431)，從而將基因堿基序 列變異分?jǐn)?shù)（分別為〇.38、0.32)直接定為蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)。其他作為轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)的 SLC22A10具有2個(gè)變異(chrll :63066500、chrll :63072226)，從而相當(dāng)于各變異的基因堿基 序列變異分?jǐn)?shù)的計(jì)算值為l.〇、〇.03,利用數(shù)學(xué)式2來計(jì)算了蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)(0.17( = (1.0 X0.03)1/2))。綜合包括上述3個(gè)蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)共15個(gè)蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)后，利用數(shù)學(xué)式4來 計(jì)算了藥物分?jǐn)?shù)。其結(jié)果，確認(rèn)到針對(duì)個(gè)體sg09的阿司匹林的藥物分?jǐn)?shù)為0.76( = (1.0 X 0.38X1.0X1.0X1.0X1.0X1.0X1.0X0.17X1.0X1.0X0.89X0.32X0.84X1.0 ) 1/15)〇
[0202] 并且，如上述表18所示，利用包括2個(gè)阿司匹林(Acetylsal icy lie acid)的革巴蛋白 質(zhì)、8個(gè)酶蛋白質(zhì)、2個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)共12個(gè)與藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)相關(guān)的sg09的基因堿基序列 變異信息，來取得了個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)。首先，確定了參與阿司匹林的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的基因中 出現(xiàn)的基因堿基序列變異信息，并利用點(diǎn)突變預(yù)測(cè)算法來計(jì)算了基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)。 作為對(duì)乙酰氨基酚的靶蛋白質(zhì)的環(huán)加氧酶1為1個(gè)變異(chr9:125133479)，從而將基因堿基 序列變異分?jǐn)?shù)直接定為蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)。作為具有2個(gè)變異的酶蛋白質(zhì)的CYPlAl(chrl5: 75015305、chrl5:75015215)、CYP2A6(chrl9:41350664、chrl9:41356281)和作為具有3個(gè)變 異的酶蛋白質(zhì)的 CYP2D6(chr22:42525182、chr22:42525756、chr22:42526694)取得多個(gè)基 因堿基序列變異分?jǐn)?shù)的幾何平均（利用數(shù)學(xué)式2)，來將蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)分別計(jì)算為2.8X 10-5( = (0.08 X (1 X 10-8))1/2)、0· 52( = (0.55 Χ0·49)1/2)、0·2( = (0.98X0.39X0.02 )1/3)。綜合包括上述4個(gè)蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)共12個(gè)蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)后，利用幾何平均(利用數(shù) 學(xué)式4)來計(jì)算了藥物分?jǐn)?shù)。其結(jié)果，確認(rèn)到針對(duì)個(gè)體sg09的對(duì)乙酰氨基酚的藥物分?jǐn)?shù)為 0·31( = (0·38Χ1·0Χ(2·8Χ10-5)Χ1·0Χ0·52Χ1·0Χ1·0Χ0·2Χ0·76Χ1·0Χ1·0Χ1·0 )1/12)〇
[0203]并且，如圖4所示，個(gè)體sg09的綜合計(jì)算的阿司匹林的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)為0.76,其比 對(duì)乙酰氨基酚的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)0.31高，從而個(gè)體sg09在沒有其他特別理由時(shí)，臨床性上需 選擇阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚中的一種的情況下，判斷為推薦選擇阿司匹林，以減少藥物 引起的不舒服感。
[0204] 實(shí)施例3.用于支持在屬于相同的藥物組(相同的ATC代碼組)的多種可比較的藥物 中選擇安全性高的藥物的個(gè)性化的藥物選擇方法的提供
[0205]為了利用本發(fā)明的方法和系統(tǒng)來提供用于支持在屬于相同的藥物組(相同的ATC 代碼組）的多種比較對(duì)象藥物中選擇安全性高的藥物的個(gè)性化的藥物選擇方法，進(jìn)行了以 下實(shí)驗(yàn)。
[0206] 作為國(guó)際公認(rèn)ATC代碼，屬于C07邱且滯劑的22個(gè)藥物中的11個(gè)為特異性邱且滯劑
[C07AB]、9個(gè)為非特異性β阻滯劑[C07AA]、2個(gè)為α阻滯劑及邱且滯劑[C07AG]。首先，為了分 析14名（88〇1、88〇2、88〇3、88〇4、88〇5、88〇7、88〇9、8811、8812、8813、8814、8816、8817、8區(qū)19) 個(gè)人基因組堿基序列變異，使用作為億明達(dá)公司的下一代測(cè)序(NGS，Next Generation Sequencing)設(shè)備的HISEQ-2000來進(jìn)行了30倍數(shù)全基因組測(cè)序（Whole Genome Sequencing)。此時(shí)，除了上述方法之外，還可作為應(yīng)對(duì)方案進(jìn)行相當(dāng)于全基因組測(cè)序的一 部分的全外顯子組測(cè)序(WES，Whole Exome Sequencing)或500~1000個(gè)藥物相關(guān)主要基因 500~1000個(gè)的革E外顯子組測(cè)序(Targeted Exome Sequencing)。所分析的堿基序列切片經(jīng) 過數(shù)據(jù)清理(Data Cleaning)和質(zhì)量檢查(Quality Check)的過程，并以按照人類參照組序 列（例如，HG19)整列的序列比對(duì)圖（SAM，Sequence Alignment Map)及二進(jìn)制比對(duì)圖（BAM， Binary Alignment Map)文件類型輸出。如上所述的清理比對(duì)結(jié)果（cleaned alignment resul t)應(yīng)用SAMTool s : pi leup、SAMToo 1 s : mpi leup、GATK :recalibration、GATK: realignment等的軟件工具來檢測(cè)單核苷酸變異（SNVs，Single Nucleotide Variants)、In Dels等的變異，從而以變異識(shí)別格式(VCF，Variant Calling Format)的文件輸出。
[0207] 接收儲(chǔ)存上述基因堿基序列變異信息的變異識(shí)別格式文件，并按各不同變異計(jì)算 上述的基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)vi值后，利用數(shù)學(xué)式2來計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)Sg，再按不 同藥物利用數(shù)學(xué)式4來計(jì)算個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)Sd，從而分別計(jì)算了藥物分?jǐn)?shù)及藥物之間優(yōu)先順 序的分布圖。在表19及圖5中表不其結(jié)果。
[0208] [表 19]
