專利名稱：新的四氫呋喃中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明描述了有用的化學(xué)中間體和它們的合成方法，這些四氫和二氫呋喃化合物的新的中間體可用于制造抗癌和抗感染，特別是抗病毒核苷化合物。這些中間體的使用的一個(gè)方面涉及在最終核苷產(chǎn)物中適宜立體化學(xué)的合成測(cè)定，與需要異構(gòu)體分離的方法比較合成方法和能給予立體定向性或至少能給予立體選擇性的化學(xué)中間體在制造核苷和核苷衍生物中是有益的。
對(duì)經(jīng)典的合成核苷衍生物的方法所做的改動(dòng)包括替換完整的核苷或使一個(gè)嘌呤或嘧啶堿基與改良的糖類組分相連。本發(fā)明有用的呋喃基中間體可被看作改良的糖類組分，其化學(xué)結(jié)構(gòu)使它們易于轉(zhuǎn)化成立體化學(xué)上是正確的核苷產(chǎn)物。
各種呋喃基型的合成中間體在現(xiàn)有技術(shù)中已被描述過。
Vial等人在核苷與核苷酸(Nucleosides and Nucleotides)，9(2)，245-258，(1990)中描述了胸腺嘧啶衍生物1-3的應(yīng)用。
(T是胸腺嘧啶堿基)這些中間體在生產(chǎn)抗-HIV劑1-(2，3-二脫氧-β-D-甘油基-環(huán)戊-2-烯呋喃糖基)胸腺嘧啶(D4T)的方法中被加入。
Wilson等人在四面體通訊(Tetrahedron Letter)，31/13，1815-1818(1990)中描述了中間體4和5，它們?cè)谥苽銬4T的方法中提供β-選擇性。
(PG是保護(hù)基，T是胸腺嘧啶堿基)Chu等人已在有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem)，55/5，1418-1420(1990)中報(bào)道了中間體6和7可用于合成2′，3′-二脫氧核苷和2′，3′-二脫氧-2′，3′-二脫氫核苷的立體選擇性方法中，
(R是保護(hù)基，T是胸腺嘧啶堿基)。
然而，使用這些前面描述的中間體需要在中間體的合成之前或在核苷衍生物合成方法的隨后步驟中進(jìn)行異構(gòu)體的分離。
Sato在Japanese Kokai JO2069-469-A(06/09/88)中公開了二氫呋喃8和9及它們的制備方法。
(R是芐基或苯甲?；?這些中間體在制備二脫氧核苷中用作起始材料。
本發(fā)明的中間體優(yōu)于這些現(xiàn)有技術(shù)的化合物。本發(fā)明的新的四氫呋喃和二氫呋喃可為改善的合成所需核苷產(chǎn)物的立體化學(xué)定向性以及多種功用性提供便利，并可在各種核苷衍生物的合成中使用。
本發(fā)明包含新的四氫呋喃基和二氫呋喃基化合物及它們的制備方法。這些呋喃基化合物在合成核苷類似物的化學(xué)合成方法中是有用的化學(xué)中間體。這些中間體可為最終產(chǎn)物的多種功用性和選定的立體化學(xué)定義提供便利。
下列流程圖，方案1，說明了式Ⅰ和Ⅱ所示的新的四氫呋喃衍生物
和式Ⅲ所示的二氫呋喃衍生物的制備
在式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ中，R是一個(gè)立體上龐大的烷基，?；?，甲硅烷基或芳烷基，新戊酰基，三苯甲基，叔丁基二苯基甲硅烷基和4-單甲氧基三苯基是優(yōu)選的。在式Ⅰ中，Y是氯、溴或碘;B即可是一個(gè)式Ⅺ所示的嘧啶基，也可是一個(gè)式Ⅻ所示的嘌呤基
式Ⅰ化合物可以包含式Ⅰa所示的嘧啶改良化或式Ⅰb所示的嘌呤基改良化。
