基于香豆素的唑醇類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新的有機化合物基于香豆素的唑醇類化合 物，還涉及該化合物的制備方法及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 細(xì)菌和真菌感染是世界范圍內(nèi)的一種普遍且高發(fā)的感染性疾病，雖然已有許多抗 生素和合成藥物用于臨床，但新出現(xiàn)的致病性微生物，微生物的耐藥性及臨床藥物的毒副 作用、窄的抗菌譜及單一劑型等缺點使感染性疾病仍然是人類健康的致命威脅。鑒于此，對 新型抗感染藥物的研發(fā)迫在眉睫。香豆素是一類具有苯并吡喃酮結(jié)構(gòu)的化合物，易于進(jìn) 行結(jié)構(gòu)修飾并能方便地引入各種功能基團(tuán)，在藥學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。
[0003] 唑醇類抗感染制劑如氟康唑是治療全身性真菌感染的一線藥物，具有抗菌能力 強，肝毒性小，口服吸收好，生物利用度高，組織分布廣等優(yōu)點。大量文獻(xiàn)研究顯示氟康唑結(jié) 構(gòu)中的三唑醇片段在氟康唑的藥理性質(zhì)中起著非常重要的作用，其羥基通過靶酶活性位點 的結(jié)晶水與活性位點殘基Η310形成氫鍵，增加水溶性;三唑環(huán)中的氮原子與細(xì)胞色素 Ρ450 蛋白血紅素輔基Fe2+結(jié)合，使血紅蛋白失去與氧的結(jié)合機會，從而抑制羊毛留醇14α位去甲 基化反應(yīng)，進(jìn)而抑制真菌的生長達(dá)到抑菌效果。近年來，不少研究工作致力于唑醇類化合物 的研發(fā)，發(fā)現(xiàn)將唑醇片段引入許多雜環(huán)分子如香豆素、喹諾酮、喹唑啉酮等中所得的目標(biāo)分 子在抗細(xì)菌和/或抗真菌領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用潛能。因此，本發(fā)明設(shè)計合成了一系列新結(jié)構(gòu)的 基于香豆素的唑醇類化合物，期望得到新型的高效抗感染藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一類新型結(jié)構(gòu)的基于香豆素的唑醇類化合 物;本發(fā)明的目的之二在于提供基于香豆素的唑醇類化合物的制備方法;本發(fā)明的目的之 三在于提供香豆素的唑醇類化合物的應(yīng)用。
[0005] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0006] 通式I，II所示的基于香豆素的唑醇類化合物：
[0007]
[0008] 式中：
[0009] R1為氫、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0010] R2為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；
[0011] R3為氫、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0012] R4為氫、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0013] X1為氫、氟、氯；
[0014] X2 為氟、氯；
[0015] Im為2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑 基、2-丙基咪唑基、2-異丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪 唑基、5，6_二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪唑基、2-巰基苯并咪唑基、2-甲基苯并咪唑基、 2_三氟甲基苯并咪唑基、1，2,3,4_四唑基、5-甲基-1，2,3,4-四唑基。
[0016]優(yōu)選的，R1為氫；
[0017] R2為氫、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0018] R3 為氫；
[0019] R4 為氫；
[0020] X1為氫、氟、氯；
[0021] X2 為氟、氯；
[0022] Im為2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑 基、2-丙基咪唑基、2-異丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪 唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基、5，6-二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪 唑基、2-巰基苯并咪唑基、1，2,3,4_四唑基、5-甲基-1，2,3,4-四唑基。
[0023]更優(yōu)選的，為下述化合物中的任一種：
[0024]
[0025]
[0026] 2、所述的基于香豆素的唑醇類化合物的制備方法，
[0027] a.以取代苯酚為原料經(jīng)多步反應(yīng)得到氨基或羥基取代的香豆素環(huán)，再在堿性條件 下與氯乙酰氯或三氯氧磷反應(yīng)得到含氯香豆素衍生物，含氯香豆素衍生物在乙腈的堿性溶 液中與哌嗪反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體III或IV，通式如下：
[0028]
[0029] b.以鹵代苯為原料經(jīng)付克?；磻?yīng)、親核取代反應(yīng)和環(huán)氧化反應(yīng)得到環(huán)氧化產(chǎn) 物V，通式如下：
[0030]
[0031] X1為氫、氟、氯;X2為氟、氯；Im為苯并咪唑基、5，6_二甲基苯并咪唑基、2-甲基苯并 咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基；