[0211] 如表19及圖5所示，在個(gè)體sg04的情況下，確認(rèn)到在非特異性β阻滯劑[C07AA]中， 普萘洛爾（Propranolol)的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)顯著低，在特異性β阻滯劑[C07AB]中，倍他洛爾 (1^七&1〇1〇1)的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)顯著低。更具體地，在個(gè)體38〇4的情況下，計(jì)算的個(gè)人藥物分 數(shù)中，倍他洛爾為〇.005、普萘洛爾為0.05，均較低。因此，若不考慮這種低的藥物分?jǐn)?shù)，而對(duì) 個(gè)體sg04處方上述的藥物，則兩種藥物均產(chǎn)生相當(dāng)?shù)母弊饔玫目赡苄愿摺Ｏ喾?，個(gè)體sg04的 相同系列的藥物中針對(duì)阿替洛爾（Atenolol )、索他洛爾（Sotalol )、布拉洛爾 (Bupranolol)、納多洛爾（Nadolol)、噴布洛爾（Penbutolol)、波吲洛爾（Bopindolol)、普拉 洛爾(Practolol)、艾司洛爾(Esmolol)等的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)上升0.9，由此，可知個(gè)體sg04不 具有目前已知的與上述藥物相關(guān)的蛋白質(zhì)的損傷，因而判斷為相對(duì)安全的藥物，并建議選 擇。并且，這種分析具有在特定藥物組中，以可一眼看出特定個(gè)人對(duì)某種藥物表示脆弱性的 方式顯示的優(yōu)點(diǎn)。
[0212] 另一方面，可知若去除在圖5中極端表示低分?jǐn)?shù)的傾向的個(gè)體sg04的倍他洛爾和 普萘洛爾的藥物分?jǐn)?shù)，則14名大部分針對(duì)22個(gè)β阻滯劑的藥物分?jǐn)?shù)為0.3以上。當(dāng)考慮這一 點(diǎn)時(shí)，在特定個(gè)人中，針對(duì)β阻滯劑的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)小于0.3的情況下，與一般范疇不同，因 而可懷疑藥物副作用可能性并建議注意。如上所述，當(dāng)提供用于確定是否使用藥物的信息 時(shí)，藥物分?jǐn)?shù)的基準(zhǔn)可根據(jù)相應(yīng)藥物自身或使用藥物的臨床情況，即，使用藥物時(shí)預(yù)想到的 利益和損失而不同。
[0213] 如上所述，為了追加分析個(gè)體sg04對(duì)特定藥物表示低的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)的原因，利 用與參與倍他洛爾及普萘洛爾的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的靶蛋白質(zhì)、酶蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白質(zhì)及 載體蛋白質(zhì)等共15個(gè)蛋白質(zhì)相關(guān)的基因堿基序列變異信息，來取得了個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù) 及個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)。在表20、表21及圖6中表示其結(jié)果。



[0221] 如上述表20所示，個(gè)體sg04在分解倍他洛爾的2個(gè)主要酶蛋白質(zhì)CYP1A2和CYP2D6 中分別具有 1 個(gè)(chrl5:75047221)和 2個(gè)(chr22:42525756、chr22:42526694)的基因堿基序 列變異，且相應(yīng)基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)也低(分別為16_08.0.39、0.02)。針對(duì)上述酶蛋白質(zhì) CYP1A2和CYP2D6利用數(shù)學(xué)式2來計(jì)算的個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)分別表示為1. Oe-8和0.088，較 低，利用數(shù)學(xué)式4來計(jì)算的倍他洛爾的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)表示為0.005，嚴(yán)重低。另一方面，個(gè)體 sg04在倍他洛爾的靶蛋白質(zhì)ADRB1中沒有基因堿基序列變異，在ADRB2中發(fā)現(xiàn)5個(gè)基因堿基 序列變異（chr5:148206917、chr5:148206473、chr5:148206646、chr5:148207447、chr5: 148207633)，但其分?jǐn)?shù)不低，利用數(shù)學(xué)式2來計(jì)算的ADRB2的個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)表示為 0.85〇
[0222] 并且，如上述表21所示，個(gè)體sg04在分解普萘洛爾的7個(gè)分解酶中，在CYP1A1、 〇￥?^2、0￥?206工￥?345、0￥?3六7等5個(gè)分解酶中分別具有一個(gè)以上的嚴(yán)重的基因堿基序列 變異，相應(yīng)基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)也低；CYPlAl(0.08(chrl5:75015305) )、CYlA2(le-08 (chrl5:75047221))、CYP2D6(0.39(chr22:42525756);0.02(chr22:42526694))、CYP3A5 (le-08(chr7: 99245974))、CYP3A7(0 · 16(chr7 :99306685))。利用數(shù)學(xué)式2針對(duì)CYP1A1、 CYP1A2、CYP2D6、CYP3A5、CYP3A7計(jì)算的個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)分別表示為Ο . 08、1. Oe-8、 0.088、1. Oe-8、0.16，較低，利用數(shù)學(xué)式4來計(jì)算的普萘洛爾的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)表示為0.05，也 嚴(yán)重低。
[0223]并且，如圖6所示，確認(rèn)到個(gè)體sg04在與倍他洛爾和普萘洛爾的藥物代謝相關(guān)的多 種蛋白質(zhì)中表示顯著的損傷，并確認(rèn)到倍他洛爾和普萘洛爾的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)分別為〇. 005、 0.05,屬于嚴(yán)重水平。
[0224] 因此，在建議對(duì)個(gè)體sg04使用邱且滯劑的臨床情況下，使用根據(jù)本發(fā)明的方法計(jì)算 的藥物分?jǐn)?shù)高的藥物，即，在非特異性β阻滯劑中使用波吲洛爾(Bopind 〇lol)(0.97)、布拉 洛爾(Bupranolol) (0 · 95)、納多洛爾(Nadolol) (0 · 96)、噴布洛爾(Penbutolol) (0 · 96)、索 他洛爾（Sotalol) (0.95)等，在特異性邱且滯劑中使用阿替洛爾(Atenolol) (0.9)、貝凡洛爾 (Bevantolol)(0.74)、艾司洛爾(Esmolol)(l ·0)、普拉洛爾(Practolol)(l ·0)等，在α阻滯 劑及β阻滯劑中使用分?jǐn)?shù)相對(duì)高的拉貝洛爾(Labetalol)(0.57)，優(yōu)選地，倍他洛爾和普萘 洛爾向未處方的方向，向臨床醫(yī)提供信息，從而減少個(gè)體sg04中發(fā)生藥物副作用的危險(xiǎn)。
[0225] 實(shí)施例4.基于個(gè)人基因組堿基序列變異信息的個(gè)性化的藥物選擇方法的準(zhǔn)確性 的驗(yàn)證
[0226] 目前為止，與個(gè)人基因組堿基序列變異信息和藥物學(xué)反應(yīng)的個(gè)人差相關(guān)的可靠的 研究結(jié)果非常有限。目前為止的研究為按照不同藥物比較特定變異為陽性或陰性的組，來 研究反應(yīng)性的個(gè)人差的證例-對(duì)照組觀察研究的范例。在這種研究范例中，需要針對(duì)由許多 堿基序列變異和許多藥物對(duì)形成的所有組合，分別進(jìn)行高費(fèi)用的證例-對(duì)照組研究，但這實(shí) 際不太可能。相反，本發(fā)明的個(gè)性化的藥物選擇方法提出不僅將所有基因堿基序列變異為 對(duì)象，而且不需要高費(fèi)用的證例-對(duì)照組設(shè)計(jì)的觀察研究，只通過針對(duì)基因組堿基序列變異 的簡(jiǎn)單計(jì)算來計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)和個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)，并適用其的方法，因而具有針對(duì) 所有基因組堿基序列變異和所有藥物之間的組合，可進(jìn)行用于選擇個(gè)性化的藥物的推論的 優(yōu)點(diǎn)。
