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作為丙型肝炎抑制劑的橋環(huán)化合物及其制備方法

文檔序號(hào):9919263閱讀:647來源:國知局
作為丙型肝炎抑制劑的橋環(huán)化合物及其制備方法
【專利說明】作為丙型肝炎抑制劑的橋環(huán)化合物及其制備方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域,涉及用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物及其藥物 組合物,進(jìn)一步涉及所述化合物或所述藥物組合物在制備藥物中的用途和使用方法。特別 地,本發(fā)明所述化合物及其藥物組合物可以作為NS5A抑制劑。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] HCV是主要的人類病原體,估計(jì)全球感染約1.7億人,為人免疫缺陷病毒1型感染人 數(shù)的5倍。而這些HCV感染個(gè)體當(dāng)中的大部分會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病,包括肝硬化和肝 細(xì)胞癌。因此,慢性HCV感染將是全球患者因肝病而過早死亡的主要原因。
[0004]目前,最有效的HCV療法是米用α-干擾素和利巴韋林的聯(lián)合用藥,在40 %患者中廣 生持續(xù)功效。最新臨床結(jié)果表明,作為單一療法時(shí),聚乙二醇化干擾素優(yōu)于未修飾的干 擾素。然而,即使是使用包括聚乙二醇化α_干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案,大部 分患者也無法持續(xù)降低病毒負(fù)荷,且很多患者往往會(huì)伴隨一些副反應(yīng),而不能長久治療。因 此,新的有效的治療HCV感染的方法是目前迫切所需的。
[0005] HCV是正鏈RNA病毒。根據(jù)對(duì)推導(dǎo)出的氨基酸序列和5'非翻譯區(qū)廣泛相似性的比 較,HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨(dú)的一個(gè)屬內(nèi)。黃病毒科的所有成員 都是含正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子,該基因組通過單個(gè)不間斷開放閱讀框(0RF)的翻 譯,編碼所有已知的病毒特異性蛋白。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內(nèi) 存在相當(dāng)多的異質(zhì)性。已經(jīng)鑒定出至少7個(gè)主要的基因型,并且披露了50多個(gè)亞型。在受HCV 感染細(xì)胞中,病毒RNA被翻譯為多聚蛋白,并分裂為10種個(gè)體蛋白。在氨基末端為結(jié)構(gòu)蛋白, E1和E2緊隨其后。另外,還有6種非結(jié)構(gòu)蛋白,即吧2、吧3、吧44、吧48、吧54和吧58,其在!1(^ 生命周期中扮演著非常重要的角色(參見,例如,Lindenbach,B.D.和C.M.Rice, Nature.436,933-938,2005)。 發(fā)明摘要
[0006] 本發(fā)明化合物是用于治療患者HCV感染,該化合物選擇性地抑制HCV病毒的復(fù)制。 具體地說,本發(fā)明化合物是有效抑制NS5A蛋白的功能。HCV NS5A蛋白參見例如Tan,S. -L., Katzel,M.G.,Virology 2001,284,卜12;和Park,K.-J·;Choi,S.-H,J.Biological Chemistry,2003。
[0007] 專利W02014019344和CN201310337556.5公開了抗HCV感染的如下所示的化合物:
[0008]
[0009]該化合物中橋環(huán)端碳具有手性,導(dǎo)致該化合物實(shí)為非對(duì)映異構(gòu)體混合物。在藥物 領(lǐng)域,藥物以這種混合形式存在,其性質(zhì)在一定程度上存在不確定性,如由于非對(duì)映異構(gòu)體 之間的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)不同,其比例在生產(chǎn)過程中往往不好控制,導(dǎo)致其生物學(xué)性質(zhì) 很難重復(fù),即生產(chǎn)過程中質(zhì)量不容易控制。非對(duì)映異構(gòu)體中任何一個(gè)單一的構(gòu)型作為研究 對(duì)象都相較這種混合物更好,具有好的重復(fù)性,在藥物研發(fā)領(lǐng)域,這是非常重要的性質(zhì)之 一,任何藥效、藥動(dòng)等藥學(xué)性質(zhì)的研究都要建立在可重復(fù)性上。
[0010] 本發(fā)明對(duì)該化合物的異構(gòu)體進(jìn)行了拆分,并對(duì)拆分后單一異構(gòu)體的酸加成鹽的合 成及藥代進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)所述化合物的酸加成鹽均具有良好的水溶性和藥代動(dòng)力學(xué)方面 的性質(zhì)。
[0011] 本發(fā)明提供兩種單一異構(gòu)體橋環(huán)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽,生產(chǎn)過程中質(zhì)量 可控,重復(fù)性好,滿足了作為藥物研究對(duì)象最重要條件之一;還提供了含有該單一異構(gòu)體橋 環(huán)化合物或其鹽的組合物,和抗HCV感染的方法。本發(fā)明化合物或其藥物組合物對(duì)HCV感染, 特別是對(duì)HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
[0012] -方面本發(fā)明涉及一種化合物,其為式(I)或(la)所示的化合物或式(I)或(la)所 示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接 受的鹽或前藥:
[0013]
[0014] 在一些實(shí)施方案中,所述藥學(xué)上可接受的鹽為無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。
[0015] 在另外一些實(shí)施方案中,所述的無機(jī)酸鹽選自氫鹵酸鹽、鹵系列含氧無機(jī)酸鹽、碳 系列含氧無機(jī)酸鹽、氮系列含氧無機(jī)酸鹽、硼系列含氧無機(jī)酸鹽、硅系列含氧無機(jī)酸鹽、磷 系列含氧無機(jī)酸鹽或硫系列無機(jī)酸鹽;所述的有機(jī)酸鹽選自羧酸鹽、磺酸鹽、亞磺酸鹽或硫 羧酸鹽。
[0016] 在另外一些實(shí)施方案中,其中所述無機(jī)酸鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸 鹽、硼酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、高氯酸鹽、過硫酸鹽、半硫酸 鹽、重硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽或偏磷酸鹽;所述有機(jī)酸鹽選自甲酸鹽、乙酸 鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸 鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、羥基乙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、馬來酸鹽、乳酸 鹽、乳糖酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、葡庚糖酸鹽、扁桃酸鹽、葡萄糖酸鹽、 1,2-乙烷基二磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、三氟乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天 冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷 基硫酸鹽、乙基磺酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、月桂酸鹽、月桂基 硫酸鹽、煙酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、 丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽或戊酸鹽。
