專利名稱：新穎的四環(huán)四氫呋喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)血清素受體，特別對(duì)5-HT2A和5-HT2C受體，和對(duì)多巴胺受體，特別是多巴胺D2受體具有結(jié)合親和力并且具有正腎上腺素(NE)再吸收抑制性能的新穎的經(jīng)取代四環(huán)四氫呋喃衍生物，包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物，及其作為藥物，特別用于預(yù)防和/或治療精神及神經(jīng)性疾病的某些精神、心血管及胃蠕動(dòng)疾病的用途，以及其制造方法。
已有技術(shù)1997年10月23日公告的WO 97/38991(強(qiáng)生制藥)公開(kāi)，經(jīng)取代四環(huán)四氫呋喃衍生物可作為治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、心血管疾病或胃腸道疾病的治療劑。明確而言，該化合物顯示對(duì)血清素5-HT2受體，特別是對(duì)5-HT2A和5-HT2C受體具有親和力。
1999年4月22日公告的WO 99/19317(強(qiáng)生制藥)中公開(kāi)在二苯并氮雜(dibenzoazepine)、二苯并氧雜(dibenzooxepine)、二苯并硫雜(dibenzothiepine)或二苯并環(huán)庚烷(dibenzosuberane)環(huán)上具有特殊鹵取代圖案的經(jīng)取代四環(huán)四氫呋喃的衍生物。該化合物可有效用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)性疾病、心血管疾病或胃腸道疾病并且其作用速度較WO 97/38991中所公開(kāi)的化合物更快。
2003年6月12日公告的WO 03/048146(強(qiáng)生制藥)以及2003年6月12日公告的WO 03/048147(強(qiáng)生制藥)公開(kāi)，從單一鏡像異構(gòu)體純化前體分別制備四種反式非鏡像異構(gòu)體，立體化學(xué)純的各順式-稠合3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯[3，46，7]環(huán)庚[1，2-b]呋喃衍生物。WO03/048146的化合物顯示對(duì)5-HT2受體特別是對(duì)5-HT2A和5-HT2C受體具有親和力。WO 03/048147的化合物顯示對(duì)血清素5-HT2A、5-HT2C和5-HT7受體、H1-受體(pIC50＝7.15～7.89)、D2和/或D3受體以及正腎上腺素再吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體(pIC50＝6.03～7.34)具有親和力。后二者公告中所公開(kāi)的化合物不含環(huán)形胺側(cè)鏈。
2003年5月15日公告的WO 03/040122(強(qiáng)生制藥)中公開(kāi)一種根據(jù)WO 97/38991和WO 99/19317的苯乙醇酸鹽。已驚奇地發(fā)現(xiàn)該鹽類在較高溫度和相對(duì)濕度下較WO 97/38991和WO 99/19317中公開(kāi)的化合物更具穩(wěn)定性。
背景技術(shù)：
上述專利中所述的化合物一般具有非典型抗精神病、抗焦慮、抗抑郁和社會(huì)化的復(fù)合藥理特性的廣效精神作用性質(zhì)。因此，此類化合物一般對(duì)5-HT2A和5-HT2C受體具有親和力，已知中樞性的5-HT2A拮抗作用可改善精神分裂癥的陰性癥狀，而中樞性的5-HT2C拮抗作用則具有抗焦慮和反抑制的性質(zhì)。該化合物通常對(duì)D2受體亦具有親和力，中樞性D2拮抗作用可有效對(duì)抗躁狂癥、興奮、攻擊性以及精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀。由于該化合物具有抗抑郁活性因此對(duì)正腎上腺素再吸收具有抑制效果，即對(duì)正腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體(NET)具有親和力。上述文件中所述的化合物在結(jié)構(gòu)上最著名的特征在于在橋接苯環(huán)的8位上的亞甲基或氧雜原子。
目前我們已發(fā)現(xiàn)四環(huán)四氫呋喃衍生物的較狹范圍的亞類，和上述化合物的雜原子或橋接亞甲基相比較其特征為在橋接8-碳原子上具有某種取代基。該化合物內(nèi)的取代基具有平衡治療抑郁癥的性質(zhì)，即較高的正腎上腺素再吸收抑制效應(yīng)以及低D2受體的拮抗效應(yīng)(較低D2/NET比)。應(yīng)注意通常低于前述化合物的后者拮抗效應(yīng)仍然具有明顯而有效的本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)。此外，人類肝微粒體測(cè)定時(shí)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可改善代謝的穩(wěn)定性。其可有效延長(zhǎng)例如化合物的半衰期而因此有較長(zhǎng)的作用時(shí)間。