[0227] 為了評(píng)價(jià)本發(fā)明方法的個(gè)性化的藥物選擇計(jì)算結(jié)果的準(zhǔn)確性，根據(jù)以下基準(zhǔn)選擇 了497個(gè)多頻度處方藥物：（1)在包含于在美國(guó)最常處方的15種藥物（top 15frequently prescribed drug classes during 2005~2008in the United State(Health,Uni ted States，2011，Center s for Disease Control and Prevention))的ATC代碼的藥物中，已 知與一種以上的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)相關(guān)的基因的藥物，（2)確立的藥物基因組學(xué)基因組堿基 序列變異標(biāo)記的作用適用于美國(guó)食品醫(yī)藥品安全廳的藥品標(biāo)簽的藥物，（3)因藥物副作用 等而退出市場(chǎng)的藥物銀行數(shù)據(jù)庫(kù)中公知的藥物。
[0228] 作為準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)基準(zhǔn)資料，提取了針對(duì)藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)提供的 987個(gè)基因堿基序列變異-藥物相互作用對(duì)的確立的知識(shí)中，與上述497個(gè)藥物具有一個(gè)以 上的連接的650個(gè)(65.9%)?？紤]本發(fā)明以外顯子區(qū)域的堿基序列變異為對(duì)象，為了公正評(píng) 價(jià)，去除了驗(yàn)證對(duì)象資料和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)資料之間重復(fù)的部分。更具體地，在上述650對(duì)中，去除 所有位于外顯子區(qū)域的36個(gè)堿基序列變異，并只選擇非編碼區(qū)域的堿基序列變異來進(jìn)行了 更公正的評(píng)價(jià)。最終，作為用于評(píng)價(jià)的最終黃金標(biāo)準(zhǔn)選擇了 614對(duì)。
[0229]接著，分析千人基因組計(jì)劃提供的1092名全基因組堿基序列，分別對(duì)1092名適用 本發(fā)明的方法，來分別計(jì)算了個(gè)人藥物基因組學(xué)危險(xiǎn)性和藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí) 庫(kù)中登錄的不同的基因堿基序列變異的藥物基因組學(xué)危險(xiǎn)性。
[0230] 準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)中使用了靈敏度、特異度及R0C曲線下面積（Area Under the Receiver Operating Curve)。以個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)為基礎(chǔ)，對(duì)497個(gè)藥物進(jìn)行排名，在各個(gè)排名 之間的496個(gè)分割位置按照順序設(shè)定閾值后，（1)當(dāng)相應(yīng)藥物的藥物分?jǐn)?shù)順序高于閾值，且 藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)變異出現(xiàn)在個(gè)人基因組變異時(shí)，定為真陽性，（2)當(dāng)相應(yīng) 藥物的藥物分?jǐn)?shù)順序低于閾值，且藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)變異未出現(xiàn)在個(gè)人基 因組變異時(shí)，定為真陰性，（3)當(dāng)相應(yīng)藥物的藥物分?jǐn)?shù)順序高于閾值，但藥物遺傳學(xué)和藥物 基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)變異未出現(xiàn)在個(gè)人基因組變異時(shí)，定為假陽性，（4)當(dāng)相應(yīng)藥物的藥物分?jǐn)?shù) 順序低于閾值，但藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)變異出現(xiàn)在個(gè)人基因組變異時(shí)，定為 假陰性。在個(gè)人中，針對(duì)各個(gè)順序閾值L計(jì)算真陽性、真陰性、假陽性、假陰性的數(shù)量，并如以 下公式計(jì)算了靈敏度和特異度。
[0232] 上述D是指497個(gè)整個(gè)藥物的集合，GS是指按個(gè)人的個(gè)人基因堿基序列變異與藥物 遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)的危險(xiǎn)對(duì)立遺傳型一致，從而使用為個(gè)人黃金標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)人化 的藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)藥物的集合，DL是指順序閾值上位藥物的集合，豎括 號(hào)是指相應(yīng)集合的元素?cái)?shù)量。
[0233] 根據(jù)計(jì)算結(jié)果，在18名的情況下，不具有與藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)的 變異一致的變異，從而不能定義用作黃金標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)人化的藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)知識(shí) 庫(kù)藥物的集合，在本可行性分析中去除了這些，計(jì)算所有閾值的靈敏度和特異度，來畫出 R0C曲線，并計(jì)算了曲線下面積。更具體地，首先，以1092名的所有人口群體為對(duì)象，利用點(diǎn) 突變預(yù)測(cè)算法來計(jì)算基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)后，在其中適用數(shù)學(xué)式2和數(shù)學(xué)式4,來分別計(jì) 算蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)及藥物分?jǐn)?shù)。并且，為了判斷根據(jù)不同人種分布的加權(quán)值適用的有用性， 針對(duì)人種特異性靈敏度、特異度及基于其的曲線下面積值，按千人基因組計(jì)劃中明示的4個(gè) 人種（非洲人(AFR，n = 246)、美洲人以1?，11=181)、亞洲人以3111 = 286)、歐洲人化1]1?，11 = 379))分別以相同的方式計(jì)算后，分別取得了人種特異性靈敏度、特異度及曲線下面積。在 表22、表23、圖7a及圖7b中表示其結(jié)果。
[0234] [表 22]
[0235] 不同蛋白質(zhì)組分布及平均蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)的計(jì)算
[0237] [表 23]
[0238] 利用千人基因組計(jì)劃數(shù)據(jù)的不同蛋白質(zhì)組及不同人種藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算有效性(藥時(shí) 曲線下面積)的計(jì)算
[0241] 上述表22表示針對(duì)在本實(shí)施例中使用的497個(gè)藥物的不同蛋白質(zhì)組分布，按不同 組，與蛋白質(zhì)-藥物對(duì)的數(shù)量一同表示了平均蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)。
[0242] 上述表23以按各個(gè)不同蛋白質(zhì)組、各個(gè)不同人種區(qū)分的方式表示了當(dāng)利用數(shù)學(xué)式 4來計(jì)算藥物分?jǐn)?shù)時(shí)，在未適用不同蛋白質(zhì)組的加權(quán)值的情況(單純幾何平均)和適用的情 況(加權(quán)幾何平均)下分別計(jì)算的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算準(zhǔn)確度(AUC)。
