哌羅匹隆的制備方法
【專利說明】脈羅匹隆的制備方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及贓羅匹隆的制備方法。 發(fā)明背景
[0002] 鹽酸贓羅匹?。≒erospirone),CAS登錄號：150915-41-6,其化學(xué)名為順一N-H-{4-(1，2 -苯并異嚷挫一3-)-1-贓嗦}下基}環(huán)己一1,2-二甲酯亞胺鹽酸二水合物，是 第二代抗精神病藥，是W減輕錐體外系不良反應(yīng)及改善精神分裂癥的陰性癥狀為目的而開 發(fā)的藥物。與第一代藥物比較，鹽酸贓羅匹隆的藥理機(jī)制有所不同，具有抗多己胺(D2)和抗 5-徑色胺(5-HT2)作用，即所謂的5-徑色胺-多己胺括抗劑(SDA)，治療作用更廣泛，安全性 和耐受性更好。贓羅匹隆結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] 1990)和日本專利公開化OKAI) 第12317
[0005]
[0006] 巧贓羅匹隆的路線如下所示：
[0007] 12 該方法反應(yīng)溶劑較復(fù)雜，不利于回收利用;且反應(yīng)中間體不可W直接利用，需純化 處理;反應(yīng)結(jié)束后分離，結(jié)晶，純化過程較復(fù)雜。 2 (2)專利號肝06220052的專利合成贓羅匹隆的路線如下所示：
[0010]
[0011] 該反應(yīng)的中間體較難制備，生產(chǎn)成本偏高，且該反應(yīng)產(chǎn)物收率不高。
[0012] 從贓羅匹隆結(jié)構(gòu)可看出，贓羅匹隆由通過連接基連接的3-(1-贓嗦基)-1,2-苯并 異嚷挫部分和順環(huán)己二甲醋亞胺部分組成，所述連接基由四個(gè)亞甲基組成。連接基在最終 產(chǎn)品內(nèi)的中屯、位置，與3-(1-贓嗦基)-1,2-苯并異嚷挫和順環(huán)己二甲醋亞胺部分上的官能 柄連接，有力地表明在有兩個(gè)潛在離去基的連接末端處發(fā)生逐步的雙親核取代。流程（I)示 出了雙親核取代反應(yīng)的一種可能順序，其中3-(1-贓嗦基)-1,2-苯并異嚷挫首先與連接基 反應(yīng)，形成中間體，接著中間體與順環(huán)己二甲醋亞胺反應(yīng)，形成贓羅匹隆。
[0013] 流賴（T)
[0014]
[0015] 流程（E)說明了雙親核取代反應(yīng)的另一可能順序，其中順環(huán)己二甲醋亞胺先與連 接基反應(yīng)，形成中間體，接著中間體與3-( 1-贓嗦基)-1，2-苯并異嚷挫反應(yīng)，形成贓羅匹隆。 [0016]流程（n)
[0017]
[0018] 在文獻(xiàn)報(bào)道的贓羅匹隆的合成中，大多數(shù)路線都遵照流程（E)的方法，其中，中間 體的制備較關(guān)鍵。但該流程中的中間體較難制備，副產(chǎn)物多且不易純化，也造成最終產(chǎn)物難 W純化、收率低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明公開了一種生產(chǎn)贓羅匹隆的方法，該方法包括：
[0020] 任意一種式I所示的陽離子的季螺錠鹽或堿，
[0021]
[0022]
[0023]
[0024] ^基的離去基之一的凈電荷為-I 的陰離 T選自凈電荷為-1或更大的大陰 離子基 ^面素為氯、漠和艦。所述橫酸根 選自甲
[0025] 挫與連接基反應(yīng)，W便產(chǎn)生新型 的季螺 垃，產(chǎn)生贓羅匹隆，其中n為6,運(yùn) 取決于
[0026] 1234567 優(yōu)選實(shí)施方案詳細(xì)說明 2 W下是根據(jù)發(fā)明制備贓羅匹隆的優(yōu)選方法的詳細(xì)說明。 3 如上所述，在本發(fā)明方法中的起始材料是具有W上化學(xué)式的3-(1-贓嗦基)-1,2-苯并異嚷挫。3-(1-贓嗦基)-1,2-苯并異嚷挫可商購獲得或由可商購的試劑制備。本發(fā)明方 法的第一步改進(jìn)了季螺錠鹽或堿的制備方法. 4 W下是根據(jù)本發(fā)明方法所使用的特別優(yōu)選的季螺錠鹽或堿的結(jié)構(gòu) 5
[0031]