發(fā)明的描述本發(fā)明的目的是提供WO 97/38991所述范圍內(nèi)但未公開(kāi)的化合物，其較該文件內(nèi)所述化合物有更驚人的優(yōu)點(diǎn)。
提供根據(jù)式(I)的新穎化合物以達(dá)到該目的
其醫(yī)藥上可接受酸或堿加成鹽類、其立體化學(xué)異構(gòu)體、其N-氧化物以及其前體，其中n是等于0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)；p是等于0、1、2、3或4的整數(shù)；q是等于0、1、2、3或4的整數(shù)；r是等于0、1、2、3、4或5的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；C1～6烷基；C1～6烷基羰基；鹵甲基羰基；芳基；烷基磺?；约敖?jīng)羥基、C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷基羰基氧基、C1～6烷氧羰基或芳基取代的C1～6烷基的基團(tuán)；或R1和R2與氮原子相連接而形成嗎啉基環(huán)或式(a)至(e)的基團(tuán) 其中R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵甲基和C1～6烷基的基團(tuán)；m是等于0、1、2或3的整數(shù)；R13、R14、R15和R16各自獨(dú)立地選自氫、C1～6烷基、芳基和芳基羰基的基團(tuán)；或R15和R16一起形成二價(jià)基的C4～5鏈烷二基；R17是選自氫；C1～6烷基；C1～6烷基羰基；鹵甲基羰基；C1～6烷氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；經(jīng)羥基、C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷基羰基氧基、C1～6烷氧羰基和芳基取代的C1～6烷基的基團(tuán)；各R3是獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、羥基、鹵甲基、鹵甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或雙(C1～6烷基)氨基、C1～6烷基羰基氨基、胺磺酰基、單-或雙(C1～6烷基)胺磺酰基、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基和C1～6烷氧羰基的基團(tuán)；各R4是獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、羥基、鹵甲基、鹵甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或雙(C1～6烷基)氨基、C1～6烷基羰基氨基、胺磺酰基、單-或雙(C1～6烷基)胺磺?；?、C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基和C1～6烷氧羰基的基團(tuán)；各R5是獨(dú)立選自C1～6烷基、氰基和鹵甲基的基團(tuán)；R6和R7各自相互獨(dú)立，并選自氫、羥基、C1～6烷基、鹵甲基和C1～6烷氧基的基團(tuán)；其條件為R6和R7不得同時(shí)為氫；或R6和R7一起形成亞甲基(＝CH2)；或和其所連接的碳原子一起形成羰基；以及芳基是苯基；或以選自鹵素、羥基、C1～6烷基和鹵甲基的基團(tuán)的1、2或3個(gè)取代基所取代的苯基。
更明確而言，本發(fā)明涉及一種根據(jù)通式(I)的化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿加成鹽類、其立體化學(xué)異構(gòu)體、其N-氧化物以及其前體，其中n為1。
更明確而言，本發(fā)明涉及一種根據(jù)通式(I)的化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿加成鹽類、其立體化學(xué)異構(gòu)體、其N-氧化物以及其前體，其中n是等于1的整數(shù)；p是等于0或1的整數(shù)；q是等于0或1的整數(shù)；r是等于0的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、C1～6烷基、芳基、烷基磺?；约耙贼然蚍蓟〈腃1～6烷基的基團(tuán)；R3是選自氫、鹵素、氨基、單-或雙(C1～6烷基)氨基以及C1～6烷氧基的基團(tuán)；R4是氫或鹵素；R6和R7各自相互獨(dú)立，并選自氫、羥基、C1～6烷基和C1～6烷氧基的基團(tuán)；其條件為R6和R7不得同時(shí)為氫；或R6和R7一起形成一亞甲基(＝CH2)；或和其所連接的碳原子一起形成羰基。
更明確而言，本發(fā)明涉及一種根據(jù)通式(I)的化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿加成鹽類、其立體化學(xué)異構(gòu)體、其N-氧化物以及其前體，其中R1和R2為各自獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、甲氧基、苯基和芐基的基團(tuán)；更明確而言，本發(fā)明涉及一種根據(jù)通式(I)的化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿加成鹽類、其立體化學(xué)異構(gòu)體、其N-氧化物以及其前體，其中R1和R2都是甲基；或R1為氫及R2為甲基。