[0243] 更具體地，若例舉整個(gè)人口群體、則按靶蛋白質(zhì)、載體蛋白質(zhì)、代謝酶蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)運(yùn) 體蛋白質(zhì)等各個(gè)不同蛋白質(zhì)組計(jì)算的曲線下面積值分別為0.617、0.554、0.587、0.49,并取 得了將其使用為不同蛋白質(zhì)組加權(quán)值(在數(shù)學(xué)式4的加權(quán)值wi中代入各個(gè)值)來計(jì)算的個(gè)人 加權(quán)幾何平均藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算準(zhǔn)確性(AUC = 0.667)(參照?qǐng)D7b)。其結(jié)果，確認(rèn)到適用上述不 同蛋白質(zhì)組加權(quán)值的個(gè)人加權(quán)幾何平均藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算準(zhǔn)確性未賦予加權(quán)值（加權(quán)值w i = 1 )，且比適用于單純幾何平均計(jì)算式來計(jì)算的個(gè)人單純幾何平均藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算準(zhǔn)確度(AUC = 0.666)提高0.001分(參照?qǐng)D7a)。
[0244] 并且，如圖7a所示，作為適用加權(quán)值的另一例，適用根據(jù)各個(gè)不同人種人員數(shù)的加 權(quán)值來進(jìn)行個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算準(zhǔn)確度(AUC)分析，最終確認(rèn)到在考慮人種特異性的情況(粗 線）下，整個(gè)人口群體(Total)的曲線下面積值為0.666 (非洲人為0.744、美洲人為0.650、亞 洲人為0.631、歐洲人為0.653)，在未考慮人種特異性的情況(虛線）下，整個(gè)人口群體曲線 下面積值為〇. 633(非洲人為0.623、美洲人為0.629、亞洲人為0.64、歐洲人為0.636)，并確 認(rèn)到考慮人種特異性的情況與未考慮人種特異性的情況相比，藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算準(zhǔn)確度更加得 到提尚。
[0245] 并且，如圖7b所示，在不考慮人種特異性，而只適用不同蛋白質(zhì)組加權(quán)值的情況 (虛線)下，本發(fā)明的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算準(zhǔn)確度曲線下面積為0.634,在與人種特異性一同適 用不同蛋白質(zhì)組加權(quán)值的情況(粗線)下，本發(fā)明的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算準(zhǔn)確度曲線下面積為 0.667,從而可知具有互相不同的加權(quán)值的有用性。
[0246] 實(shí)施例5.通過在抗癌劑（白消安)處理中表示嚴(yán)重的副作用警告信號(hào)的小兒白血 病患兒的個(gè)人基因組堿基序列變異信息分析的本發(fā)明的準(zhǔn)確性的驗(yàn)證
[0247] 骨髓移植術(shù)(Bone Marrow Transplantation)為用于治療白血病之類的血液腫瘤 的最重要的治療方法之一。為了骨髓移植，首先要去除患者本身的骨髓，使用利用全身照射 (TBI，Total Body Irradiation)及白消安(Busulfan)等的藥劑的藥物學(xué)處理的兩種方法。 白消安可利用代表性的烷化劑代替全身照射，但具有比較小的治療范圍，從而若藥物濃度 大于治療范圍，貝表示肝靜脈閉塞綜合癥(V0D，hepatic veno-occlusive disease)及中樞 神經(jīng)系統(tǒng)毒性之類的與藥物相關(guān)的重癥毒性，若藥物濃度低于治療范圍，則無法附著于其 他組織而活，或復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性增加。尤其，在小兒的情況下，白消安的藥動(dòng)學(xué)對(duì)每個(gè)人的差異 大，從而在治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM，Therapeutic Drug Monitoring)下使用。白消安的毒性一般 具有經(jīng)常被稱為"Busulfan Lung"的肺間質(zhì)纖維化、色素沉著過度、癲癇、靜脈閉塞性病 (V0D，veno-occlusive disease)、嘔吐、血小板減少癥等。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC， International Agency for Research on Cancer)將白消安分類為第一組致癌劑。
[0248] 為了通過提供利用本發(fā)明的個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇的方 法，確認(rèn)是否區(qū)分上述白消安治療反應(yīng)危險(xiǎn)組，進(jìn)行了以下實(shí)驗(yàn)。首先，作為用于骨髓移植 治療的前處理，在為了去除骨髓而接受抗癌劑白消安(Busulfan、馬利蘭(Myleran)、葛蘭素 史克（GlaxoSmithKline)、白消安IV、日本制藥商大冢制藥（Otsuka America Pharmaceutical，Inc.)治療的過程中，分析了在治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM(therapeutic drug monitoring)見解上，給藥后曲線下面積(AUC 6-hour)高，從而表示嚴(yán)重副作用警告信號(hào)的 小兒白血病患兒12例。為了進(jìn)行客觀比較，進(jìn)行了與正常對(duì)照組14例及上述千人基因組計(jì) 劃(http://www. lOOOgenomes .org/)提供的286名亞洲人的基因堿基序列比較分析。首先， 調(diào)查參與白消安及其代謝產(chǎn)物的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的基因，來篩選了以下12個(gè)基因；CTH、 GGT1、GGT5、GGT6、GGT7、GSTA1、GSTA2、GSTM1、GSTP1、MGMT、MGST2、MSH2。
[0249] 從針對(duì)上述12個(gè)基因的上述小兒白血病患兒12例及正常對(duì)照組14例的基因堿基 序列變異信息利用點(diǎn)突變預(yù)測(cè)算法來計(jì)算基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)后，由此計(jì)算了本發(fā)明的 個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)及個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)。更具體地，以個(gè)人基因堿基序列變異信息為依據(jù)，利 用數(shù)學(xué)式2來計(jì)算了針對(duì)上述12個(gè)蛋白質(zhì)的個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)，利用數(shù)學(xué)式4來計(jì)算了個(gè) 人藥物分?jǐn)?shù)，并在表24中表示其結(jié)果。此時(shí)，亞洲人分為作為其下位人口群體的CHB(Han Chinese in Bejing，China)(η = 97)、CHS(Southern Han Chinese)(n=100)、JPT (Japanese in Tokyo Japan) (n = 89)來進(jìn)行了相同的分析，個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)及藥物分 數(shù)分別利用幾何平均、調(diào)和平均或產(chǎn)量來計(jì)算而得出。
[0250] [表 24]

[0253] *p值〈0.05，且§?值〈0.01，使用學(xué)生T檢驗(yàn);值為平均值或平均值土標(biāo)準(zhǔn)差。
[0254] (*p-value<0.05and§p-value<0.Olby Student T~test.Vaules are mean or mean土S.D.)