6 此結(jié)構(gòu)中的陰離子表示為X-，它是來自于連接基的離去基之一的、凈電荷為-1的 陰離子。要理解，季螺錠鹽或堿中的陰離子不限于r，并可選自凈電荷為-1或更大的大陰離 子基團(tuán)。所述的X為面素、橫酸基或徑基;所述面素為氯、漠和艦。所述橫酸根選自甲橫酸根、 對甲基苯橫酸根或苯橫酸根。 7 由于該中間體物性為一種粘稠狀的物質(zhì)，故不好分離純化該中間體?？筛稍锿ㄊ?的季螺錠鹽或堿，并且它包括有機(jī)或無機(jī)鹽的混合物。該混合物可W直接在本發(fā)明方法的 第二步中使用。
[0034] 本發(fā)明方法的第二步包括使季螺錠鹽或堿與順環(huán)己二甲醋亞胺反應(yīng)，從而產(chǎn)生如 流程（I)所示的化學(xué)式的贓羅匹隆。通過堿使順環(huán)己二甲醋亞胺去質(zhì)子化，所述堿可由本發(fā) 明方法的第一步中獲得或者可在第二步過程中添加。優(yōu)選地，堿是與本發(fā)明方法第一步中 一樣的碳酸鹽或碳酸氨鹽。相對于季螺錠鹽或堿，順環(huán)己二甲醋亞胺優(yōu)選W化學(xué)計(jì)量的用 量存在于反應(yīng)混合物內(nèi)，且典型地W約1.25摩爾當(dāng)量的用量存在。
[0035] 第二步中使用的溶劑優(yōu)選自極性非質(zhì)子溶劑和非極性溶劑中的一種或多種成分。 極性非質(zhì)子溶劑的優(yōu)選自二甲基亞諷(DMSO)，二甲基甲酯胺（DMF) ,1-甲基-2-化咯燒酬 (NMP)，六甲基憐酷胺(HMPA)，六甲基S憐酷胺化MPT)，聚乙二醇400。優(yōu)選的非極性溶劑包 括：（MEK)下酬，甲基異下基酬（MIBK)，甲苯和二甲苯。特別優(yōu)選的溶劑為甲基異下基酬 (Mra)O
[0036] 第二步的反應(yīng)溫度范圍70°C-13(rC，并優(yōu)選約120°C。反應(yīng)時(shí)間范圍為1-25小時(shí)， 優(yōu)選約7小時(shí)。
[0037] 有益技術(shù)效果:本發(fā)明避免了燒化中間體，具有工藝簡單，原料易得，適宜工業(yè)化 生產(chǎn)，產(chǎn)品收率純度高等優(yōu)點(diǎn)。 具體實(shí)施例
[0038] 現(xiàn)在通過參考一下具體的非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明。所述的實(shí)施例不用于限制 本發(fā)明的范圍。
[0039] 實(shí)施例1
[0040] 制備8-(1,2-苯并異嚷挫)-8-氮雜-5-氮鐵螺[4,引癸燒堿
[0041]
[0042] 向含有3-(1-贓嗦基）-1,2-苯并異嚷挫鹽酸鹽（100g)和碳酸鐘（136g)的乙臘 (800ml)懸浮液中添加1,4-二漠下燒(IlOg)。在劇烈攬拌下回流10小時(shí)所得混合物，壓蒸除 溶劑乙臘，蒸凈后向反應(yīng)液中加入水（100mL)及甲苯(300ml)，攬拌下將產(chǎn)物混合物進(jìn)行打 散，攬拌下進(jìn)行回流分水操作，水除凈后，冷卻降溫，過濾該懸浮液，得白色有機(jī)鹽與無機(jī)鹽 混合物形式的粗季螺錠堿(280g)。
[0043] 實(shí)施例2
[0044] 制備8-(1,2-苯并異嚷挫)-8-氮雜-5-氮鐵螺[4,引癸燒堿
[0045]
[0046] 向含有3-(1-贓嗦基）-1,2-苯并異嚷挫鹽酸鹽（100g)和碳酸鐘（136g)的乙臘 (800ml)懸浮液中添加1-氯-4-漠下燒(88g)。在劇烈攬拌下回流10小時(shí)所得混合物，壓蒸除 溶劑乙臘，蒸凈后向反應(yīng)液中加入水（100mL)及甲苯(300ml)，攬拌下將產(chǎn)物混合物進(jìn)行打 散，攬拌下進(jìn)行回流分水操作，水除凈后，冷卻降溫，過濾該懸浮液，得白色有機(jī)鹽與無機(jī)鹽 混合物形式的粗季螺錠堿(267g)。
[0047] 實(shí)施例3
[004引制備8-(1,2-苯并異嚷挫)-8-氮雜-5-氮鐵螺[4,引癸燒堿
[0049]
[0050] 向含有3-(1-贓嗦基）-1,2-苯并異嚷挫鹽酸鹽（100g)和碳酸鐘（136g)的乙臘 (800ml)懸浮液中添加1,4-下二醇二甲橫酸醋（Illg)。在劇烈攬拌下回流10小時(shí)所得混合 物。減壓蒸除溶劑乙臘，蒸凈后向反應(yīng)液中加入水(100mL)及甲苯(300ml)，攬拌下將產(chǎn)物混 合物進(jìn)行打散，攬拌下進(jìn)行回流分水操作，水除凈后，冷卻降溫，過濾該懸浮液，得白色有機(jī) 鹽與無機(jī)