[0017] 在一些實(shí)施例中,所述藥學(xué)上可接受的鹽為單鹽或二鹽。
[0018] 另一方面,本發(fā)明提供了一種制備式(I)所示的化合物的中間體,其具有式(III) 或式(V)所示的結(jié)構(gòu)或其鹽;或制備式(la)所示的化合物的中間體,其具有式(Ilia)或(Va) 所示的結(jié)構(gòu)或其鹽, 「00191
[0020] 其中Pg為氨基保護(hù)基;所述氨基保護(hù)基為Boc、Cbz、Ac、Tf a、Bn、PMB、Dmb、Sem、Tos、 Fmoc、Alloc、Teocli^Trt〇
[0021] 另一方面,本發(fā)明提供了一種藥物組合物,所述藥物組合物包含式(I)或(la)所示 的化合物或式(I)或(la)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化 物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥中的任何一種,和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀 釋劑、輔劑、媒介物或其組合。
[0022] 在一些實(shí)施方案中,其更進(jìn)一步地包含其他的抗HCV的藥物。
[0023]在另一些實(shí)施方案中,所述抗HCV的藥物為干擾素 a-2b、聚乙二醇化的干擾素 α、干 擾素 a_2a、聚乙二醇化的干擾素 a-2a、復(fù)合a-干擾素、干擾素 γ、利巴韋林、白介素2、白介素 6、白介素12、促進(jìn)產(chǎn)生1型輔助性Τ細(xì)胞應(yīng)答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、肌苷 5'_單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺、金剛乙胺、巴維昔單抗(Bavituximab)、丙型肝炎免疫 球蛋白(Civacir?).、.波普瑞韋(boceprevir)、替拉瑞韋(telaprevir)、埃羅替尼(erlotinib)、 達(dá)卡他韋(daclatasvir)、司美匹韋(simeprevir)、阿那匹韋(asunaprevir)、vaniprevir、 faldaprevir、paritaprevir(ABT_450)、丹諾普韋(danoprevir)、sovaprevir、grazoprevir (MK-5172)、vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvi;r(ABT-267)、 EDP239、ravidasvir(PPI_668)、velpatasvir(GS_5816)、samatasvir(IDX-719)、elbasvir (MK-8742)、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、TMC-435、MK-7009、BI-2013335、西魯瑞韋 (ciluprevir)、BMS-650032、sovaprevir(ACH-1625)、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、 VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、modithromycin(EP-013420)、VBY-376、 TMC-649128、mericitabine(R-7128)、索非布韋(PSI-7977)、INX-189、IDX-184、IDX102、 R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir(HCV-796)、HCV-371、VCH-916、 lomibuvir(VCH-222)、setrobuvir(ANA-598)、MK-3281、dasabuvir(ABT-333)、ABT-072、 filibuvir(PF-00868554)、deleobuvir(BI-207127)、tegobuvir(GS-9190)、A-837093、JKT-109、G1-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韋(ledipasvir)、odalasvir、 ritonavir、alloferon、ni volumab、WF_10、硝唑尼特、mult if eron、奈韋拉平、ACH-3422、阿 拉泊韋、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、glecaprevir、BZF- 961、IN0-8000、MBL-HCVl、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、miravirsen、chronvac-C、 MK-1075、ACH-0143422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX-21459、AV-4025、MK-8876、 GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、TD-6450、EDP-239、SB-9200、 ITX-5061、 ID-12、或其組合。
[0024] 在一些實(shí)施方案中,所述抗HCV的藥物用于抑制HCV復(fù)制過程和/或抑制HCV病毒蛋 白功能;所述HCV復(fù)制過程選自HCV進(jìn)入、脫殼、翻譯、復(fù)制、組裝或釋放的HCV的完整病毒周 期;所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、吧2、吧3、吧4厶、吧48、吧5厶、吧58;以及!1(^病毒復(fù) 制所需要的內(nèi)部核糖體進(jìn)入點(diǎn)(IRES)和肌苷單磷酸脫氫酶aMPDH)。
[0025] 另一方面,本發(fā)明提供一種用本發(fā)明化合物或其藥物組合物來制備用于預(yù)防、處 理、治療或減輕患者丙型肝炎疾病的藥品的用途。
[0026] 前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面,但并不限于這些方面。這些方面及其 他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。
[0027]本發(fā)明的詳細(xì)說明書 [0028]定義和一般術(shù)語
[0029]除非另有說明,本發(fā)明所用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述定義。
[0030] 現(xiàn)在詳細(xì)描述本發(fā)明的某些實(shí)施方案,其實(shí)例由隨附的結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式說明。本 發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案,它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明 范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到,許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí) 踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一 篇或多篇與本申請(qǐng)不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述 的技術(shù),等等),以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。
