藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)為一項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，其母案的申請(qǐng)日為2008年11月13日、 申請(qǐng)?zhí)枮?00880116176. 6、發(fā)明名稱(chēng)為"藥物組合物"。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及包含高載量羥基氧化鐵（iron oxy-hydroxide)的藥物組合物，其以適 于口服給藥的形式，特別適于作為完整吞咽的劑型（例如薄膜包衣）或作為能夠快速崩解 的劑型的經(jīng)口傳遞系統(tǒng)給藥，還涉及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 在患有慢性腎功能不全的患者中，由于腎小球?yàn)V過(guò)率的降低導(dǎo)致出現(xiàn)血清磷酸鹽 水平病理性增加。隨其發(fā)生的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)被認(rèn)為是腎性骨病發(fā)生的原因之 一。常規(guī)地通過(guò)以下方法維持平衡狀態(tài)下磷酸鹽的平衡：透析，或者口服給藥磷酸鹽吸附 劑，其抑制食品磷酸鹽在胃腸道的再吸收，或者將上述兩種方法合用，但是在現(xiàn)有的技術(shù)水 平下，這是不夠有效的、不經(jīng)濟(jì)的，或者具有副作用。
[0004] 近來(lái)，已描述了基于羥基氧化鐵的新型且有效的磷酸鹽吸附劑，尤其是含有 β-羥基氧化鐵，其通過(guò)如糖類(lèi)和/或腐殖酸的穩(wěn)定劑來(lái)穩(wěn)定（EP 0 868 125)。這些吸附 劑顯示超強(qiáng)的吸附水溶液中磷酸鹽的能力，例如吸附無(wú)機(jī)磷酸鹽和與結(jié)合至食物的磷酸 鹽（EP 0 868 125)，并且在高磷酸酯酶血癥的治療中已顯示是有效的口服磷酸鹽結(jié)合劑 (Neophrol. Dial. Transplant 14,863, 1999)〇
[0005] 為了達(dá)到最大療效，同時(shí)維持良好的患者依從性，期望這類(lèi)吸附劑能以高劑量給 藥。但是，具有高鐵載量的磷酸鹽吸附劑仍是不可得到的。諸多因素如通常給藥的容易度、 難以接受的味道以及貯藏和穩(wěn)定性問(wèn)題，都限制了目前可用的磷酸鹽結(jié)合劑的施用性。
[0006] WO 2006/000547公開(kāi)了基于磷酸鹽吸附劑的硫酸亞鐵制備的方法，該吸附劑可用 于預(yù)防和治療高磷酸鹽狀態(tài)。描述的是羥基氧化鐵組合物，其形成含有選自腐殖酸和糖類(lèi) 的穩(wěn)定劑的硫酸鐵和/或硝酸鐵進(jìn)彳丁制備，并且其具有的鐵的含量最尚為20. 3~22. 3重 量％。這些組合物通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)獲得。未公開(kāi)特定口服制劑如片劑。這說(shuō)明了鐵組合物可 用于與常規(guī)輔料和輔劑一起制成片劑或其它口服制劑。這意味著由羥基氧化鐵組合物得到 的片劑可能具有最尚20% (w/w)的鐵含量，其對(duì)應(yīng)于32% (w/w)的羥基氧化鐵。
[0007] EP 1 757 299描述了鐵（III)糖類(lèi)絡(luò)合物，以及其在經(jīng)口或非經(jīng)口治療患有 慢性炎性腸病的患者的鐵缺乏癥中的應(yīng)用。在文件中，可參考含有IOOmg鐵（III)的 Maltofer?薄膜衣片。該片劑中鐵的含量為16重量％，對(duì)應(yīng)于25. 6% w/w羥基氧化鐵。 該制劑用于治療鐵缺乏癥，即用于釋放鐵（III)，與本發(fā)明中定義的磷酸鹽吸附劑相反。未 描述干燥過(guò)程。