更明確而言，本發(fā)明涉及一種根據(jù)通式(I)的化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿加成鹽類、其立體化學(xué)異構(gòu)體、其N-氧化物以及其前體，其中p為0或1以及R3為選自氫、氟、氯、溴、甲氧基、氨基、甲氨基和二甲氨基的基團(tuán)。
更明確而言，本發(fā)明涉及一種根據(jù)通式(I)的化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿加成鹽類、其立體化學(xué)異構(gòu)體、其N-氧化物以及其前體，其中q為0或1以及R4為選自氫和氟的基團(tuán)。
優(yōu)選化合物是根據(jù)本發(fā)明的特定化合物，其中R6和R7為選自氫、甲基、乙基、異丙基、羥基、甲氧基和異丙氧基的基團(tuán)；或R6和R7一起形成亞甲基；或和其所連接的碳原子一起形成羰基。
優(yōu)選化合物還是根據(jù)本發(fā)明的特定化合物，其中在3a和12b碳原子上的氫原子具有一反式構(gòu)型或這些化合物具有(2α、3aα、12bβ)的立體化學(xué)構(gòu)型。
優(yōu)選化合物還是根據(jù)本發(fā)明的化合物，其中該化合物選自下列化合物(5，11-二氟-8-亞甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]藍(lán)香油(azulen)-2-基甲基)-二甲胺；l 1-氟-2-甲基胺甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]-藍(lán)香油-8-醇；l 1-氟-8-甲基-2-甲基胺甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]-藍(lán)香油-8-醇；l2-二甲基胺甲基-8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]-藍(lán)香油-8-醇；l(11-氟-8-甲氧基-8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]藍(lán)香油-2-基甲基)-二甲胺；(11-氟-8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]藍(lán)香油-2-基甲基)-二甲胺；(8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]藍(lán)香油-2-基甲基)-二甲胺；以及(8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]藍(lán)香油-2-基甲基)-甲胺。
最優(yōu)選化合物還是根據(jù)本發(fā)明的化合物，其中該化合物是選自定義于專利說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的編號(hào)27、29、34、45、66和74的化合物，尤其是列于表1和2的化合物基團(tuán)。
在本說(shuō)明書(shū)的架構(gòu)中，烷基定義為具有1至6個(gè)碳原子的直和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基；C4～5鏈烷二基定義為具有4至5個(gè)碳原子的直和支鏈飽和二價(jià)烴基，例如1，4-丁二基、1，5-戊二基；鹵素泛指氟、氯、溴和碘。
在本說(shuō)明書(shū)的架構(gòu)中，鹵甲基一詞意指包括單-、雙-，以及三鹵甲基。鹵甲基的實(shí)例為氟甲基、二氟甲基以及特別指三氟甲基。
醫(yī)藥可接受鹽類的定義包括可從式(I)化合物形成的具治療活性而無(wú)毒性的酸加成鹽類。該鹽類的獲得系藉堿性式(I)化合物經(jīng)由適當(dāng)酸的處理，例如，無(wú)機(jī)酸如特別指鹽酸的氫鹵酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有機(jī)酸如醋酸、羥基乙基、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、柳酸、對(duì)氨基柳酸、雙羥萘酸或苯乙醇酸。含酸性質(zhì)子的式(I)化合物還可通過(guò)適當(dāng)有機(jī)和無(wú)機(jī)堿的處理而轉(zhuǎn)變成其具治療活性的無(wú)毒性金屬或胺加成鹽類。適當(dāng)?shù)膲A性鹽類包括例如銨鹽；特別指鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽的堿和堿土金屬鹽；含有機(jī)堿的鹽類如苯乍生、N-甲基-D-糖胺、羥基胺，以及與氨基酸，例如精胺酸和離胺酸的鹽類。
相反地，該鹽類可通過(guò)適當(dāng)堿或酸的處理而轉(zhuǎn)變成游離形式。
用于本說(shuō)明書(shū)架構(gòu)中的加成鹽一詞還包括式(I)化合物及其鹽類可形成的溶劑合物。此類溶劑合物為例如水合物和醇合物。