在結(jié)構(gòu)式Ⅰa，Ⅰb，Ⅺ和Ⅻ中，X代表-NH-或-O-的連接部分，R1可以是氫或用于保護(hù)羥基和氨基官能團(tuán)的有機(jī)合成保護(hù)基。例如，在嘧啶或嘌呤環(huán)系上的伯醇或氨基當(dāng)X是-O-時(shí)可變?yōu)槊鸦蝓ゼ右员Ｗo(hù)，當(dāng)X是-NH-時(shí)可變?yōu)轷０芳右员Ｗo(hù)。較好的保護(hù)基是三甲基甲硅烷基。這些或其它有機(jī)合成保護(hù)基的應(yīng)用是本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的，它們的應(yīng)用及其化學(xué)在“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(Protective Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene，John Wiley，New York，1981中被述及。
在嘧啶和嘌呤環(huán)上的其它取代基是可為氫或甲基的R2和可為氫或氨基的R3。
方案1式Ⅰ的中間體的合成
在方案1中，起始步驟包括將反應(yīng)物(S)-(+)-丁內(nèi)酯的側(cè)羥基與RY作用通過甲硅烷基化，?；蛲榛瘜⑵浔Ｗo(hù)生成式Ⅴ所示的內(nèi)酯。已知的許多其它保護(hù)側(cè)羥基的方法也可被采用。較好的?；瘎┦切挛祯Ｂ?。內(nèi)酯Ⅴ用一種選擇性氫化物還原劑如二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)進(jìn)行還原得到化合物Ⅳ的α-和β-異頭物的混合物。異頭物的混合物在結(jié)構(gòu)Ⅳ中用波狀線表示。鄰位羥基內(nèi)醚的脫氫化鹵化劑如亞硫酰氯，然后用強(qiáng)堿，如叔丁醇鉀處理來完成，或使Ⅳ與草酰氯反應(yīng)，隨后用三乙胺處理，得到二氫呋喃中間體Ⅲ。取決于是否需要式Ⅰ所示的嘌呤基(Ⅰb)或嘧啶基(Ⅰa)的產(chǎn)物;化合物Ⅲ即可在如N-碘代琥珀酰亞胺這樣的N-鹵代琥珀酰亞胺存在下與適當(dāng)被保護(hù)的甲硅烷基化嘧啶反應(yīng)(路線A)，也可先轉(zhuǎn)化成乙酸鹽中間體Ⅱ，然后轉(zhuǎn)化成嘌呤基化合物Ⅰb(路線B)。
方法中所示的最后步驟包括活化的嘧啶或活化的嘌呤化合物的使用，這些雜環(huán)體系可用在核苷化學(xué)中熟知的能提供甲硅烷基化、乙?；虮郊柞；瘔A基的方法進(jìn)行合成上的活化。一般來說，雜環(huán)堿基通過給定堿基核上所連接的側(cè)氨基或側(cè)羥基官能團(tuán)與本領(lǐng)域中的技術(shù)人員所熟悉的標(biāo)準(zhǔn)方法中的甲硅烷基化、乙酰化，或苯甲?；噭┓磻?yīng)來進(jìn)行活化。甲硅烷基化是較好的活化方法。在嘌呤堿基中的R1基通常是?；郊柞；禽^可取的。通過甲硅烷基化可以使嘌呤和嘧啶堿基較好地活化。用于制備化合物Ⅰa的典型的嘧啶試劑包含二-2，4-三甲基甲硅烷基胞嘧啶，二-2，4-三甲基甲硅烷基胸腺嘧啶，和二-2，4-三甲基甲硅烷基尿嘧啶。一些典型的與乙酸鹽化合物Ⅱ反應(yīng)以制備化合物Ⅰb的嘌呤試劑包含6-苯甲酰氨基-9-三甲基甲硅烷基嘌呤;二-6，9-三甲基甲硅烷基肌苷，和三-2，6，9-三甲基甲硅烷基鳥嘌呤。
簡言之，方案1描繪的合成方法包含下列步驟。
a)與RY作用將(S)-(+)-γ-(羥甲基)-γ-丁內(nèi)酯酰基化以得到式Ⅴ所示的化合物;
b)用二異丁基鋁氫化物還原化合物Ⅴ或用另一種選擇性氫化物還原劑還原以提供一種式Ⅳ所示的化合物的異頭物的混合物;
c)用亞硫酰氯，然后再用叔丁醇鉀處理鄰位羥基內(nèi)醚Ⅳ將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的二氫呋喃衍生物Ⅲ，也可先用草酰氯，然后用三乙胺處理完成轉(zhuǎn)化，
和d)遵循路線A，將化合物Ⅲ與從二-2，4-(三甲基甲硅烷基)胞嘧啶，二-2，4-(三甲基甲硅烷基)胸腺嘧啶，和二-2，4-(三甲基甲硅烷基)尿嘧啶中選出的甲硅烷基化嘧啶衍生物反應(yīng)，然后用N-鹵代琥珀酰亞胺如N-碘代琥珀酰亞胺，再用碳酸氫鹽水溶液相繼處理以產(chǎn)生化合物Ⅰa
(B是如上所述的式Ⅺ所示的嘧啶基);或按路線B，使化合物Ⅲ與乙酸反應(yīng)，隨后用N-鹵代琥珀酰亞胺如N-碘代琥珀酰亞胺處理得到式Ⅱ所示的乙酸鹽化合物。
用從6-苯甲酰氨基-9-三甲基甲硅烷基嘌呤，二-6，9-三甲基甲硅烷基肌苷，和三-2，6，9-三甲基甲硅烷基鳥嘌呤中選出的甲硅烷基化嘌呤衍生物處理以產(chǎn)生化合物Ⅰb