[0255] 如上述表24所示，利用幾何平均、調(diào)和平均或產(chǎn)量來分別計(jì)算個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)，其結(jié) 果表明，在利用幾何平均(P = 〇.016)和產(chǎn)量(p = 0.001)來計(jì)算的情況下，將白消安進(jìn)行給 藥后，發(fā)生嚴(yán)重的副作用警告信號(hào)的組，即小兒白血病患兒(n=12)和正常對(duì)照組(n = 14)、 亞洲人(n = 286)之間的人員配置分散分析結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著，在利用調(diào)和平均來計(jì)算的 情況下，上述人員配置分散分析結(jié)果也表示顯著的傾向性(P = 〇.088)。
[0256] 相反，根據(jù)利用幾何平均、調(diào)和平均或產(chǎn)量來計(jì)算的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)的T-test分析 結(jié)果，確認(rèn)到正常人對(duì)亞洲人(11 = 286)(? = 0.579、0.872、0.173)、正常人對(duì)(：冊(cè)(11 = 97)(? =0.327、0.942、0.20)、正常人對(duì)0^(11=100)(? = 0.967、0.837、0.169)及正常人對(duì)開1'(11 =89)(? = 0.559,0.735,0.154)全部以假定值(？-￥&1脫)為基準(zhǔn)沒有統(tǒng)計(jì)顯著性。通過上述 結(jié)果，可利用通過本發(fā)明的個(gè)人基因組堿基序列變異信息分析的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算來顯著 地區(qū)分白消安治療時(shí)，具有嚴(yán)重的藥物副作用警告信號(hào)的組（白消安治療反應(yīng)危險(xiǎn)組)和沒 有藥物副作用警告信號(hào)的組，且可事先預(yù)防不需要的副作用。
[0257] 并且，通過上述小兒白血病患兒12例及正常對(duì)照組14例的個(gè)人基因堿基序列分 析，確定參與作為抗癌劑、骨髓抑制劑的白消安的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)及藥物學(xué)路徑的基因堿 基序列變異信息后，在圖8a及圖8b中表示了由此計(jì)算的個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)(利用數(shù)學(xué)式2 來計(jì)算)及個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)(利用數(shù)學(xué)式4來計(jì)算)的平均和平均偏差的分布。
[0258] 如圖8a及圖8b所示，確認(rèn)到基因 GGT1、GSTA1、GSTP1、MGST1的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)在兩 個(gè)組中存在顯著的差異，但是，基因(^、66了5、66了6、66了7、63了六2、]\?^1'、]\012的蛋白質(zhì)損傷 分?jǐn)?shù)存在一些差異，相反，小兒白血病患兒組(0.665)的基因 GSTM1的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)稍微 高于正常對(duì)照組(0.637)的基因 GSTM1的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)。如上述結(jié)果，通過個(gè)別的基因變 異或蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)，難以區(qū)分兩組，但是，在利用本發(fā)明的個(gè)性化的藥物選擇提供方法的 情況下，可通過綜合藥物分?jǐn)?shù)計(jì)算而得出，以統(tǒng)計(jì)的方法顯著地區(qū)分兩組(參照表24)。
[0259] 并且，通過在圖8a及圖8b中以圖形大小表示的基因堿基序列的頻度，確認(rèn)到小兒 白血病患兒組（圖8a)的多個(gè)圖形大于正常對(duì)照組（圖8b)的多個(gè)圖形的大小，由此，可一眼 看出用于計(jì)算綜合的藥物分?jǐn)?shù)的基因堿基序列變異數(shù)量大于小兒白血病患兒組。
[0260] 通過上述結(jié)果，根據(jù)本發(fā)明的方法，以后，當(dāng)針對(duì)小兒白血病患者將白消安進(jìn)行給 藥時(shí)，可預(yù)測(cè)副作用的可能性高的組，針對(duì)高危險(xiǎn)組，可進(jìn)行誘導(dǎo)，以便可調(diào)節(jié)藥物的濃度 或使用可代替的其他治療方法或介入方法。
[0261] 實(shí)施例6.通過在參與退出市場(chǎng)的藥物的藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)的基因中發(fā)現(xiàn)的個(gè)人基 因組堿基序列變異信息分析的本發(fā)明的準(zhǔn)確性的驗(yàn)證
[0262] 獲取食品醫(yī)藥品安全廳的許可后開始在市場(chǎng)上銷售的藥物也可在廣泛使用的過 程中，根據(jù)上市后監(jiān)測(cè)(PMS，Post-market Surveillance)結(jié)果接受退出市場(chǎng)命令。這種藥 物的市場(chǎng)退出是醫(yī)學(xué)上非常重大的現(xiàn)象，即使是經(jīng)過嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)的全過程得到許可的 醫(yī)藥品的情況下，也有可能在實(shí)際適用步驟中發(fā)生預(yù)測(cè)不到的副作用，從而產(chǎn)生巨大的人 命損傷和經(jīng)濟(jì)損失，最終退出市場(chǎng)，且在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中也未能找到的個(gè)人差異被認(rèn)為 是這種藥物市場(chǎng)退出的原因之一。本發(fā)明的個(gè)人個(gè)性化的藥物選擇方法提供考慮每個(gè)人的 差異而排除個(gè)人危險(xiǎn)性高的藥物的使用的方案，若本發(fā)明的個(gè)性化的藥物選擇方法可預(yù)測(cè) 引起巨大的醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)損失的藥物的市場(chǎng)退出，則再次驗(yàn)證本發(fā)明的準(zhǔn)確性。
[0263] 為此，針對(duì)與上述實(shí)施例4相同的人口群體(n=1097)和藥物組(n = 497)，以退出 市場(chǎng)及限制使用的藥物為中心進(jìn)行了分析。為了構(gòu)建市場(chǎng)退出藥物的全面目錄，除了已包 括的藥物銀行數(shù)據(jù)庫(kù)的退出藥物目錄之外，還綜合研究了維基百科的"撤回藥品列表(List of Withdrawn Drugs)"文件和作為全世界市場(chǎng)退出藥物的最全面的資料的從聯(lián)合國(guó)發(fā)刊 的第8版、第10版、第12版、第14版"Consolidated List of Products Whose Consumption and/or Sale Have Been Banned,With drawn,Severely Restricted,or Not Approved by Governments:Pharmaceuticals"。最終，確立了在一個(gè)國(guó)家以上退出的392個(gè)藥物的目 錄，并確認(rèn)到其中包括于上述497個(gè)藥物的藥物一共82個(gè)。并且，雖然不是從市場(chǎng)退出，但嚴(yán) 重限制使用的藥物組在從美國(guó)食品醫(yī)藥品安全廳受到黑框警告(Boxed Warning)的藥物的 目錄和在上述聯(lián)合國(guó)報(bào)告書中標(biāo)記為"嚴(yán)格限制(severely restricted)"的藥物的并集中 提取包括于上述497個(gè)藥物的藥物，并確認(rèn)到一共139個(gè)。針對(duì)上述82個(gè)退出市場(chǎng)的藥物和 上述139個(gè)限制使用的藥物、276個(gè)剩余的藥物進(jìn)行了分析。各個(gè)藥物的市場(chǎng)安全性分?jǐn)?shù)或 人口群體藥物分?jǐn)?shù)以上述1092名的基因組堿基序列變異為依據(jù)，利用點(diǎn)突變預(yù)測(cè)算法來計(jì) 算基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)后，取得了由此計(jì)算的1092個(gè)個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)的算數(shù)平均值。其結(jié) 果，退出市場(chǎng)、限制使用及其他藥物組的人口群體藥物分?jǐn)?shù)分別為0.585±0.21、0.592± 0.19、0.664±0.19，根據(jù)單因素方差分析結(jié)果，其差異顯著卬=9.282，？<0.001)。并且，在 事后的圖基(Tukey)分析中，當(dāng)比較市場(chǎng)退出藥物和其他藥物時(shí)，假定值為0.004,當(dāng)比較限 制使用的藥物和其他藥物時(shí)，假定值為.001，均具有統(tǒng)計(jì)顯著性，市場(chǎng)退出藥物和限制使用 藥物之間未發(fā)現(xiàn)顯著的差異(假定值= 0.971)。即，可知在人口群體中，建議本發(fā)明的個(gè)性 化的藥物選擇方法的藥物分?jǐn)?shù)的平均值越低，藥物的市場(chǎng)退出及限制使用的概率顯著高， 且是危險(xiǎn)性高的藥物。