式(I)化合物的N-氧化物意指包括式(I)的化合物，其中一或數(shù)個(gè)氮原子被氧化成所謂的N-氧化物，特別指一或多個(gè)叔氮(例如特別指帶有R1和R2取代基的叔氮)被N-氧化的N-氧化物。技術(shù)人員無(wú)需任何創(chuàng)造性技術(shù)就輕易地獲得此類N-氧化物，并且由于這些化合物是代謝物，其可在吸收后于體內(nèi)通過(guò)氧化作用而形成，故其顯然為式(I)化合物的另一種選擇。如同一般所知，氧化作用通常為藥物代謝的第一步驟(有機(jī)醫(yī)藥及藥理化學(xué)教科書(shū)，1997年，第70～75頁(yè))。如同一般所知，化合物的代謝物還可代替化合物本身被投與至體內(nèi)而具有大約相同的效果。
利用三價(jià)氮轉(zhuǎn)變成其N-氧化物的本領(lǐng)域已知方法還可將式(I)化合物轉(zhuǎn)變成對(duì)應(yīng)的N-氧化物。通過(guò)式(I)化合物作為起始材料和適當(dāng)有機(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物的反應(yīng)可進(jìn)行該N-氧化作用的反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括例如過(guò)氧化氫；堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物包括例如過(guò)氧化酸如苯碳過(guò)氧酸或經(jīng)鹵素取代的苯碳過(guò)氧酸如3-氯苯碳過(guò)氧酸；過(guò)氧烷酸如過(guò)氧醋酸；烷基過(guò)氧化氫如過(guò)氧化氫叔丁基。適當(dāng)?shù)娜軇槔缢?、低烷醇如乙醇等、碳?xì)浠锶缂妆健⑼?-丁酮、鹵化碳?xì)浠锶缍燃淄椋约按祟惾軇┑幕旌衔铩?br> 上述使用的“立體化學(xué)異構(gòu)形式”一詞意指式(I)化合物的全部可能的異構(gòu)體。除非另有說(shuō)明或指示，否則該化合物的化學(xué)名稱代表全部可能的化學(xué)異構(gòu)體的混合物，該混合物含全部基本分子構(gòu)型的非鏡像異構(gòu)體和鏡像異構(gòu)體。更明確而言，其可具有R-或S-構(gòu)型的立體中心；二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基上的取代基可具有順-或反式-構(gòu)型。含雙鍵的化合物在該雙鍵可具有E或Z-立體化學(xué)構(gòu)型。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式明顯也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)已知的CAS命名法，當(dāng)分子內(nèi)已知存在絕對(duì)構(gòu)型的兩個(gè)立體中心時(shí)，最低數(shù)目對(duì)稱中心指定(根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog排序規(guī)則)R或S描述符，參考中心R*和S*各代表具有未決定的絕對(duì)構(gòu)型的光學(xué)純立體中心。若使用“α”和“β”在環(huán)狀體系內(nèi)不對(duì)稱碳原子上具有最低環(huán)狀數(shù)的最高優(yōu)先取代基位置經(jīng)常在環(huán)狀體系所決定的平均平面的“α”位置。在環(huán)狀體系內(nèi)(式(I)化合物內(nèi)的氫原子)相對(duì)參考原子上最高優(yōu)先取代基位置的其它非對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基位置，若其在環(huán)狀體系所決定的平均平面的同側(cè)則命名為“α”，若其在環(huán)狀體系所決定的平均平面的另一側(cè)則命名為“β”。
根據(jù)美國(guó)化學(xué)文摘命名法，式(I)化合物的四環(huán)環(huán)狀體系的編號(hào)如下式。
式(I)化合物在其化學(xué)構(gòu)型中至少有三個(gè)立體中心，即碳原子2、3a和12b。該非對(duì)稱中心及任何其它可能存在的非對(duì)稱中心以描述符號(hào)R和S表示。
本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的藥理上活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前藥”)，其在體內(nèi)可分解而產(chǎn)生本發(fā)明的化合物。前藥和其分解后的化合物相比對(duì)標(biāo)的受體的藥效通常較低(但并非必然如此)。當(dāng)所需化合物具有投與上困難或無(wú)效的化學(xué)或物理性質(zhì)時(shí)，前藥特別具有利用價(jià)值。例如，所需化合物的溶解度極低而不易通過(guò)粘膜上皮，或其在血漿內(nèi)具有極短暫的半衰期。前藥的進(jìn)一步說(shuō)明可參考Stella，V.J.等人，“前藥”，Drug Delivery Systems，1985年，第112～176頁(yè)，以及Drugs，1985年，第29卷，第455～473頁(yè)。