(B是如前所述的式Ⅻ的嘌呤基)。
用于制備新的呋喃基中間體的本發(fā)明的方法通過針對(duì)上文描述的方法步驟的優(yōu)選實(shí)施方案的下列實(shí)施例加以更詳細(xì)的說明。但是這些實(shí)施例在任何意義上均不應(yīng)被看作是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1(S)-γ-新戊酰氧甲基-γ-丁內(nèi)酯(Ⅴ)
向(S)-γ-羥甲基-γ-丁內(nèi)酯(40g，0.34M)的吡啶(200ml)溶液中加入新戊酰氯(46g，0.38M)，將混合物在50℃，氮?dú)庀录訜?小時(shí)。反應(yīng)冷卻到室溫，加入甲醇(50ml)。然后將混合物真空濃縮，在二氯甲烷-水中浸溶，用水，30%磷酸，鹽水洗滌二氯甲烷，并用硫酸鎂干燥，在減壓下除去溶劑后，剩余的油狀物在硅膠上用二氯甲烷作洗脫液進(jìn)行色譜分離得到Ⅴ(48g，70%)，一種無色油狀物1H NMR(CDCl3)δ1.15(S，9H)1.9-2.6(m，4H)4.09(dd，J＝4.8，12.3，Hz，1H)，2.29(dd，J＝3.3，12.3Hz，1H)，4.7-4.75(m，1H)。
1按文獻(xiàn)方法制備M.Taninguchi，K.Koga，S.Yamada，Tetrahe-dron 30 3547，(1974)實(shí)施例22-(R，S)-羥基-5-(S)(新戊酰氧甲基)四氫呋喃(Ⅳ)向在-70℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下的(S)-γ-新戊酰氧甲基-γ-丁內(nèi)酯(44.5g，0.22M)的乙醚(1L)和四氫呋喃(150ml)溶液中加入1M二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)的四氫呋喃(250ml，0.25M)溶液在不少于90分鐘加完，在-70℃攪拌2小時(shí)后，加入80ml甲醇并使反應(yīng)升至室溫，加入60%的酒石酸鈉鉀溶液(800ml)，將混合物攪拌2小時(shí)，分離出有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，剩余的油狀物在硅膠上用二氯甲烷-5%甲醇作洗脫液進(jìn)行色譜分離得到Ⅳ(37g，82%)，無色油狀物1H NMR(CDCl3)δ1.15和1.17(S，9H)1.6-2.2(m，4H)2.78和2.84(寬S，1H)，3.9-4.4(m，3H)，5.47(d，J＝1.9Hz，0.5H)5.55(d，J＝3.9Hz，0.5H)。
實(shí)施例3(S)-5-新戊酰氧甲基-4，5-二氫四氫呋喃(Ⅲ)在氮?dú)庀?，向鄰位羥基內(nèi)醚Ⅳ(5g，24.7mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中加入亞硫酰氯(6g，50mmol)，在23℃攪拌2小時(shí)后，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，剩余的油狀物溶于甲苯中并蒸發(fā)至干，得到無色油狀氯化物，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即可在下步中使用。
在-70℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)下向通過如上描述的步驟由鄰位羥基內(nèi)醚Ⅳ(5g，24.5mmol)得到的氯化物的四氫呋喃(60ml)溶液中分批加入叔丁醇鉀(2.9g，25mmol)。