一種英加韋林的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明主要涉及一種英加韋林藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 英加韋林（Ingavirin)，化學(xué)名為：5-{[2-(1H-咪唑-4-基）乙基]氨基}-5-羰 基戊酸；分子式為=CwH15N3O3 ;化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 英加韋林是俄羅斯軍事病毒學(xué)家、首席治療學(xué)家亞歷山大院士的團隊研究開發(fā)， 由俄國最大的制藥公司之一 Valenta公司推出上市的新型抗病毒產(chǎn)品，其對流行性感冒 (H3N2亞型、甲型HlNl流感、H5N1)、B型病毒、腺病毒具有較高抗病毒療效。其作用機制是 抑制病毒核復(fù)制階段，與現(xiàn)在的抗病毒藥物作用機制不同，英加韋林抑制新合成的病毒NP 蛋白從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的遷移，這是病毒感染宿主的重要階段。
[0005] 英加韋林目前尚未在我國上市，亦無進口注冊申請，僅有四川百利藥業(yè)有限責(zé)任 公司于2012年1月提出膠囊劑的注冊申請。
[0006] 申請?zhí)枮閃09901103的專利申請中首次提到了英加韋林及其藥物組合物，主要包 括片劑、膠囊劑、噴霧劑、栓劑、軟膏及注射劑，其中其膠囊劑包括英加韋林1~35mg、氧化 鎂50mg、淀粉100~200mg，之后將以上混合物151~285mg引入固體明膠膠囊中；申請?zhí)?為TO2010134851的專利申請?zhí)岬搅似淠z囊制劑，包括英加韋林90mg以及輔料乳糖、馬鈴薯 淀粉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。
[0007] 目前市場上銷售的英加韋林為膠囊制劑，采用英加韋林與藥用輔料乳糖、馬鈴薯 淀粉、膠體二氧化硅及硬脂酸鎂制備而成。
[0008] 膠囊是醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛的口服固體劑型之一，由于藥物是以粉末或顆粒狀態(tài)直 接填充于囊殼中了，不受壓力等因素的影響，因此在胃腸道中迅速分散、溶出和吸收，具有 較高的生物利用度。
[0009] 研究發(fā)現(xiàn)，如果輔料的選擇和搭配不當(dāng)，藥物的穩(wěn)定性、溶出速度將達不到預(yù)期效 果，且還會給其規(guī)模生產(chǎn)造成困難，如現(xiàn)有技術(shù)的膠囊劑中采用乳糖、馬鈴薯淀粉、膠體二 氧化硅及硬脂酸鎂作為輔料制備英加韋林膠囊，但我們對原研處方的制劑工藝進行研究發(fā) 現(xiàn)，用馬鈴薯淀粉漿作為粘合劑由于其粘性的不穩(wěn)定及不容易滲透進物料內(nèi)部，批次間的 顆粒有較大的差異，而且由于淀粉漿的不易滲透性所制成的顆粒粒度差異會更大，可能會 導(dǎo)致灌裝過程中的分層。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種穩(wěn)定性提高且實際生產(chǎn) 中操作簡便、成本降低的固體英加韋林藥物組合物。本發(fā)明主要使用甘露醇代替現(xiàn)有技術(shù) 中的乳糖和馬鈴薯淀粉，同時進一步研究各輔料的比例，從而提供一種穩(wěn)定性提高且更適 于實際生產(chǎn)的英加韋林固體制劑。
[0011] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其中所述組合物中英加韋林與甘露醇的重量比為 3:1 ~1:3。
[0012] 進一步地，本發(fā)明的藥物組合物中英加韋林與甘露醇的重量比為1:1~1:1. 5。
[0013] 進一步地，本發(fā)明的藥物組合物中英加韋林含量為45~180mg，進一步地英加韋 林含量優(yōu)選為90mg。
[0014] 進一步地，本發(fā)明的藥物組合物中還可以含有潤滑劑。潤滑劑的含量為英加韋林 與甘露醇重量之和的1%~2%。所述潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂和/或微粉硅膠。藥物組合物 中同時含有硬脂酸鎂和微粉硅膠時，硬脂酸鎂與微粉硅膠的重量比為10:1~1:10,優(yōu)選為 2:1~1:2,進一步優(yōu)選為1:1。
[0015] 進一步地，本發(fā)明的藥物組合物包含下列重量配比的成分：
[0016] 英加韋林45~180mg
[0017] 甘露醇 30 ~270mg
[0018] 潤滑劑2~8mg。
[0019] 進一步地，本發(fā)明的藥物組合物包含下列重量配比的成分：
[0020] 英_韋林恥mg tr露醇 30~3咖_ 硬脂酸湊1~4mg 激粉硅膠
[0021] 進一步地，本發(fā)明的藥物組合物包含下列重量配比的成分：
[0023] 進一步地，本發(fā)明的藥物組合物的制劑形式優(yōu)選為膠囊。
[0024] 本發(fā)明藥物組合物的制備可以使用"濕法"和"干法"造粒。使用"濕法"造粒時該 方法時，混合干燥的英加韋林及輔料，從潤濕的固體形成團塊或顆粒，繼續(xù)進行濕法造粒過 程直到獲得所需的均一粒徑，并對經(jīng)過造粒的產(chǎn)品進行干燥；使用"干法"造粒時將英加韋 林與甘露醇置于濕法制粒機中混合均勻；將混勻后的物料壓制成片，將壓好的片置于搖擺 制粒機中以24目篩整粒，整粒后的顆粒與微粉硅膠、硬脂酸鎂一起在三維運動混合機中混 合，灌裝膠囊。
[0025] 本發(fā)明的處方相對原研產(chǎn)品更簡單，不但剔除了性質(zhì)不穩(wěn)定的淀粉輔料，而且以 甘露醇作為填充劑也較乳糖在配伍方面更為穩(wěn)定，以本發(fā)明處方制備的顆粒其穩(wěn)定性更 好，更適合工業(yè)化的生產(chǎn)。
【具體實施方式】
【具體實施方式】 [0026] 僅為進一步解釋或說明本發(fā)明，不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明的任何限 制。
[0027] 實施例1、原輔料的相容性試驗
[0028] 根據(jù)《化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》稀釋劑相容性研究放樣主藥與輔料按1:5 混合：
[0030] 通過原輔料的相容性試驗，對輔料進行篩選：
[0031] 表1原輔料0天相容性試驗
[0033] 表2相對濕度為92. 5 %原輔料10天相容性試驗
[0035] 對比表1和表2可以得出：高濕環(huán)境中樣品2、3、4總雜分別是樣品1的2. 4、1. 4 和3. 2倍，是0天2、3、4樣品的3、1. 75、8倍；單雜方面樣品2、3、4對比樣品1多了 8. 8min、 21. 6min、22. 7min的三個雜質(zhì)峰，除去21. 6min、22. 7min兩個雜質(zhì)峰剛達到檢測限，樣品2、 4均有8. 8min兩個相對較大的雜質(zhì)峰，而樣品3無此雜質(zhì)峰。因此對比樣品2和4,樣品3 在高濕環(huán)境下有顯著優(yōu)勢。
[0036] 表3溫度為60°C原輔料10天相容性試驗
[0038] 對比表1和表3可以得出：60°C的高溫環(huán)境中，樣品2、3、4總雜分別為樣品1的 0. 2