本發(fā)明的藥理上活性化合物的前藥通常為具有酯化或酰胺化的酸基的式(I)化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)體以及其N-氧化物。此類酯化酸基包括式-COORx的基團(tuán)，其中Rx是C1～6烷基、苯基、芐基或下列基團(tuán)之一 酰胺化基包括式-CONRyRz的基團(tuán)，其中Ry是H、C1～6烷基、苯基或芐基以及Rz是-OH、H、C1～6烷基、苯基或芐基?？赏ㄟ^(guò)酮或醛如甲醛形成曼尼希堿而衍生出具有氨基的本發(fā)明化合物。此堿在水溶液中將以一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行水解。
下列方法所制備的式(I)化合物可被合成為鏡像異構(gòu)體的外消旋混合物形式，其可通過(guò)本領(lǐng)域已知的分離方法使其相互分開(kāi)。式(I)的外消旋化合物通過(guò)和適當(dāng)?shù)膶?duì)稱酸的反應(yīng)可被轉(zhuǎn)變成對(duì)應(yīng)的非對(duì)稱異構(gòu)體鹽形式。接著利用例如選擇性或分離結(jié)晶法分離該非對(duì)稱異構(gòu)體鹽，并通過(guò)堿使其釋出鏡像異構(gòu)體。另一種分離式(I)化合物的鏡像異構(gòu)體的方法為利用一手性靜態(tài)相的液相色譜法。若反應(yīng)具有立體特異性時(shí)，該純化立體化學(xué)異構(gòu)體還可衍生自對(duì)應(yīng)的適當(dāng)起始材料的純立體化學(xué)異構(gòu)體。若需特定的立體異構(gòu)體時(shí)，優(yōu)選為利用立體特異性的制備方法合成該化合物。這些方法優(yōu)選為利用鏡像異構(gòu)體的純化起始材料。
藥理學(xué)本發(fā)明化合物對(duì)5-HT2受體，尤其是5-HT2A和5-HT2C受體具有親和力(M.d.Ferrari編輯和Leiden大學(xué)布爾哈夫委員會(huì)1994出版的“神經(jīng)和精神性障礙的血清素(5-HT)”中D.Hoyer所述的命名)。本發(fā)明化合物的血清素拮抗性質(zhì)可顯示于Drug Dev.Res.第13卷，第237～244頁(yè)(1988)所述的“大鼠的5-羥色胺酸試驗(yàn)”中的抑制效果。另外，本發(fā)明化合物在“大鼠的mCPP試驗(yàn)”以及在“結(jié)合阿樸嗎啡、色胺、正腎上腺素(ATN)的大鼠試驗(yàn)”中顯示有趣的藥理活性，其已描述于Arch.Int.Pharmacodyn.第227卷，第238～253頁(yè)(1977)。根據(jù)下述的測(cè)定結(jié)果，該化合物對(duì)D2受體和正腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體也表現(xiàn)出具有親和力。
同時(shí)，本發(fā)明化合物具有有利的物理化學(xué)性質(zhì)。例如，它們是化學(xué)穩(wěn)定的化合物。
鑒于本發(fā)明化合物對(duì)血清素、多巴胺和正腎上腺素反應(yīng)具有拮抗或干擾作用，因此它們可作為藥物尤其用于預(yù)防和/或治療血清素、多巴胺和正腎上腺素性疾病。
因此，本發(fā)明涉及一種可作為藥物的通式(I)化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿的加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)體，其N-氧化物以及其前藥。
因此，本發(fā)明還涉及一種通式(I)化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿的加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)體，其N-氧化物以及其前藥用于制造預(yù)防和/或治療血清素、多巴胺和正腎上腺素性疾病的藥物的用途。
更明確而言，式(I)化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿的加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)體，其N-氧化物以及其前藥可作為預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療劑，尤其是焦慮癥、憂郁癥和輕性憂郁癥、雙極性情緒失調(diào)癥包括躁郁癥(bipolar mania)和憂郁癥、睡眠和性異常、精神病、邊緣型(borderline)精神病、精神分裂癥、偏頭痛、人格異?；驈?qiáng)迫癥、自閉癥(autism)、社交恐懼癥或恐慌發(fā)作、注意障礙包括注意力缺乏過(guò)動(dòng)癥(ADHD)、器質(zhì)性精神障礙、兒童精神障礙、攻擊性、記憶力障礙和老年人的態(tài)度障礙、藥物成癮、肥胖、暴食癥和類似疾病。本發(fā)明化合物特別可用作抗焦慮劑、抗精神藥物、抗抑郁劑、抗偏頭痛劑以及用作具有克服藥物濫用上癮性質(zhì)的藥物。
更明確而言，式(I)化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿的加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)體，其N-氧化物以及其前藥還可作為治療運(yùn)動(dòng)障礙的藥劑。此類疾病優(yōu)選用本發(fā)明化合物結(jié)合傳統(tǒng)治療劑進(jìn)行治療。
