苯并吡喃衍生物在制備治療高尿酸血癥藥物中的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種苯并吡喃衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽 在制備治療高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用，以及一種可治療高尿酸血癥以及痛風(fēng)的藥物組合 物。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，由于人們壓力的增大以及對(duì)高熱量、高蛋白、高脂食物攝取的增加，使得 患有高尿酸血癥或由其引起的痛風(fēng)癥狀的人數(shù)急劇增多，據(jù)報(bào)道目前約兩成的成年男性處 于高尿酸血癥的狀態(tài)。
[0003] -般而言，血中的尿酸值為7. Omg/dL以上的狀態(tài)稱為高尿酸血癥。通常，單純的 高尿酸血癥狀態(tài)沒有自覺癥狀，但是如果長(zhǎng)時(shí)間放任該狀態(tài)，則血中的尿酸鹽發(fā)生結(jié)晶，該 尿酸鹽蓄積于關(guān)節(jié)等中時(shí)，會(huì)引起伴有劇烈疼痛的痛風(fēng)發(fā)作。上述癥狀如果進(jìn)一步發(fā)展，則 會(huì)在皮下產(chǎn)生痛風(fēng)結(jié)節(jié)或者在腎臟及尿路中蓄積尿酸結(jié)晶而容易產(chǎn)生尿路結(jié)石，若長(zhǎng)期持 續(xù)則可以引起腎衰竭等腎疾病。因此，適當(dāng)控制血中的尿酸值是預(yù)防、改善以痛風(fēng)為代表的 高尿酸血癥的根本。
[0004]目前，對(duì)血中尿酸的控制是通過兩種途徑實(shí)現(xiàn)的：一是抑制尿酸的生成；黃嘌呤 氧化酶是次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤和黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸所必需的酶，治療痛風(fēng)的一條有效途 徑是抑制黃嘌呤氧化酶（xanthineoxidase,X0)活性，從而抑制尿酸的形成；抑制尿酸生 成的藥物如別嘌呤醇。二是促進(jìn)尿酸的排泄，促進(jìn)尿酸排泄的藥物如丙磺舒、苯溴馬龍等。 但上述藥物毒副作用大，例如別嘌呤醇可引發(fā)變態(tài)反應(yīng)（發(fā)生率10-15% )、超敏綜合癥 (27. 5%斑丘疹患者死亡）、骨髓抑制等嚴(yán)重毒副作用；丙磺舒、苯溴馬隆具有胃腸道反應(yīng)、 腎絞痛及激發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作等副作用，在一定程度上限制了這些藥物的臨床應(yīng)用。因此，尋 找新型的高效低毒的抗痛風(fēng)和高尿酸血癥藥物依然是目前藥學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種苯并吡喃衍生物及其藥學(xué)上可接受的 鹽用于制備治療高尿酸血癥藥物的新用途，以及一種可治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的藥物組合 物。
[0006] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] -種具有如式（I)所示結(jié)構(gòu)的苯并吡喃衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治 療高尿酸血癥藥物中的用途，
[0008]
[0009] 其中：
[0010] R!選自-H、-〇H或=0 ;
[0011] R2選自-H、-0H或-0-糖苷鏈，所述糖苷鏈由1-5個(gè)糖組成；