[0008] WO 92/01458公開(kāi)了氧化鐵化合物，尤其是鐵氧化物、鐵氫氧化物和羥基氧化鐵， 其被制成用作磷酸鹽吸附劑的治療性劑型。未公開(kāi)特定的口服制劑，并且未提及特定的鐵 載量。此外，未具體公開(kāi)輔料和制造方法，但是可參考"可接受的方法和輔料"。認(rèn)為每一 種口服劑量可含有50mg~約500mg或更多的氧化鐵化合物。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)水平，含有500mg 氧化鐵化合物的片劑將是巨大的尺寸，以至于患者不能吞咽，為了達(dá)到期望的磷酸鹽吸附 度這樣的片劑是必需的。此文件未公開(kāi)如何獲得高鐵載量的任何信息。
[0009] US 5, 514, 281公開(kāi)了多核羥基氧化鐵，其結(jié)合至載體如皂化的二乙烯基乙烯尿素 乙酸乙烯酯共聚物、Lewatit R?、硅石、玻璃以及用葡聚糖改性的有機(jī)多孔載體。擔(dān)載鐵 (III)的載體的最大鐵載量報(bào)道為29. 3干重％。該產(chǎn)物由干燥的載體制成，所述載體可膨 大，并且該產(chǎn)物此后不能被干燥，這是由于從透析液除去了磷酸鹽根本不能發(fā)揮作用。US 5, 51 4, 281中未描述口服給藥的干燥/片劑劑型的實(shí)施例。描述吸附劑的實(shí)施例全都表明 可體外使用，并且用于其產(chǎn)物的載體沒(méi)有可適用于醫(yī)學(xué)用途的。口服制劑的制備僅被描述 為〃壓制成用于...的粉體〃。開(kāi)發(fā)這些產(chǎn)品以釋放鐵。
[0010] 對(duì)于廣泛的藥物，口服劑型如片劑明顯是優(yōu)選的傳遞形式。這是由于患者的接受 度和依從性高（因?yàn)樗鼈兲峁?zhǔn)確的劑量并且易于給藥）以及在制造期間和制造后的有利 的特征，如它們通常顯示令人滿(mǎn)意的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，方便包裝、運(yùn)輸和給藥，并提供制 造速度和成本的優(yōu)勢(shì)。
[0011] 但是，口服劑型需要仔細(xì)設(shè)計(jì)的崩解特征，以達(dá)到合并藥物的預(yù)期的生物利用度， 即溶出必須在吸收之前，在直接釋放的情況中，片劑應(yīng)在吞咽后快速崩解以促進(jìn)藥物溶出。 而且，由于潛在的胃腸刺激（由局部高濃度所引起）和/或患者依從性（其限制大小和形 狀以達(dá)到易于吞咽），普通的片劑制劑的藥物載量通常受限。
[0012] 這些限制已阻止了羥基氧化鐵作為高載量磷酸鹽結(jié)合劑的有效經(jīng)口傳遞系統(tǒng)的 開(kāi)發(fā)。
[0013] 申請(qǐng)人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)羥基氧化鐵（下文也稱(chēng)為活性劑），尤其是含β -羥基氧化鐵的羥 基氧化鐵，尤其是還含有如EP 0 868 125 Bl中所述可用作穩(wěn)定劑的糖類(lèi)和/或腐殖酸的 羥基氧化鐵，可被成功地制成高載量的經(jīng)口傳遞系統(tǒng)的形式（下文也稱(chēng)為藥物組合物或本 發(fā)明的組合物），優(yōu)選作為完整吞咽的劑型（例如薄膜包衣）或作為能夠快速崩解的劑型 (在口腔中或在之前在少量液體中）。因此，本發(fā)明的藥物組合物實(shí)現(xiàn)到高載量和適合的崩 解特性，同時(shí)維持最小的尺寸，因而能夠克服當(dāng)前已知制劑的缺點(diǎn)。
[0014] 本發(fā)明組合物具有低的鐵釋放率，為2. 5% w/w以下，這對(duì)于磷酸鹽吸附劑是必要 的。與之相反，用于治療鐵缺乏癥的組合物具有高的鐵釋放率，因此完全不同于本發(fā)明的組 合物。
[0015] 此外，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物可優(yōu)選通過(guò)常規(guī)地模塑或制片方法得到，更優(yōu) 選直接壓片法，在一種或多種輔料存在下實(shí)現(xiàn)，例如其中粘合劑和/或填充劑和/或崩解劑 的作用。