更明確而言，式(I)化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿的加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)體，其N-氧化物以及其前藥還可用于神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療或預(yù)防，其導(dǎo)因于創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、認(rèn)知障礙如癡呆癥和阿茲罕莫癥等；心血管疾病如高血壓、血栓癥、中風(fēng)等；以及胃腸道障礙如胃腸道系統(tǒng)蠕動(dòng)功能障礙等。
最明確而言，式(I)化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿的加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)體，其N-氧化物以及其前藥可用于治療和/或預(yù)防焦慮癥、精神病、憂郁癥、雙極性情緒失調(diào)癥包括雙向憂郁癥、偏頭痛和藥物濫用上癮的性質(zhì)。
鑒于上述式(I)化合物的用途，本發(fā)明亦提供一種治療溫血?jiǎng)游锏拇祟惣膊〉姆椒?，該方法包括全身性投與治療劑量的式(I)化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿的加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)體，其N-氧化物以及其前藥而可有效治療上述的疾病，尤其是治療焦慮癥、精神病、憂郁癥、偏頭痛和藥物濫用上癮的性質(zhì)。
熟悉此類疾病治療的人可從下述的試驗(yàn)結(jié)果決定可有效治療的每日劑量。其有效治療的每日劑量約為0.01毫克/公斤至約10毫克/公斤體重，更優(yōu)選約為0.05mg/kg至約1mg/kg體重。
本發(fā)明化合物，特別是式(I)化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿的加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)體，其N-氧化物以及其前藥，或其任何的亞群或組合可配制成任何適合投與的各種醫(yī)藥形式。所引述的全部適當(dāng)組合物通常被用作為全身性投與的藥物。在制備本發(fā)明醫(yī)藥組合物時(shí)，可使用醫(yī)藥上可接受載體和有效劑量的特定化合物并視需要加入鹽類作為其有效成分的均勻混合物，視準(zhǔn)備投與的制備物的類型該載體可具有各種的形式。這些醫(yī)藥組合物優(yōu)選為具有單一劑量的形式并且特別適合以口服、直腸、經(jīng)皮、注射或吸入的方式投與。例如，制備口服劑型的組合物時(shí)，可使用一般常用的醫(yī)藥介質(zhì)例如在口服液體制備物如懸浮液、糖漿、酏劑、乳劑和溶液中的水、乙二醇、油、醇等；或固態(tài)載體例如在粉末、藥丸、膠囊和錠劑內(nèi)的淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘著劑、崩解劑等。由于錠劑和膠囊易于投與故其為最佳的口服劑型，此時(shí)必需使用固態(tài)醫(yī)藥上載體。非經(jīng)口投與的組合物的載體通常至少大部分為滅菌水，但還可含其它成分如助溶劑。制備注射溶液的載體可為例如食鹽水、葡萄糖溶液或食鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可制備可注射懸浮液，此時(shí)必需使用適當(dāng)?shù)囊簯B(tài)載體、懸浮劑等。還包括在注射前可被轉(zhuǎn)變成液態(tài)劑型的固體制備物。在適合經(jīng)皮投與的組合物內(nèi)，其載體可視需要加入滲透加強(qiáng)劑和/或濕潤(rùn)劑并視需要結(jié)合少數(shù)比例的任何天然添加物，該添加物不得對(duì)皮膚造成明顯的損傷。該添加物便于經(jīng)皮的投與和/或有助于制備所需的組合物。可經(jīng)由各種途徑投與這些組合物，例如，皮膚貼片、滴劑、軟膏。
為投與的方便和劑量的均一性，上述的醫(yī)藥組合物優(yōu)選配制成單一劑量劑型。此處單一劑量劑型意指適合作為單一劑量的物理上區(qū)別單位，各單位內(nèi)含具有所需治療效果的聯(lián)合所需醫(yī)藥上載體的活性成分。此單一劑量劑型的實(shí)例為錠劑(包括刻劃或包衣錠劑)、膠囊、藥丸、粉末包、薄片、栓劑、可注射溶液或懸浮液等，以及其多件式隔離藥劑。
本發(fā)明還涉及一種醫(yī)藥組合物，其含一醫(yī)藥上可接受載體以及治療上有效劑量的本發(fā)明化合物的一活性成分，尤其是式(I)化合物，其醫(yī)藥上可接受酸或堿的加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)體，其N-氧化物以及其前藥。
