專利名稱：作為pim調(diào)節(jié)劑的6-苯基嘧啶酮類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抑制PIM的化合物、其組合物及其使用方法。
背景技術(shù)：
由密切相關(guān)的PIM-1、PIM-2和PIM-3組成的PIM蛋白激酶家族已牽涉于多種生物學(xué)過(guò)程如細(xì)胞存活、增殖和分化。PIM-I涉及與腫瘤發(fā)生高度相關(guān)的多種信號(hào)傳導(dǎo)通路 [在 Bachmann&Moroy，Internat. J. Biochem. Cell Biol.，37，726—730 (2005)中綜述]。這些中的許多涉及細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞凋亡。已顯示PIM-I通過(guò)促凋亡因子Bad的失活而作為抗凋亡因子。該發(fā)現(xiàn)提示PIM-I在防止細(xì)胞死亡中的直接作用，因?yàn)锽ad的失活可增強(qiáng) Bcl-2活性并由此促進(jìn)細(xì)胞存活[Aho等人，F(xiàn)EBSLetters，571，43-49 (2004) ]。PIM-I還被認(rèn)為是細(xì)胞周期進(jìn)程中的正調(diào)節(jié)劑。PIM-I結(jié)合CDC25A并使其磷酸化，這導(dǎo)致其磷酸酶活性的增加和G1/S轉(zhuǎn)換的促進(jìn)[在Losman等人，JBC, 278,4800-4805 (1999)中綜述]。此夕卜， 發(fā)現(xiàn)PIM-I使抑制G1/S進(jìn)程的細(xì)胞周期蛋白激酶抑制劑p21Waf失活[Wang等人，Biochim. Biophys. Act. 1593,45-55 (2002)] ο另外，通過(guò)磷酸化的方式，Pim-I使C-TAKl失活并活化 Cdc25C,這導(dǎo)致 G2/M 轉(zhuǎn)換的加速[Bachman 等人，JBC, 279，48319-48 (2004)]。PIM-I看起來(lái)是在造血增殖中起主要作用。激酶活性的PIM-I對(duì)于gpl30介導(dǎo)的 STAT3 增殖信號(hào)是必需的[Hirano 等人，Oncogene 19,2548-2556, (2000)]。PIM-I在許多腫瘤和不同類型的腫瘤細(xì)胞系中是被過(guò)度表達(dá)的或甚至是突變的并且導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性。對(duì)于在人類腫瘤中可能涉及PIM-I的實(shí)例是前列腺癌、口腔癌和伯基特淋巴瘤(feiidano&DalIaFaver，1993)。所有的這些發(fā)現(xiàn)指出PIM-I在人類癌癥的引發(fā)和進(jìn)程中的重要作用，并且看起來(lái)PIM-I活性的小分子抑制作用是有前途的治療策略。最后，PIM-2和PIM-3與PIM-I具有重疊的功能并且對(duì)多于一種同種型的抑制作用可提供另外的治療益處。因此，期望將對(duì)特異性抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)PIM的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物的鑒定作為治療或預(yù)防與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病狀態(tài)例如癌癥的手段。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于抑制PIM(PIM-1、PIM_2和/或PIM-3)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和該化合物的藥物組合物。本發(fā)明的一方面涉及抑制PIM功能的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。該化合物由如本文所述的式I或II或其藥學(xué)上可接受的鹽而示例性地說(shuō)明。本發(fā)明的另一方面涉及包含根據(jù)式I或II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明的另一方面涉及抑制細(xì)胞中的PIM的方法，所述方法包括使在其中期望抑制PIM的細(xì)胞與根據(jù)式I或II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽相接觸。本發(fā)明的另一方面涉及抑制細(xì)胞中的PIM的方法，所述方法包括使在其中期望抑制PIM的細(xì)胞與包含根據(jù)式I或II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物相接觸。
本發(fā)明的另一方面涉及治療涉及PIM的疾病或疾患的方法，所述方法包括將根據(jù)式I或II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用于需要所述治療的患者。本發(fā)明的另一方面涉及治療涉及PIM的疾病或疾患的方法，所述方法包括將包含根據(jù)式I或II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物施用于需要所述治療的患者?？捎墒絀或II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及其藥物組合物治療的疾病或疾患包括癌癥?？芍委煹陌┌Y類型的非限制性實(shí)例包括卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和惡性膠質(zhì)瘤。如下文所述，所述化合物、其藥物組合物及其使用方法存在許多不同的方面，并且每個(gè)方面關(guān)于本發(fā)明的范圍是非限制性的。如本文使用的、與“包括(including)”、“包含 (containing) ”或“特征為”是同義詞的轉(zhuǎn)換性術(shù)語(yǔ)“包括(comprising) ”是包括的或開(kāi)放式的并且不排除另外的、未陳述的元素或方法步驟。