在-70℃攪拌1小時(shí)后，通過加入乙酸(5ml)終止反應(yīng)并將混合物升溫至室溫，真空蒸發(fā)反應(yīng)物溶液真空蒸發(fā)，剩余油狀物用二氯甲烷浸溶，并用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干，將剩余液體蒸餾得到Ⅲ(2.7g，60%)，沸點(diǎn)60-68°/4托，無色油狀物1NMR(CDCl3)δ1.18(S，9H)，2.28-2.39(m，1H)2.60-2.75(m，1H)，4.08(dd，J＝6.0，11.7Hz，1H)，4.16(dd，J＝4.5，11.7Hz，1H)，4.65-4.75(m，1H)，4.85(dd，J＝2.4，4.8Hz，1H)，6.25(dd，J＝2.4，4.8Hz，1H);13CNMR(50.3MHz，CDCl3)δ27.369，31.662，44.806，66.146，77.736，78.756，99.423，145.772。
C10H16O3分析計(jì)算值C，65.19;H，8.75實(shí)測(cè)值C，65.51;H，8.57實(shí)施例45′-O-新戊?；?2′-碘代-2′，3′-二脫氧-5-甲基尿苷(Ⅰa)向胸腺嘧啶(1.5g，12mmol)在六甲基二硅氮烷(40ml)的懸浮液中加入氯化三甲基甲硅烷(0.2ml)并將混合物在除濕下回流加熱15小時(shí)，得到的清液真空下蒸發(fā)，剩余的油狀物溶于二甲苯(20ml)并在真空下濃縮至干，剩余的清亮油狀物溶于四氫呋喃(40ml)，加入二氫呋喃Ⅲ(1.84g，10mmol)，然后在-15℃下滴加N-碘代琥珀酰亞胺(2.25g，10mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，得到的黃色溶液在-15℃下攪拌90分鐘，通過加入碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)，在減壓下濃縮四氫呋喃，剩余的油狀物用乙醚浸溶，并用水，碳酸氫鈉水溶流洗滌，用硫酸鎂干燥，真空下濃縮得到Ⅰa(4.1g，94%)，黃色油狀物1H NMR(CDCl3)δ1.18(S，9H)，1.87(S，3H)，2.2-2.4(m，2H)，4.25(dd，J＝3.3，12.0Hz，1H)，4.2-4.3(m，1H)，4.39(dd，J＝4.5，12.0Hz，1H)，6.18(d，J＝3.9Hz，1H)，7.21(S，1H)。
實(shí)施例5(2S，3R，5S)-2-乙酰氧基-3-碘-5-新戊酰氧甲基四氫呋喃(Ⅱ)在-20℃，氮?dú)庀孪蚨溥秽?710mg，3.85mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙酸(1.2g，20mmol)，然后加入N-碘代琥珀酰亞胺(877mg，3.85mmol)。在-20℃攪拌60分鐘后，反應(yīng)用乙醚(50ml)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)干燥的溶劑得到淺黃色油狀碘代乙酸鹽中間體Ⅱ;1H NMR(CDCl3)δ1.16(S，9H)，1.99(S，3H)，2.2-2.35(m，2H)，4.17(dd，J＝4.2Hz，2H)，4.25(d，J＝4.5Hz，1H)，4.65(m，1H)，6.38(S，1H)。該產(chǎn)物不需純化即可用于進(jìn)一步的化學(xué)轉(zhuǎn)化。
實(shí)施例6(2R，3R，5S)-6-N-苯甲?；?9-(四氫-2-碘-5-新戊酰氧甲基-2-呋喃基)腺嘌呤(Ⅰb)向6-N-苯甲酰基腺嘌呤(87mg，3.5mmol)在六甲基二硅氮烷(15ml)中的懸浮液中加入氯化三甲基甲硅烷(0.3ml)和硫酸銨(30mg)，將混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于135℃加熱18小時(shí)，得到的清液在除濕下真空蒸發(fā)，剩余的油狀物溶于二甲苯(20ml)，并在真空下濃縮至干，此剩余的清亮油狀物和由上面描述方法中得到的碘代乙酸鹽中間體Ⅱ溶于1，2-二氯乙烷(10ml)。在20℃下滴加1.0M四氯化錫在二氯甲烷(3.2ml)中的溶液，得到的黃色溶液在-20℃攪拌60分鐘，然后除去冷卻浴再攪拌2小時(shí)，通過加入碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)并用二氯甲烷稀釋，過濾混合物并分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，并濃縮至干。