為便于投與，本化合物可配制成各種用于投與的醫(yī)藥上劑型。制備本發(fā)明醫(yī)藥組合物時(shí)，可使用醫(yī)藥上可接受載體和治療有效劑量的特定化合物并視需要加入鹽類作為其有效成分的均勻混合物，視準(zhǔn)備投與的制備物的類型其可具有各種的形式。這些醫(yī)藥組合物優(yōu)選為具有單一劑量的形式并且特別適合以口服、直腸、經(jīng)皮或通過(guò)非經(jīng)口注射的方式投與。例如，制備口服劑型的組合物時(shí)，可使用一般常用的醫(yī)藥介質(zhì)例如在口服液體制備物如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液中的水、乙二醇、油、醇等；或固態(tài)載體例如在粉末、藥丸、膠囊和錠劑內(nèi)的淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘著劑、崩解劑等。由于錠劑和膠囊易于投與故其為最佳的口服劑型，此時(shí)必需使用固態(tài)醫(yī)藥上載體。非經(jīng)口投與的組合物的載體通常至少大部分為滅菌水，但還可含其它成分如助溶劑。制備注射溶液的載體可為例如食鹽水、葡萄糖溶液或食鹽水和葡萄糖溶液的混合物?？捎谟蛣﹥?nèi)配制含式(I)化合物的長(zhǎng)效性可注射溶液。作為此用途的適當(dāng)油劑為例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成甘油酯以及上述和其它油劑的混合物。還可制備可注射懸浮液，此時(shí)必需使用適當(dāng)?shù)囊簯B(tài)載體、懸浮劑等。在適合經(jīng)皮投與的組合物內(nèi)，其載體可視需要加入滲透加強(qiáng)劑和/或濕潤(rùn)劑并視需要結(jié)合少數(shù)比例的任何天然添加物，該添加物不得對(duì)皮膚造成明顯的損傷。該添加物便于經(jīng)皮的投與和/或有助于制備所需的組合物?？山?jīng)由各種途徑投與這些組合物，例如，皮膚貼片、滴劑、軟膏。由于式(I)化合物的酸或堿加成鹽類的對(duì)應(yīng)堿或酸形式可增加水溶性，因此更適合用于制備含水組合物。為了加強(qiáng)式(I)化合物在醫(yī)藥組合物內(nèi)的溶解度和/或穩(wěn)定性，優(yōu)選為使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別指羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精。共溶劑如酒精還可改善式(I)化合物在醫(yī)藥組合物內(nèi)的溶解度和/或穩(wěn)定性。
合成方法通?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所已知的連續(xù)步驟制備本發(fā)明的化合物。可利用下列方案1的反應(yīng)路徑制備式(I)化合物，其中R6為氫以及R7為C1～6烷基，該化合物以式(I-a)代表。
在方案1的反應(yīng)中，W為羥基、保護(hù)羥基或離去基團(tuán)如堿素、苯甲氧基、苯甲酰氧基或磺酰氧基如對(duì)甲苯磺酰氧基、甲烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基；以及R7a為氫或C1～6烷基。
方案1 步驟1式(II)化合物經(jīng)氧化作用而形成式(III)的酮。氧化作用可利用適當(dāng)?shù)难趸瘎?，例如KMnO4或CrO3。氧化作用可在例如堿性環(huán)境如含水氫氧化鉀、有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，以及HSO3NBu4存在下在室溫下進(jìn)行。
步驟2式(III)的酮化合物和式R7-X(式IV)的有機(jī)金屬試劑的反應(yīng)，其X為例如MgCl，可形成式(V)的C8-(羥基)-C8-(R7)-雙取代化合物。此反應(yīng)通常可在有機(jī)溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。
步驟3式(V)化合物經(jīng)脫水而形成式(VI)的亞甲基-取代化合物?？稍谌邕拎さ膲A性介質(zhì)中在0℃至室溫的溫度下通過(guò)例如SOCl2的處理進(jìn)行脫水。
步驟4式(VI)化合物經(jīng)氫化作用而形成式(VII)的R7-取代化合物。利用氫和鈀碳催化劑在如甲醇、異丙醇、丙酮或醋酸乙酯的有機(jī)溶劑中并且在如大氣壓的氫氣以及室溫下即可進(jìn)行氫化。
步驟5式(VII)的化合物和式(XXII)的胺的N-烷基化作用。在如甲醇、四氫呋喃、甲基異丁酮、N，N-二甲基酰胺、乙腈或二甲亞砜的惰性溶劑中反應(yīng)以及視需要在如氧化鈣的適當(dāng)堿的存在下即可進(jìn)行N-烷基化作用。在如回流溫度的較高溫度的攪拌下可增加其反應(yīng)速率。或者，還可利用Monkovic等人(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，403～407頁(yè))所述的方法進(jìn)行N-烷基化作用，其利用加壓反應(yīng)瓶。用例如C1～6烷基鹵化物的C1～6烷基化劑在氫化鈉存在下處理上述的式(V)化合物，并接著以類似方法和式(IX)的胺進(jìn)行反應(yīng)即可制備其中R6為C1～6烷氧基的式(I)化合物。
下述是制備式(I-a)化合物的另一種不同的路徑(方案2)，還包括制備式(I)化合物其中R6和R7共同和其所連接的碳原子形成以式(I-b)代表的羰基，其中R6為羥基及R7為C1～6烷基的以式(I-c)代表的式(I)化合物，以及其中R6和R7形成亞甲基的以式(I-d)代表的式(I)化合物，其中R7a為氫。