[0264] 利用相對(duì)頻率直方圖明確地視覺化如上所述的本發(fā)明的藥物分?jǐn)?shù)的有用性，并將 其示于圖9a及圖9b中。圖9a為根據(jù)在藥物銀行和維基百科中獲得的市場(chǎng)退出藥物的人口群 體藥物分?jǐn)?shù)的相對(duì)頻率直方圖，圖9b為根據(jù)在聯(lián)合國(guó)資料中獲得的市場(chǎng)退出及限制使用的 藥物的人口群體藥物分?jǐn)?shù)的相對(duì)頻率直方圖。
[0265] 如圖9a及圖9b所示，根據(jù)相應(yīng)藥物的人口群體藥物分?jǐn)?shù)，將各個(gè)藥物分配在由0.0 至1.0之間的0.1間隔構(gòu)成的10個(gè)分?jǐn)?shù)區(qū)間后，利用直方圖表示相當(dāng)于各個(gè)0.1區(qū)間的多鐘 藥物的退出率，并確認(rèn)到根據(jù)人口群體藥物分?jǐn)?shù)或上述1092名基因組堿基序列變異計(jì)算的 本發(fā)明的1092個(gè)個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)的算數(shù)平均值越低，市場(chǎng)退出率明顯高，尤其，確認(rèn)到人口群 體藥物分?jǐn)?shù)為0.3分以下的藥物退出市場(chǎng)或限制使用的概率顯著高。通過上述結(jié)果，可確認(rèn) 可提出如下機(jī)制，即，本發(fā)明的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)利用每個(gè)人的基因堿基序列變異的特性，來能 夠以個(gè)體化的選擇方式回避退出市場(chǎng)或限制使用的潛在危險(xiǎn)性高的藥物的機(jī)制。
[0266] 實(shí)施例7.通過與預(yù)測(cè)到危險(xiǎn)性的特定藥物的靶蛋白質(zhì)相關(guān)的基因組堿基序列變 異分析的臨床醫(yī)學(xué)性意義考察
[0267] 為了考察在一個(gè)人中預(yù)測(cè)危險(xiǎn)性的特定藥物的靶蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的個(gè)人基因組堿 基序列變異的臨床醫(yī)學(xué)性意義而確認(rèn)本發(fā)明的個(gè)性化的藥物選擇方法的有用性，進(jìn)行了以 下實(shí)驗(yàn)。
[0268] 針對(duì)血液凝固能力正常，但根據(jù)個(gè)人基因堿基序列變異分析及本發(fā)明計(jì)算的作為 血液凝固抑制劑的利伐沙班(Ri varoxaban)的個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)低的個(gè)體sgO 1進(jìn)行了詳細(xì)的分 析。更具體地，在個(gè)體sgOl的個(gè)人基因組堿基序列中，在參與利伐沙班的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)的 5個(gè)基因中的作為革E1蛋白質(zhì)的血液凝固因子10號(hào)(Coagulation Factor 10，F(xiàn)10)中出現(xiàn)2個(gè) 基因堿基序列變異（13號(hào)染色體113801737及113795262)(利用點(diǎn)突變預(yù)測(cè)算法來計(jì)算基因 堿基序列變異分?jǐn)?shù)后，利用數(shù)學(xué)式2來計(jì)算的個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)為0.0001 )，在作為酶蛋 白質(zhì)的CYP2J2中出現(xiàn)1個(gè)基因堿基序列變異（1號(hào)染色體60392236)?；谏鲜龌驂A基序列 變異信息，根據(jù)本發(fā)明的方法，使用數(shù)學(xué)式4來計(jì)算針對(duì)個(gè)體sgOl的利伐沙班的個(gè)人藥物分 數(shù)，其結(jié)果為0.148,非常低。
[0269] 血液凝固因子的功能下降是成為血友病原因的非常重要的機(jī)制。血友病主要因第 8號(hào)、第9號(hào)、第11號(hào)凝固因子的功能缺失而發(fā)病，基本不知由血液凝固因子10號(hào)(F10)引起 的事例。F10是將凝血酶原轉(zhuǎn)換為凝血酶時(shí)非常重要的酶，若一對(duì)F10基因均為表示嚴(yán)重?fù)p 傷的純合子(homozygote )，則上述個(gè)體sgOl表示高度的出血性傾向之類的極端傾向或不能 生存。但是，根據(jù)上述個(gè)體sg〇l的堿基序列分析結(jié)果，確認(rèn)到是一對(duì)F10基因中只有一種F10 基因存在堿基序列變異，另一種F10基因的功能未被損傷的雜合子(heterozygote)。
[0270] 如上所述，血液凝固能力正常的個(gè)體sgOl雖然未認(rèn)知，但是，當(dāng)計(jì)算本發(fā)明的藥物 分?jǐn)?shù)時(shí)，個(gè)體sgOl針對(duì)利伐沙班的藥物副作用可能性高，其在臨床醫(yī)學(xué)上具有重要性。因 此，為了追加進(jìn)行分析，詳細(xì)分析了上述個(gè)體SgOl的血液凝固能力，并在表25中表示了其結(jié) 果。
[0271] [表 25]
[0274] 如上述表25所示，個(gè)體sgOl的血液凝固因子第2號(hào)、第5號(hào)、第7號(hào)、第8號(hào)、第9號(hào)、第 11號(hào)、第12號(hào)的活性均在正常范圍內(nèi)，但血液凝固因子10號(hào)的活性為67%，不在作為正常范 圍的74~146%范圍內(nèi)，表示低的活性。即，個(gè)體sgOl的血液凝固能力至少在血液凝固因子 10號(hào)的觀點(diǎn)上，比正常范圍低，從而存在出血性變高的危險(xiǎn)。并且，根據(jù)直接測(cè)定出血性的 PT、aPTT、纖維蛋白原(fibrinogen)檢查結(jié)果，確認(rèn)到個(gè)體sgOl的出血性稍高，但是，在大致 正常范圍上維持其值。即，個(gè)體sgOl作為雜合子，即一對(duì)F10中未損傷的剩余F10的活性和其 他不同血液凝固機(jī)制的綜合性的適應(yīng)性應(yīng)對(duì)，維持大致正常范圍的血液凝固狀態(tài)。但是，如 從上述血液凝固因子活性度檢查結(jié)果中可知，個(gè)體sgOl難以維持正常狀態(tài)，且缺少充分的 緩沖能力的概率高。因而，若個(gè)體sgOl在未來因醫(yī)學(xué)需要處方作為上述血液凝固抑制劑的 利伐沙班，則出現(xiàn)如高度的出血性等嚴(yán)重副作用的概率非常高，且血液凝固因子10號(hào)為利 伐沙班的唯一且直接的靶蛋白質(zhì)，因而判斷這種推論在臨床醫(yī)學(xué)上非常準(zhǔn)確。通過上述結(jié) 果，可通過至今未知的新的基因組堿基序列變異和藥物使用的關(guān)系分析提出可預(yù)先預(yù)防藥 物副作用的方案，并確認(rèn)到存在實(shí)際臨床學(xué)有用性。
[0275] 以上，詳細(xì)說明了本發(fā)明的例示性的實(shí)例，但本發(fā)明的發(fā)明要求保護(hù)范圍不局限 于此，利用以下發(fā)明要求保護(hù)范圍中定義的本發(fā)明的基本概念的本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普 通技術(shù)人員進(jìn)行的多種變形及改良形態(tài)也屬于本發(fā)明的發(fā)明要求保護(hù)范圍。
[0276] 在本發(fā)明中使用的所有技術(shù)術(shù)語在沒有其他定義的情況下，使用為在本發(fā)明的相 關(guān)領(lǐng)域中本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員一般理解的意義。在本說明書中記載為參照 文獻(xiàn)的所有刊物的內(nèi)容導(dǎo)入于本發(fā)明中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物選擇的信息的方 法，其特征在于，包括： 從個(gè)人基因組堿基序列信息中確定參與規(guī)定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的一種 W上的基因堿基序列變異信息的步驟； 利用上述基因堿基序列變異信息來計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)的步驟；W及 將上述個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)與藥物和蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系建立關(guān)聯(lián)，來計(jì)算個(gè)人藥 物分?jǐn)?shù)的步驟。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物 選擇的信息的方法，其特征在于，上述基因堿基序列變異信息為構(gòu)成基因的外顯子的堿基 的取代、附加或缺失。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物 選擇的信息的方法，其特征在于，上述堿基的取代、附加或缺失由包括染色體的切割、缺失、 重復(fù)、逆位或易位的結(jié)構(gòu)異常引起。