剩余的油狀物在硅膠上用二氯甲烷-5%甲醇作洗脫液進(jìn)行色譜分離，得到白色泡沫狀Ⅰb(650mg，43%)1HNMR(CDCl3)δ1.67(S，9H)，2.4-2.6(m，2H)，4.35-4.4(m，2H)，4.78(m，1H)，5.11(m，1H)，6.46(d，J＝3.0Hz，1H)，7.4-7.6(m，3H)，8.0(d，J＝3.0Hz，2H)，8.18(S，1H)，8.98(S，1H)。
通過適當(dāng)改進(jìn)試劑并使用上述的實(shí)驗(yàn)方法可以制得其它的式Ⅰ中間體。
因此，如上所述，本發(fā)明提供了一種用于制備的四氫和二氫呋喃基化合物的方法。
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅰ所示的四氫呋喃衍生物的方法
其中R是從新戊酰基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基、和4-單甲氧基三苯甲基中選出的基團(tuán)；Y是從氯、溴和碘中選出的，B是乙酰氧基，式Ⅺ的嘧啶基或式Ⅻ的嘌呤基，
其中X是-NH-或-O-；R1是氫或保護(hù)基；R2是氫或甲基；R3是氫或氨基；該方法包含的步驟有a)將(S)-γ-(羥甲基)-γ-丁內(nèi)酯與RX進(jìn)行酰化得到式Ⅴ的化合物；
b)用選擇性氫化物還原劑還原化合物Ⅴ得到式Ⅳ的化合物的異頭物的混合物；
c)使化合物Ⅳ與亞硫酰氯或草酰氯反應(yīng)，然后用叔丁醇鉀或三乙胺處理，產(chǎn)生式Ⅲ的2，3-二氫呋喃化合物；
d)(1)使化合物Ⅲ與從二-2，4-(三甲基甲硅烷基)胞嘧啶；二-2，4-(三甲基甲硅烷基)胸腺嘧啶；和二-2，4-(三甲基甲硅烷基)尿嘧啶中選出的甲硅烷基化的嘧啶衍生物反應(yīng)，然后用N-鹵代琥珀酰亞胺，再用碳酸氫鹽水溶液相繼處理得到化合物Ia
(2)使化合物Ⅲ與乙酸反應(yīng)，然后與N-鹵代琥珀酰亞胺反應(yīng)得到式Ⅱ的乙酸鹽化合物。
將該化合物用從6-苯甲酰氨基-9-三甲基甲硅烷基嘌呤，二-6，9-三甲基甲硅烷基肌苷，三-2，6，9-三甲基甲硅烷基鳥嘌呤中選出的甲硅烷基化嘌呤衍生物處理得到化合物Ib
2.權(quán)利要求1的方法，其中B是嘧啶基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中B是嘌呤基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R是新戊?；?br> 5.式Ⅲ化合物
其中R是從叔丁基，新戊酰基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基和4-單甲氧基三苯甲基中選出的基團(tuán)。
6.式Ⅱ化合物
其中Ac是乙?；?Y是氯、溴和碘，R是從新戊酰基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基和4-單甲氧基三苯甲基中選出的基團(tuán)。
7.式Ⅰ化合物
其中Y是氯，溴在碘;R是從新戊?；?，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯甲基和4-單甲氧基三苯甲基中選出的基團(tuán);B是式Ⅺ的嘧啶基或式ⅩⅢ的嘌呤基，
在此X是-NH-或-O-;R1是氫或保護(hù)基，如三甲基甲硅烷基和苯甲?；?R2是氫或甲基;R3是氫或氨基。
全文摘要
作為合成的化學(xué)中間體的新的四氫呋喃和二氫呋喃衍生物及其制備方法。
文檔編號(hào)C07D405/04GK1064484SQ92101208
公開日1992年9月16日 申請(qǐng)日期1992年2月29日 優(yōu)先權(quán)日1991年3月1日
發(fā)明者C·U·金, J·C·馬丁 申請(qǐng)人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司