[0012] R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9、&。彼此獨(dú)立的選自-Η、-0Η、羧基、酯基、-0CH3、-0CH2CH3、取 代或未取代的Ci-Ci。烴基或-ο-糖苷鏈，所述糖苷鏈由1-5個(gè)糖組成。
[0013] 優(yōu)選地，所述苯并吡喃衍生物具有如式（I)所示的結(jié)構(gòu)，其中：
[0014] R!優(yōu)選自-0H或=0;
[0015] R2 為-0H;
[0016] R3和R5分別優(yōu)選自-0H、-0CH3、-0CH2CH3、-0-沒食子酸酯或-0-糖苷鏈，所述糖苷 鏈由1-5個(gè)糖組成；
[0017] R4、R6、R7、Rs、R9、&。分別選自-H、-0H、羧基、酯基、-0CH3、-0CH2CH3、取代或未取代 的Ci-Ci。烴基或-ο-糖苷鏈，所述糖苷鏈由1-5個(gè)糖組成。
[0018] 更優(yōu)選地，所述苯并吡喃衍生物具有如下所示結(jié)構(gòu)：
[0019]
[0020] 優(yōu)選地，所述苯并吡喃衍生物具有如式（I)所示的結(jié)構(gòu)，其中：
[0021] 札優(yōu)選自-0H或=0;
[0022] R2 優(yōu)選自-H或-0H;
[0023]R3 優(yōu)選為-H;
[0024]R4優(yōu)選自-OH、-0CH3、-0CH2CH3、-0-沒食子酸酯或-0-糖苷鏈，所述糖苷鏈由1-5 個(gè)糖組成；
[0025]R5、R6、R7、Rs、R9、&。彼此獨(dú)立地選自-H、-0H、羧基、酯基、-0CH3、-0CH2CH3、取代或 未取代的Ci-Ci。烴基或-ο-糖苷鏈，所述糖苷鏈由1-5個(gè)糖組成。
[0026] 更優(yōu)選地，所述苯并吡喃衍生物具有如下所示結(jié)構(gòu)：
[0029] 本發(fā)明所述的苯并吡喃衍生物均為現(xiàn)有技術(shù)中的已知物質(zhì)，本申請(qǐng)的重點(diǎn)在于發(fā) 現(xiàn)其可用于制備治療高尿酸血癥藥物的新用途?，F(xiàn)有技術(shù)中已公開了相關(guān)物質(zhì)的制備，也 已有相關(guān)的市售產(chǎn)品。例如化合物1、2、3、5可市售獲得，而化合物4、6、7-15也已報(bào)道其可 以從相應(yīng)的植物中分離制得或者由化合物1-3為前體化合物經(jīng)過化學(xué)轉(zhuǎn)化獲得。
[0030] 所述藥物還包括藥學(xué)上可以接受的載體。
[0031] 所述藥物添加常規(guī)輔料、按照常規(guī)工藝制成臨床可接受的片劑、膠囊劑、口服液 劑、散劑、滴丸劑、顆粒劑或注射劑。
[0032] 所述高尿酸血癥包括高尿酸血癥引起的痛風(fēng)及痛風(fēng)并發(fā)癥。
[0033] 所述痛風(fēng)并發(fā)癥包括痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性腎病、尿路結(jié)石或心血管疾病。
[0034] 本發(fā)明還提供一種用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，所述藥物組合物中含有本 發(fā)明所述的苯并吡喃衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0035] 本發(fā)明所述苯并吡喃衍生物不僅對(duì)黃嘌呤氧化酶顯示出較強(qiáng)的體外抑制作用，還 可明顯降低患有高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平，且呈現(xiàn)劑量依賴性，且無毒副作用、安全 性高，因此可作為潛在的黃嘌呤氧化酶抑制劑和降尿酸藥物用于高尿酸血癥和高尿酸血癥 引起的痛風(fēng)或痛風(fēng)并發(fā)癥的治療。
[0036] 實(shí)驗(yàn)例