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物 選擇的信息的方法，其特征在于，上述蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)或上述藥物分?jǐn)?shù)從利用選自由點(diǎn)突 變預(yù)測(cè)（SIFT, Sorting In tolerant From Tolerant)、多態(tài)性表型（PolyPhen, Polymorphism Phenotyping)、多態(tài)性表型-2(PolyPhen-2)、蛋白質(zhì)多態(tài)性分析（MAPP, Multivariate Analysis of Protein Polymorphism)、比率（Logre，Log 民 Pfam E- value)、基因突變技術(shù)(Mutation Assessor)、基因突變檢測(cè)（Mutationl'aster)、基因突變 檢測(cè)2(MutationTaster2)、蛋白質(zhì)的別構(gòu)效應(yīng)（PROVEAN，Protein Variation Effect Analyzer)、壓電式超聲換能器（PMut)、Condel、基因組進(jìn)化速率評(píng)測(cè)（GERP，Genomic Evolutionary Rate Profiling)、基因組進(jìn)化速率評(píng)測(cè)++(GERP++)、組合優(yōu)化（CEO， Combinatorial Entropy Optimization)、單核骨酸多態(tài)性效應(yīng)（SNPeffeet)、測(cè)量 (fathmm)及全基因組中快速鑒別致病突變（CADD，Combined Annotation-Dependent Depletion)組成的組中的一種W上的算法來計(jì)算的一種^上的基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)計(jì) 算而得出。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物 選擇的信息的方法，其特征在于，上述蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)或藥物分?jǐn)?shù)從基因堿基序列變異分 數(shù)計(jì)算而得出。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物 選擇的信息的方法，其特征在于，上述基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)將選自由點(diǎn)突變預(yù)測(cè)（SIFT, Sorting Intolerant From Tolerant)、多態(tài)性表型（PolyPhen, Polymorphism Phenotyping)、多態(tài)性表型-2(PolyPhen-2)、蛋白質(zhì)多態(tài)性分析（MAPP，Multivariate Analysis of Protein Polymo:rphism)、比率(Xogre,Log R PfamE-value)、基因突變技術(shù) (Mutation Assessor)、基因突變檢測(cè)（MutationTaster)、基因突變檢測(cè) 2 (Mu tationTaster2)、蛋白質(zhì)的別構(gòu)效應(yīng)（PROVE AN，Protein Variation Effect Analyzer)、壓電式超聲換能器（PMut)、Condel、基因組進(jìn)化速率評(píng)測(cè)（GERP，Genomic Evolutionary Rate Profiling)、基因組進(jìn)化速率評(píng)測(cè)++(GERP++)、組合優(yōu)化（CEO， Combinatorial Entropy Optimization)、單核骨酸多態(tài)性效應(yīng)（SNPeffeet)、測(cè)量 (fathmm)及全基因組中快速鑒別致病突變（CADD , Combined Annotation-Dependent Depletion)組成的組中的一種W上的算法適用于基因堿基序列變異來計(jì)算而得出。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物 選擇的信息的方法，其特征在于，上述蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)在對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼的基因中發(fā)現(xiàn) 的分析對(duì)象堿基序列變異為兩種W上的情況下，由上述基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)的平均值計(jì) 算而得出。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物 選擇的信息的方法，其特征在于，上述平均值通過選自由幾何平均、算術(shù)平均、調(diào)和平均、算 數(shù)幾何平均、算數(shù)調(diào)和平均、幾何調(diào)和平均、畢達(dá)哥拉斯平均、海倫平均、反調(diào)和平均、均方 根偏差、重屯、平均、四分平均、二次平均、切尾平均、縮尾平均、加權(quán)平均、加權(quán)幾何平均、加 權(quán)算術(shù)平均、加權(quán)調(diào)和平均、函數(shù)的平均、幕平均、廣義f-平均、百分位數(shù)、最大值、最小值、 眾數(shù)、中位數(shù)、中央范圍、集中趨勢(shì)的度量、單純乘積及加權(quán)乘積組成的組中的一種W上來 計(jì)算而得出。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物 選擇的信息的方法，其特征在于，上述蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)由W下數(shù)學(xué)式1計(jì)算而得出， 數(shù)學(xué)式1:在上述數(shù)學(xué)式1中，地為基因 g進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)，η為上述基因 g的 堿基序列變異中分析對(duì)象堿基序列變異的數(shù)，Vi為第i次堿基序列變異的基因堿基序列變 異分?jǐn)?shù)，P為非0實(shí)數(shù)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于，上述蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)由W下數(shù)學(xué)式2計(jì)算而得出， 數(shù)學(xué)式2:在上述數(shù)學(xué)式2中，地為基因 g進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)，η為上述基因 g的 堿基序列變異中分析對(duì)象堿基序列變異的數(shù)，Vi為第i次堿基序列變異的基因堿基序列變 異分?jǐn)?shù)，wi為賦予上述第i次堿基序列變異的基因堿基序列變異分?jǐn)?shù)Vi的加權(quán)值。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于，上述藥物分?jǐn)?shù)在參與規(guī)定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥 動(dòng)學(xué)的蛋白質(zhì)的損傷有兩種W上的情況下，由蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)的平均值計(jì)算而得出。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于，上述平均值通過選自由幾何平均、算術(shù)平均、調(diào)和平均、 算數(shù)幾何平均、算數(shù)調(diào)和平均、幾何調(diào)和平均、畢達(dá)哥拉斯平均、海倫平均、反調(diào)和平均、均 方根偏差、重屯、平均、四分平均、二次平均、切尾平均、縮尾平均、加權(quán)平均、加權(quán)幾何平均、 加權(quán)算術(shù)平均、加權(quán)調(diào)和平均、函數(shù)的平均、幕平均、廣義f-平均、百分位數(shù)、最大值、最小 值、眾數(shù)、中位數(shù)、中央范圍、集中趨勢(shì)的度量、單純乘積及加權(quán)乘積組成的組中的一種W上 來計(jì)算而得出。13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于，上述藥物分?jǐn)?shù)由W下數(shù)學(xué)式3計(jì)算而得出， 數(shù)學(xué)式3:在上述數(shù)學(xué)式3中，Sd為藥物d的藥物分?jǐn)?shù)，η為參與上述藥物d的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的一 種W上的基因進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的數(shù)，gi為參與上述藥物d的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的一種W上 的基因進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)，P為非0實(shí)數(shù)。14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于，上述藥物分?jǐn)?shù)由W下數(shù)學(xué)式4計(jì)算而得出， 數(shù)學(xué)式4:在上述數(shù)學(xué)式4中，Sd為藥物d的計(jì)算的藥物分?jǐn)?shù)，η為參與上述藥物d的藥效學(xué)或藥動(dòng) 學(xué)的一種W上的基因進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的數(shù)，gi為參與上述藥物d的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的一 種W上的基因進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)，wi為賦予參與上述藥物d的藥效學(xué)或 藥動(dòng)學(xué)的一種W上的基因進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)gi的加權(quán)值。