前述僅概述了本發(fā)明的某些方面并且實(shí)質(zhì)上不意圖為限制性的。以下更全面地描述這些方面和其他方面及實(shí)施方案。發(fā)明詳述本發(fā)明的第一方面涉及式I或II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種式I或式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I諷是苯基或甲基苯基， 其中所述苯基或甲基苯基是用-C(0)-(4-10元的)雜環(huán)烴基取代的，所述-C(0)-(4-10 元的)雜環(huán)烴基在其環(huán)上的任意位置用獨(dú)立地選自以下的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)任選地取代 ^(C1-C3)烴基、-(C6-C10)芳基-O-(C1-C3)烴基、-O-(C1-C6)烴基、-(5-10 元的)雜芳基、-C (0)-(5-10元的)雜芳基、-(4-10元的)雜環(huán)烴基、-C (0)-(4-10元的)雜環(huán)烴基、-Ol-C(O)O-(C1-C3)烴基、-N(H)C(O)-(C1-C3)烴基、-C(0)-(C1-C3)烴基、用 1、2 或 3 鹵代任選地取代的-(C1-C3)烴基-(C6-Cltl)芳基、-(C1-C6)烴基-O-(C1-C6)烴基、-(C1-C6)烴基-OH、-NH2 和-(C1-C6)烴基-NH2 ；&是 I并且
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I氓是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用-C(O)N(H) (C1-C6)烴基-(C3-C6)環(huán)烴基取代的；并且
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I氓是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用-C(0)_(4-10元的)雜環(huán)烴基取代的，所述-(0)-烴基-C(0)44-10元的)雜環(huán)烴基在其基團(tuán)的環(huán)上任意位置用獨(dú)立地選自以下的1個(gè)、2 個(gè)或3個(gè)基團(tuán)任選地取代-N(H)C(O)-(C1-C6)烴基、-Nt(C1-C6)烴基]-C(0)-(C1-C6)烴基、-C (0)-(5-10 元的)雜芳基、-(C1-C6)烴基-(C6-C10)芳基、-(C1-C6)烴基-O-(C1-C6)烴基、-C (O)-(C1-C6)烴基、-0H、-(4-10 元的)雜環(huán)烴基、-(C1-C6)烴基-0H、-(5-10 元的)雜芳基、-C (0)-0-(C1-C6)烴基、-C (0)-(4-10 元的)雜環(huán)烴基、用-O-(C1-C6)烴基和-(C1-C6) 烴基任選地取代的-(C6-Cltl)芳基；并且
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I氓是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用以下基團(tuán)取代的-0-(C「C6)烴基-C(O)-N(H) (C1-C6) 烴基-(C6-C10)芳基或-0- (C1-C6)烴基-C (0) -N [ (C1-C6)烴基]-(C1-C6)烴基-(C6-C10) 芳基，其中-O-(C1-C6)烴基-C(O)-N(H) (C1-C6)烴基-(C6-C10)芳基或-O-(C1-C6)烴基-C(O)-N[(C1-C6)烴基]-(C1-C6)烴基-(C6-Cltl)芳基基團(tuán)的所述(C6-Cltl)芳基部分是用獨(dú)立地選自鹵代和-O-(C1-C6)烴基的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)任選地取代的；并且
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I氓是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用-O-(C1-C6)烴基-C(O)-N(H) (C1-C6)烴基取代的；R2是
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I諷是苯基或甲基苯基， 其中所述苯基或甲基苯基是用以下基團(tuán)取代的^O-(C1-C6)烴基-C(O)-N(H) (C1-C6)烴基-(4-10 元的)雜環(huán)烴基或-O-(C1-C6)烴基-C(O)-N[(C1-C6)烴基]-(C1-C6)烴基-(4-10 元的)雜環(huán)烴基，其中-O-(C1-C6)烴基-C(O)-N(H) (C1-C6)烴基-(4-10元的)雜環(huán)烴基或-O-(C1-C6)烴基-C(O)-N[(C1-C6)烴基]-(C1-C6)烴基-(4-10元的)雜環(huán)烴基基團(tuán)的所述-(4-10元的)雜環(huán)烴基部分用獨(dú)立地選自以下的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)基團(tuán)任選地取代氧代、-(C1-C6)烴基-苯基、-O-(C1-C6)烴基和-(C1-C6)烴基；R2是
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I諷是苯基或甲基苯基， 其中所述苯基或甲基苯基是用-C(O)-N(H) (C1-C6)烴基-(4-10元的)雜環(huán)烴基取代的，其中-C(O)-N(H) (C1-C6)烴基-(4-10元的)雜環(huán)烴基基團(tuán)的所述-(4-10元的)雜環(huán)烴基部分是用1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)-(C1-C6)烴基基團(tuán)任選地取代的； &是 I并且
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I；R1是苯基或甲基苯基，其中所述苯基或甲基苯基是用-O-(C1-C6)烴基-C(O)-N(H) (C1-C6)烴基-(C3-C10)環(huán)烴基取代的；