[0016] 還發(fā)現(xiàn)如果以能夠在口腔中崩解的劑型給藥，與活性劑相關(guān)的任何不良味道能夠 使用適當(dāng)?shù)难谖秳⑻鹞秳┖?或增味劑進(jìn)行消除。
[0017] 此外，發(fā)現(xiàn)如果它們包含基本量的流動(dòng)粉體，可以得到具有特別高的羥基氧化鐵 載量的良好的片劑制劑，所述流動(dòng)粉體已通過(guò)噴霧干燥成分的水懸濁液制備。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明的目的在于，提供包含羥基氧化鐵的藥物組合物，其以適于口服給藥的形 式，尤其是具有高載量的經(jīng)口傳遞系統(tǒng)，優(yōu)選為完整吞咽的劑型（例如薄膜包衣）或能夠快 速崩解（在口腔中或在吞咽之前在少量的液體中）的劑型。
[0019] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，含羥基氧化鐵的藥物組合物包含一種或多種糖類(lèi)和/或腐 殖酸，優(yōu)選糖類(lèi)如單_、二-或多糖，優(yōu)選蔗糖（蔗糖）、淀粉、瓊脂糖、葡聚糖、糊精、纖維素 和它們各自的衍生物。如EP 0 868 125 Bl所述，那些糖類(lèi)和/或腐殖酸可作為穩(wěn)定劑起 作用。除此之外，糖類(lèi)和/或腐殖酸可作為粘合劑和/或填充劑和/或崩解劑起作用。
[0020] 在再另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包含一種或多種掩味劑和/或著色劑， 如調(diào)味劑、甜味劑、增味劑、著色劑等。
[0021] 依據(jù)片劑的預(yù)期使用，即它是用于完整吞咽還是快速崩解（在口腔中或在吞下之 前在少量的液體中），如咀嚼片，如果需要可添加通常的輔料如超級(jí)崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑 劑、抗氧化劑、助壓劑等。如果需要，片劑可用通常的薄膜成形劑包衣。
[0022] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是適于口服給藥的任何劑型，并且尤 其包括片劑和丸劑，以完整吞咽的形式（例如薄膜包衣）或能夠快速崩解的形式（在吞咽 后在口腔中或在吞咽之前在少量的液體中），包括可咀嚼形式、干粉、顆粒、包含它們的膠囊 或囊劑、薄片劑（wafers)、膜劑、錠劑等。
[0023] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，提供制成根據(jù)本發(fā)明的經(jīng)口傳遞系統(tǒng)的方法，尤其是 以下經(jīng)口傳遞系統(tǒng)：完整吞咽的劑型（例如薄膜包衣）或能夠快速崩解的劑型（在口腔中 或在吞咽之前在少量的液體中），其包含高載量的羥基氧化鐵，通過(guò)常規(guī)模塑或制片法，優(yōu) 選直接壓片法的方法。
[0024] 因此，在第一方式中，本發(fā)明涉及包含作為活性劑的高載量羥基氧化鐵的藥物組 合物，其以適于口服給藥的形式，顯示期望的崩解特征。
[0025] 特別地，本發(fā)明涉及具有高載量活性劑的可口服給藥的藥物組合物，其是完整吞 咽的劑型（例如薄膜包衣）或能夠快速崩解的劑型（在口腔中或在吞咽之前在少量的液體 中）。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 如上文所示，如本文所使用的術(shù)語(yǔ)〃活性劑〃包括羥基氧化鐵（III)。羥基氧化 鐵（III)或羥基鐵（III)氧化物通常是指FeO(OH)或F e203XH20。根據(jù)本發(fā)明所使用的這 類(lèi)羥基氧化鐵通常經(jīng)在鐵（III)-鹽水溶液中的水解并沉淀形成（參見(jiàn)，例如，R6mpp Lexi