[0032] R1為氫、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0033] R2為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；
[0034] R3為氫、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0035] R4為氫、氟、氯、甲基、甲氧基；
[0036] X1 為氫、氟、；
[0037] X2 為氟；
[0038] Im為2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑 基、2-丙基咪唑基、2-異丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪 唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基、5，6-二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪 唑基、2-巰基苯并咪唑基、1，2,3,4_四唑基、5-甲基-1，2,3,4-四唑基；
[0039] c.中間體III或IV在堿性的乙醇溶液中與環(huán)氧化物V通過開環(huán)反應(yīng)即可制得通式 I，π所示化合物。
[0040] 3、所述的基于香豆素的唑醇類化合物在制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物中的應(yīng)用。
[0041] 優(yōu)選的，所述細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、藤黃微球菌、 枯草桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、痢疾志賀菌和傷寒沙門菌中的任一種或多 種;所述真菌為產(chǎn)朊假絲酵母菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假絲酵母菌中的任 一種或多種。
[0042] 本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明設(shè)計合成了一系列新型結(jié)構(gòu)的基于香豆素的唑醇 類化合物，這些化合物經(jīng)體外抗微生物活性檢測，發(fā)現(xiàn)對革蘭陽性菌（金黃色葡萄球菌、 MASR、藤黃微球菌、枯草桿菌）、革蘭陰性菌(大腸桿菌(DH52/JM109)、銅綠假單胞菌、變形桿 菌、痢疾志賀菌、傷寒沙門菌）和真菌(產(chǎn)朊假絲酵母菌、黃曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠 菌、假絲酵母菌)有部分抑制活性，可以用于制備抗細(xì)菌和/或抗真菌藥物，從而為臨床抗微 生物治療提供更多高效、安全的候選藥物，有助于解決日趨嚴(yán)重的耐藥性、頑固的致病性微 生物以及新出現(xiàn)的有害微生物等臨床治療問題。此外，這些化合物的制備方法簡單，原料易 得，成本較低。
【具體實施方式】
[0043] 下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進(jìn)行詳細(xì)的描述。實施例中未注明具體條件的實驗 方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。
[0044] 實施例1、化合物1-1的制備
[0045]
[0046] 在50mL圓底燒瓶中，中間體IlKlequiv)和碳酸氫鈉（1.5equiv)以乙醇（15mL)作 溶劑，60°C下攪拌反應(yīng)2h，冷卻至室溫，加入環(huán)氧化物Vdequiv)，升溫至70°C攪拌反應(yīng)，薄 層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，再經(jīng)濃縮、萃取、柱層析分離、干燥得到黃色固體，產(chǎn)率72%。
[0047:
[0048] 其中，X1為氟，乂2為4_氟，Im為苯并咪唑。
[0049] 化合物 1-1:熔點：120-122Γ ;IR(KBr) :3432,2926,2853,2823,2378,1721,1695， 1616，1511，1459，1332，1218,1139,1013cm-S 1!! NMR(600MHz，CDC13)S9.76(s，1H) ,8.61 (s， 1H),7.96(s,1H) ,7.71(d,J = 7.9Hz,lH),7.53(dd,J=15.6,8.9Hz,lH),7.47(d,J = 7.6Hz, lH),7.43-7.41(m,2H),7.31-7.29(m,2H),7.27-7.25(m,lH),7.21(t,J=7.5Hz,lH),6.83-6.77(m,lH),6.76-6.72(m,1H),5.15(s,1H),4.46-4.40(m,2H),3.26(d,J=13.2Hz,1H), 3.13-3.07(m，2H)，2.58(d，J=13.3Hz，lH)，2.49(s，4H)，2.42(s，4H)。
[0050] 實施例2、化合物1-2的制備
[0051]
[0052] 在50mL圓底燒瓶中，中間體IlKlequiv)和碳酸氫鈉（1.5equiv)以乙醇（15mL)作 溶劑，60°C下攪拌反應(yīng)2h，冷卻至室溫，加入環(huán)氧化物Vdequiv)，升溫至70°C攪拌反應(yīng)，薄 層色譜跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，再經(jīng)濃縮、萃取、柱層析分離、干燥得到黃色固體，產(chǎn)率74%。
[0053]
[0054] 其中，X1為氟，X2為4-氟，Im為5，6-二甲基苯并咪唑。
[0055] 化合物 1-2:熔點：127-12%~ ;IR(KBr) :3431,2927,2823,2050,1721,1695,1625， 1510,1460,1330,1162,1138,1014cm-S1!! NMR(