[0037] 本發(fā)明中使用的黃嘌呤、黃嘌呤氧化酶、別嘌呤醇、分析純級(jí)的無水乙醇、氯仿、甲 醇、乙酸乙酯、蒸餾水、二甲亞砜、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀均為市售產(chǎn)品。
[0038] 本發(fā)明所用儀器包括Buchi中壓制備液相、Ika攪拌器、Buchi真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、 渦旋振蕩器、水浴鍋、BiofugePrimoR多用途臺(tái)式高速離心機(jī)、METTLERAE240電子天平、 BECKMANCOULTERAU480 生化分析儀。
[0039] 化合物1、2、3、5為市售購(gòu)買得到，并用于活性評(píng)估；
[0040] 化合物4、6、7-15為本發(fā)明從相應(yīng)的植物中分離制得或者將前體化合物經(jīng)過化學(xué) 轉(zhuǎn)化獲得，具體方法詳見實(shí)施例1-3及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。
[0041] 實(shí)驗(yàn)例1 :苯并吡喃衍生物對(duì)黃嘌呤氧化酶的體外抑制作用
[0042] 溶液配制：
[0043] 磷酸鹽緩沖溶液：稱取19. 48g的Κ2ΗΡ04. 3H20和1. 99g的ΚΗ2Ρ04溶于500mL蒸餾 水中，配成濃度為0.2mmol/L的磷酸鹽緩沖溶液（pH= 7. 5);
[0044] 黃嘌呤底物溶液：稱取黃嘌呤15. 2mg，溶解于250mL蒸餾水中，配成濃度為 0. 4mmol/L的黃嘌呤底物溶液；
[0045] 黃嘌呤氧化酶溶液：取黃嘌呤氧化酶5U，用上述磷酸鹽緩沖溶液稀釋至160mL，配 成濃度為80U/L的黃嘌呤氧化酶溶液，4°C保存；
[0046]樣品和陽(yáng)性對(duì)照溶液：精密稱取樣品（化合物1-15)、別嘌呤醇（作為陽(yáng)性對(duì)照）， 分別用二甲亞砜溶解、蒸餾水稀釋，配成濃度為〇. 01-2μmol/L的不同濃度的溶液進(jìn)行測(cè) 試（其中二甲亞砜的最終濃度小于1%)。
[0047] 抑制作用測(cè)試：
[0048] 樣品組測(cè)試：在2mL離心管中依次加入黃嘌呤底物溶液200μL、樣品溶液（化合 物1-15) 100μL和黃嘌呤氧化酶溶液200μL，渦旋震蕩5秒后置于25°C水浴鍋中反應(yīng)5分 鐘，反應(yīng)完畢后加入1. 5mL無水乙醇，渦旋震蕩5秒終止反應(yīng)。反應(yīng)液經(jīng)3500rpm離心5分 鐘，吸取200μL到1. 5mL離心管中，用生化分析儀分別檢測(cè)每個(gè)樣品的UA值，每個(gè)樣品平 行操作三次取平均值。
[0049] 空白對(duì)照組測(cè)試：在2mL離心管中依次加入黃嘌呤底物溶液200μL、磷酸鹽緩沖 溶液100μL和黃嘌呤氧化酶溶液200μL，同法檢測(cè)空白對(duì)照組的UA值，平行操作三次取平 均值。
[0050] 陽(yáng)性對(duì)照組測(cè)試：在2mL離心管中依次加入黃嘌呤底物溶液200μL、陽(yáng)性對(duì)照溶 液100μL和黃嘌呤氧化酶溶液200μL，同法檢測(cè)陽(yáng)性對(duì)照組的UA值，平行操作三次取平均 值。
[0051] 測(cè)試結(jié)果：
[0052] 根據(jù)黃嘌呤氧化酶抑制率=[(空白對(duì)照組UA值-樣品組UA值）/空白對(duì)照組UA 值]*100,計(jì)算抑制率；酶促反應(yīng)中的藥物濃度C= 1/3. 1 (C。為樣品溶液濃度）；將藥 物濃度與抑制率進(jìn)行回歸，得回歸方程；根據(jù)回歸方程計(jì)算抑制率為50%時(shí)的C值，即半數(shù) 抑制濃度IC5。，結(jié)果如表1所7K。
[0053] 表1化合物1-15對(duì)黃嘌呤氧化酶的體外抑制作用（IC5。，μmol/L)
[0056] 本發(fā)明所述苯并