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I氓是用-O-(C1-C6)烴基-C (0) -N (H) (C1-C6)烴基-NR13R14取代的苯基或甲基苯基，其中R13和R14各自選自H 和-(C1-C6)烴基；
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自
12.一種化合物，其選自以下化合物之一N- 丁基-3- [6- (4-羥基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3- 二氫嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；3-W-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-氧代_2，3-二氫嘧啶-4-基]-N-甲基-N-Q-甲基丙基)苯甲酰胺；3-[6-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3-二氫嘧啶-4-基]-N，N- 二丙基苯甲酰胺；N- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-3- W- (4-羥基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3- 二氫嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；4-[6- (4-羥基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3- 二氫嘧啶-4-基]-N-戊基苯甲酰胺； N- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-N-乙基-3- [6- (4-羥基-3-甲基苯基)_2_氧代-2，3- 二氫嘧啶-4-基]苯甲酰胺；N- [3- ( 二甲基氨基)丙基]-3- W- (4-羥基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3- 二氫嘧啶-4-基]-N-甲基苯甲酰胺；和N- 丁基-3-[6-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-氧代-2，3- 二氫嘧啶_4_基]苯甲酰胺。
13.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
14.一種治療涉及PIM的疾病或疾患的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1所述的化合物施用于需要所述治療的患者，其中所述疾病是卵巢癌、子宮頸癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌或惡性膠質(zhì)瘤。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其進(jìn)一步包括施用放射治療或一種或多種選自以下的治療劑喜樹(shù)堿、托泊替康、9-硝基喜樹(shù)堿、9-氨基喜樹(shù)堿、Karenitecin、伊立替康、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、雷佐生、右雷佐生、氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、 苯丁酸氮芥、美法侖、塞替派、三亞胺醌、曲他胺、去水衛(wèi)矛醇、二溴衛(wèi)矛醇、白消安、硫酸二甲酯、氯乙基亞硝基脲、BCNU、CCNU、賽氮芥、鏈唑霉素、氯脲菌素、潑尼莫司汀、雌莫司汀、丙卡巴胼、達(dá)卡巴嗪、六甲蜜胺、五甲蜜胺、替莫唑胺、順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、博來(lái)霉素、更生霉素、光神霉素、雷帕霉素、絲裂霉素C、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、甲氨蝶呤、 依達(dá)曲沙、甲氧芐啶、諾拉曲塞、雷替曲塞、羥基脲、5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他濱、氟鐵龍、 恩尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氮雜胞苷、吉西他濱、巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司他丁、反義DNA、反義 RNA、反義DNA/RNA雜種、核酶、紫外輻射、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、紫杉醇、多西他賽、L-天冬酰胺酶、激酶抑制劑、伊馬替尼、米托坦、氨魯米特、己烯雌酚、乙炔雌二醇、他莫昔芬、阿那曲唑、 丙酸睪丸酮、氟甲睪酮、氟他胺、醋酸亮丙瑞林、潑尼松、己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、干擾素-α和白細(xì)胞介素。
全文摘要
一種具有式I或式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中X、Z、R1、R2、R11和R12如說(shuō)明書(shū)中所定義；其藥物組合物；及其使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/513GK102317266SQ200880021910
公開(kāi)日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2008年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月25日
發(fā)明者S·戴維·布朗, 周培文, 埃琳娜·S·科爾滕, 埃米·L·楚哈科, 布賴恩·凱恩, 帕特里克·基爾尼, 杜紅旺, 納英·阿伊, 許維, 邁克爾·帕克, 金文煥, 陳慧奇, 黃蘋(píng) 申請(qǐng)人:埃克塞利希斯股份有限公司