[0031] 應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到,本發(fā)明的某些特征,為清楚可見,在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行 了描述,但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之,本發(fā)明的各種特征,為簡潔起見, 在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述,但也可以單獨(dú)或以任意適合的子組合提供。
[0032]除非另外說明,本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的 通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā) 明。
[0033]除非另外說明,應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的,化學(xué)元素與 元素周期表CAS版,和《化學(xué)和物理手冊(cè)》,第75版,1994一致。此外,有機(jī)化學(xué)一般原理可參 考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999, 和"March's Advanced Organic Chemistry''by Michael B.Smith and Jerry March,John Wi ley&Sons,New York: 2007中的描述,其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
[0034] 除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突,本文所使用的冠詞"一"、"一個(gè)(種)" 和"所述"旨在包括"至少一個(gè)"或"一個(gè)或多個(gè)"。因此,本文所使用的這些冠詞是指一個(gè)或 多于一個(gè)(即至少一個(gè))賓語的冠詞。例如,"一組分"指一個(gè)或多個(gè)組分,即可能有多于一個(gè) 的組分被考慮在所述實(shí)施方案的實(shí)施方式中采用或使用。
[0035] 本發(fā)明所使用的術(shù)語"受試對(duì)象"是指動(dòng)物。典型地所述動(dòng)物是哺乳動(dòng)物。受試對(duì) 象,例如也指靈長類動(dòng)物(例如人類,男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小 鼠、魚、鳥等。在某些實(shí)施方案中,所述受試對(duì)象是靈長類動(dòng)物。在其他實(shí)施方案中,所述受 試對(duì)象是人。
[0036] 本發(fā)明說使用的術(shù)語"患者"是指人(包括成人和兒童)或者其他動(dòng)物。在一些實(shí)施 方案中,"患者"是指人。
[0037] 術(shù)語"包含"為開放式表達(dá),即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容,但并不排除其他方面的 內(nèi)容。
[0038] "立體異構(gòu)體"是指具有相同化學(xué)構(gòu)造,但原子或基團(tuán)在空間上排列方式不同的化 合物。立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體(旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體 (順/反)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體,等等。
[0039] "手性"是具有與其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子;而"非手性"是指與其鏡像可以重疊 的分子。
[0040] "非對(duì)映異構(gòu)體"是指有兩個(gè)或多個(gè)手性中心并且其分子不互為鏡像的立體異構(gòu) 體。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì),如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜性質(zhì)和反應(yīng)性。非對(duì)映異構(gòu)體混 合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜,例如HPLC來分離。
[0041 ] 本發(fā)明所使用的立體化學(xué)定義和規(guī)則一般遵循S. P. Parker,Ed.,McGraw-Hi 11 Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hi11 Book Company,New York;and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons, Inc.,New York,1994。
[0042]許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在,即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉(zhuǎn) 的能力。在描述光學(xué)活性化合物時(shí),使用前綴D和L或R和S來表示分子關(guān)于其一個(gè)或多個(gè)手 性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d和1或(+ )和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào), 其中(_)或1表示化合物是左旋的。前綴為(+ )或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構(gòu) 體是對(duì)映異構(gòu)體,這種異構(gòu)體的混合物稱作對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)映異構(gòu)體的50:50混合物 稱為外消旋混合物或外消旋體,當(dāng)在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時(shí), 可出現(xiàn)這種情況。
[0043]本發(fā)明公開化合物的任何不對(duì)稱原子(例如,碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集 的形式存在,例如(R)_、(S)_或(R,S)_構(gòu)型形式存在。在某些實(shí)施方案中,各不對(duì)稱原子在 (R)-或(S)-構(gòu)型方面具有至少50%對(duì)映體過量,至少60%對(duì)映體過量,至少70%對(duì)映體過 量,至少80 %對(duì)映體過量,至少90 %對(duì)映體過量,至少95 %對(duì)映體過量,或至少99 %對(duì)映體 過量。
[0044]依據(jù)起始物料和方法的選擇,本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個(gè)或它們 的混合物,例如外消旋體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物(這取決于不對(duì)稱碳原子的數(shù)量)的形式存 在。光學(xué)活
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