15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于，上述蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)或藥物分?jǐn)?shù)由考慮相應(yīng)蛋白質(zhì)的 種類、相應(yīng)蛋白質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)的分類、相應(yīng)代謝酶蛋白質(zhì)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、人口群體或 不同人種分布而確定的值賦予加權(quán)值來計(jì)算而得出。16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于，上述利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè) 性化的藥物選擇的信息的方法還包括： 利用上述個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)來確定適用于上述個(gè)人的藥物之間的優(yōu)先順序的步驟;或者 利用上述個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)來確定是否使用適用于上述個(gè)人的藥物的步驟。17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于，上述規(guī)定藥物或藥物組為從包含用戶輸入的信息、從處 方奚輸入的信息或?qū)σ?guī)定疾病有治療效果的藥物的信息的數(shù)據(jù)庫(kù)輸入的信息。18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于，上述基因堿基序列變異信息通過與參照組的基因組堿 基序列的比較分析來獲取。19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于， 上述利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物選擇的信息的方法 還包括通過計(jì)算機(jī)系統(tǒng)接收參與上述規(guī)定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的基因的堿基 序列變異信息的步驟， 上述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能夠包括包含參與上述規(guī)定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的基因 信息的數(shù)據(jù)庫(kù)或能夠接近上述數(shù)據(jù)庫(kù)。20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于，上述利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè) 性化的藥物選擇的信息的方法還包括計(jì)算處方分?jǐn)?shù)的步驟。21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于，上述處方分?jǐn)?shù)在根據(jù)上述藥物之間的優(yōu)先順序來確定 的藥物為兩種W上且需要一同給藥的情況下，綜合針對(duì)各個(gè)上述藥物確定的藥物分?jǐn)?shù)來計(jì) 算而得出。22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥 物選擇的信息的方法，其特征在于，上述利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn)行個(gè) 性化的藥物選擇的信息的方法還包括如下步驟:提供選自由基因堿基序列變異信息、蛋白 質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)、藥物分?jǐn)?shù)及用于其計(jì)算的信息組成的組中的一種W上的信息。23. 根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提供用于進(jìn) 行個(gè)性化的藥物選擇的信息的方法，其特征在于，上述利用個(gè)人基因組堿基序列變異來提 供用于進(jìn)行個(gè)性化的藥物選擇的信息的方法用于防止藥物副作用。24. -種利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇系統(tǒng)，其特征在于，包括： 數(shù)據(jù)庫(kù)，用于針對(duì)成為個(gè)人的適用對(duì)象的藥物或藥物組，能夠檢索或提取與上述藥物 或藥物組相關(guān)的基因或蛋白質(zhì)相關(guān)信息； 通信部，能夠接近上述數(shù)據(jù)庫(kù)； 第一計(jì)算模塊，用于基于上述信息來計(jì)算參與上述藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的 一種W上的基因堿基序列變異信息； 第二計(jì)算模塊，用于利用上述基因堿基序列變異信息來計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)； 第Ξ計(jì)算模塊，用于將上述個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)與藥物和蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系建立 關(guān)聯(lián)，來計(jì)算個(gè)人藥物分?jǐn)?shù);W及 顯示部，用于顯示上述計(jì)算模塊計(jì)算的計(jì)算值。25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇系統(tǒng)， 其特征在于，上述利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇系統(tǒng)還包括第四計(jì)算 模塊，上述第四計(jì)算模塊利用上述第Ξ計(jì)算模塊計(jì)算的上述個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)來計(jì)算適用于上 述個(gè)人的藥物之間的優(yōu)先順序，或者，利用上述個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)來確定是否使用適用于上述 個(gè)人的藥物。26. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇系統(tǒng)， 其特征在于，上述利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇系統(tǒng)還包括第五計(jì)算 模塊，在根據(jù)上述藥物之間的優(yōu)先順序來確定的藥物為兩種W上且需要一同給藥的情況 下，上述第五計(jì)算模塊綜合針對(duì)各個(gè)上述藥物確定的上述藥物分?jǐn)?shù)來計(jì)算處方分?jǐn)?shù)。27. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇系統(tǒng)， 其特征在于，上述利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇系統(tǒng)還包括用戶界 面，上述用戶界面由用戶輸入藥物或藥物組目錄，從而計(jì)算上述藥物或藥物組的藥物分?jǐn)?shù) 來進(jìn)行提供。28. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥物選擇系統(tǒng)， 其特征在于，上述顯示部還包括用于進(jìn)一步顯示各個(gè)上述計(jì)算模塊計(jì)算的值、計(jì)算過程或 成為上述計(jì)算的基礎(chǔ)的信息的顯示部。29. 根據(jù)權(quán)利要求24至28中任一項(xiàng)所述的利用個(gè)人基因組堿基序列變異的個(gè)性化的藥 物選擇系統(tǒng)，其特征在于， 各個(gè)上述計(jì)算模塊用于存儲(chǔ)上述基因堿基序列變異信息、蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)、藥物分?jǐn)?shù) 及成為其計(jì)算依據(jù)的信息， 根據(jù)上述數(shù)據(jù)庫(kù)的更新，對(duì)各個(gè)上述計(jì)算模塊的信息進(jìn)行更新。30. -種計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，包括用于使處理器執(zhí)行如下的步驟的執(zhí)行模塊： 從個(gè)人基因組堿基序列信息獲得參與規(guī)定藥物或藥物組的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的一種W 上的基因堿基序列變異信息的步驟； 利用上述基因堿基序列變異信息來計(jì)算個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)的步驟；W及 將上述個(gè)人蛋白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)與藥物和蛋白質(zhì)之間的相互關(guān)系建立關(guān)聯(lián)，來計(jì)算個(gè)人藥 物分?jǐn)?shù)的步驟。31. 根據(jù)權(quán)利要求30所述的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其特征在于， 上述處理器還執(zhí)行如下的步驟： 利用個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)來確定適用于上述個(gè)人的藥物之間的優(yōu)先順序的步驟;或者 利用上述個(gè)人藥物分?jǐn)?shù)來確定是否使用適用于上述個(gè)人的藥物的步驟。
【文檔編號(hào)】C12Q1/68GK105940114SQ201480046187
【公開日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2014年8月19日
【發(fā)明人】金周漢, 白水蓮, 李秀娟
【申請(qǐng)人】塞弗歐米公司