具有增強(qiáng)活性和降低毒性的包括硝呋替莫的硝基呋喃的新型制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種具有增強(qiáng)活性同時(shí)具有低毒性的持續(xù)釋放硝呋替莫的新型制劑。所述制劑可以通過降低施用所述藥物的頻率來改善患者順應(yīng)性。
【專利說明】具有增強(qiáng)活性和降低毒性的包括硝映替莫的硝基映喃的新 型制劑
[0001] 先前相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本發(fā)明要求2012年5月8日申請(qǐng)的US61/644, 252的優(yōu)先權(quán)并且所述申請(qǐng)以引 用方式整體并入本文。
[0003] 聯(lián)邦政府資助的研究的聲明
[0004] 不適用。 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本公開總體上涉及硝基呋喃的新型制劑，并且更具體來說涉及具有增強(qiáng)活性和降 低毒性的包括硝呋替莫的新型制劑。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 硝呋替莫（3-甲基_4_(5'-硝基呋喃亞甲基-氨基）-四氫-4H-1，4-噻嗪-1， 1-二氧化物）如下顯示為式（1)，其用于治療恰加斯氏病并且具有治療各種類型癌癥的潛 力。恰加斯氏病是由原生動(dòng)物寄生蟲克氏錐蟲引起，其廣泛分布于整個(gè)美洲，尤其是在墨西 哥、中美洲以及南美洲的貧窮農(nóng)村地區(qū)。
【權(quán)利要求】
1. 一種用于控制釋放硝呋替莫的制劑，其包含： a) 治療有效量的硝呋替莫； b) 水溶脹性親水性聚合物；以及 c) 粘合劑； 其中所述制劑連續(xù)釋放硝呋替莫至少24小時(shí)。
2. 如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑是呈封裝于膠囊中的多微粒形式。
3. 如權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述膠囊包含腸溶性材料。
4. 如權(quán)利要求2所述的制劑，其中在所述多微粒制劑中的微粒進(jìn)一步由腸溶性材料涂 覆。
5. 如權(quán)利要求4所述的制劑，其中所述腸溶性材料選自由以下組成的組：醋酸羥丙基 甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯（HPMCP)、聚醋酸乙烯酯 鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、偏苯三酸醋酸纖維素、蟲膠、玉米蛋白、含有羧基 的聚甲基丙烯酸酯、醋酸直鏈淀粉鄰苯二甲酸酯、苯乙烯馬來酸共聚物、醋酸纖維素琥珀 酸酯、聚（甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯）1 : 1、聚（甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸 甲酯）1 : 2、EIIDRAGIT?L、聚（甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯）1 : 1、聚（甲基丙 烯酸-共-丙烯酸乙酯）1 : 1、聚（丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯 酸）7 : 3 : 1;醋酸纖維素氫1，2_苯二羧酸酯、AQDA(X)ATli CPD30、聚（乙酸乙烯 酯）分散體 30%、以及EASTACRYl，30D。
6. 如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述水溶脹性親水性聚合物選自由以下組成的組： 聚乙烯吡咯烷酮、聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙 酯氯化物）1 : 2 : 0.1、聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基 銨基乙酯氯化物）1 : 2 : 0.2、羥丙基甲基纖維素及其組合。
7. 如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑包含以干燥固體為基礎(chǔ)10至40% w/w的 硝呋替莫。
8. 如權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述粘合劑是微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖一 水合物或其組合。
9. 如權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述粘合劑是微晶纖維素，并且所述水溶脹性親水 性聚合物是聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化 物）1 : 2 : 0.1、聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙 酯氯化物）1 : 2 : 0.2、羥丙基甲基纖維素及其組合。
10. 如權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述制劑包含以干燥固體為基礎(chǔ)20至60% w/w的 微晶纖維素。
11. 如權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述制劑包含以干燥固體為基礎(chǔ)20至40 % w/ w的聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化 物）1 : 2 : 0· 1。
12. 如權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述制劑包含以干燥固體為基礎(chǔ)1至10% w/w的 聚乙烯吡咯烷酮。
13. 如權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述制劑包含以干燥固體為基礎(chǔ)1至10% w/w的 羥丙基甲基纖維素。
14. 如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑在8小時(shí)之后釋放小于50%的硝呋替莫。
15. 如權(quán)利要求14所述的制劑，其中所述制劑在24小時(shí)之后釋放超過70%的硝呋替 莫。
16. -種用于控制釋放硝呋替莫的制劑，其包含： a) 以干燥固體為基礎(chǔ)10至40% w/w的硝呋替莫； b) 以干燥固體為基礎(chǔ)20至40% w/w的至少一種水溶脹性親水性聚合物；以及 c) 以干燥固體為基礎(chǔ)20至60% w/w的粘合劑； 其中所述至少一種水溶脹性親水性聚合物選自由以下組成的組：聚（丙烯酸乙 酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化物）1 : 2 : 0.1、聚（丙 烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化物）1 : 2 : 0.2、 羥丙基甲基纖維素及其組合； 其中所述粘合劑是微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖一水合物或其組合；并且 其中所述制劑連續(xù)釋放硝呋替莫至少12小時(shí)。
17. -種治療患有恰加斯氏病的患者的方法，其包括以下步驟： a)向所述患者每日一次施用硝呋替莫的持續(xù)釋放膠囊制劑； 其中所述硝呋替莫的持續(xù)釋放膠囊制劑包含：（1)治療有效量的硝呋替莫，（b)水溶脹 性親水性聚合物，以及（c)粘合劑；并且 其中所述硝呋替莫的持續(xù)釋放膠囊制劑連續(xù)釋放硝呋替莫至少24小時(shí)。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述粘合劑是微晶纖維素所述水溶脹性親水性 聚合物是聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化 物）1 : 2 : 0.1、聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙 酯氯化物）1 : 2 : 0.2、羥丙基甲基纖維素及其組合。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述制劑包含以干燥固體為基礎(chǔ)20至60% w/w 的微晶纖維素。
20. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述制劑包含以干燥固體為基礎(chǔ)1至10% w/w的 聚乙烯吡咯烷酮。
21. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述制劑包含以干燥固體為基礎(chǔ)20至40% w/w的聚（丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基銨基乙酯氯化 物）1 : 2 : 0· 1。
22. 如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述制劑包含以干燥固體為基礎(chǔ)1至10% w/w的 羥丙基甲基纖維素。
23. 如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述制劑在8小時(shí)之后釋放小于50%的硝呋替 莫。
24. 如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述制劑在24小時(shí)之后釋放超過70%的硝呋替 莫。
【文檔編號(hào)】A61K9/48GK104394854SQ201380029879
【公開日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2013年5月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月8日
【發(fā)明者】格倫·賴斯, 陳大農(nóng) 申請(qǐng)人:美全諾藥業(yè)