方案2 以方案1中類似步驟所述的方法進(jìn)行上述合成路徑的步驟。
或者，可利用式(III)化合物的反應(yīng)制備式(I-b)化合物，其中式(III)的W為任何的離去基團(tuán)如鹵素或4-甲基苯磺酰氧基。式(III-a)化合物的制備為通過(guò)式(III)化合物和疊氮化物如疊氮化鈉(NaN3)的反應(yīng)，其必需存在有機(jī)溶劑如二甲基酰胺在100℃下形成對(duì)應(yīng)的式(III-a)的疊氮類似物。從式(III-a)化合物通過(guò)例如催化氫化法制備式(III-b)化合物，其為利用鉑或鈀上碳的氫氣下在如甲醇的惰性溶劑中或者利用三苯基膦在如甲醇的有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。熟習(xí)本技藝的人仕可利用適當(dāng)烷基化反應(yīng)劑的氮原子的烷基化作用或以適當(dāng)羰基化合物通過(guò)還原胺化反應(yīng)烷基化氮原子的已知步驟由式(III-b)化合物制備式(I-b)化合物。
或者，可利用式(V)化合物和式(XII)的胺的反應(yīng)以類似方案1的步驟5的方法制備式(I-c)化合物。
或者，可利用式(VI)化合物和式(XXII)的胺的反應(yīng)以類似方案1的步驟5的方法制備式(I-d)化合物。
或者，可根據(jù)下述方案3制備式(I-b)化合物
方案3 以方案1中的類似步驟所述的類似方法優(yōu)選在回流醋酸中利用如CrO3的氧化試劑有效進(jìn)行上述的轉(zhuǎn)化作用。
依照下述其中R6b和R7b各代表C1～6烷氧基的合成路徑(方案4)制備以式(I-e)表示的式(I)化合物，其中R6和R7各為C1～6烷氧基方案4
例如，根據(jù)Tochter等人，Justus Liebigs Annalen der Chemie(1967)，第705卷，169～84頁(yè)中所述的方法通過(guò)式(III)化合物和二甲氧基砜在甲醇和氫氯酸中反應(yīng)而制備式(I-e)化合物，其中R6b和R7b各代表甲氧基。在適當(dāng)酸催化劑如樟腦磺酸或?qū)妆交撬岬拇嬖谙略诨亓骱凸卜姓麴s下通過(guò)式(III)化合物和適當(dāng)烷基醇的反應(yīng)而制備其它式(I-e)化合物。以類似方案1步驟5中所述使式(VII)化合物轉(zhuǎn)變成式(I-a)化合物的方法可將式(IX)化合物轉(zhuǎn)變成最終的式(I-e)化合物。
依照下述其中R6c和R7c各代表甲基的合成路徑(方案5)制備代表式(I-f)的式(I)化合物，其中R6和R7各為甲基方案5 在二氯甲烷中根據(jù)Reetz等人，Chemische Berichte(1985)，118(3)，1050～7中所述的方法通過(guò)式(III)化合物和二甲基二氯化鈦反應(yīng)而制備式(I-f)化合物。以類似方案1步驟5中所述使式(VII)化合物轉(zhuǎn)變成式(I-a)化合物的方法可將式(X)化合物轉(zhuǎn)變成最終的式(I-f)化合物。
可利用類似方法從式(X)的對(duì)應(yīng)化合物制備式(I)化合物，其中R6是C3～6烷基以及R7是C1～6烷基。
從下述本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)還可使式(I)化合物之間相互轉(zhuǎn)變，例如，(a)通過(guò)阱或含水堿的處理可將式(I)化合物，其中R1和R2一起和附著的氮原子形成式(b)的基團(tuán)，轉(zhuǎn)變成對(duì)應(yīng)的伯胺；(b)通過(guò)和含水堿的水解作用可將式(I)化合物，其中R1或R2是三氟甲基羰基，轉(zhuǎn)變成對(duì)應(yīng)的伯或仲胺；(c)式(I)化合物，其中R1或R2是經(jīng)C1～6烷基羰氧基取代的C1～6烷基，可被水解成式(I)化合物，其中R1或R2是經(jīng)羥基取代的C1～6烷基；(d)式(I)化合物，其中R1和R2都是氫，可被單-或雙-N-烷基化成對(duì)應(yīng)的胺形式；(e)式(I)化合物，其中R1和R2都是氫，可被N-?；蓪?duì)應(yīng)的酰胺；(f)含C1～6烷氧羰基的式(I)化合物可被水解成對(duì)應(yīng)的羧酸；(g)R3或R4為氟的式(I)化合物可利用適當(dāng)反應(yīng)劑R3aM或R4aM處理，其M為氫或一金屬如鈉以及R3a和R4a各分別代表除氟之外的R3和R4。
上述提及的中間物可購(gòu)自市面或制造自本領(lǐng)域已知的方法。例如，可根據(jù)Monkovic等人(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，403～407頁(yè))所述的方法制備式(II)的中間物。
還可利用式(XI)的環(huán)氧化物衍生物和X優(yōu)選為鹵素的式(XII)的Grignard試劑的反應(yīng)制備以式(II-a)代表的式(II)的中間物，其中n為1以及r為0，其所形成的式(XIII)中間物可接著根據(jù)Monkovic等人(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，403～407)所述的本領(lǐng)域已知的方法被環(huán)化。
利用本領(lǐng)域已知的方法例如以適當(dāng)過(guò)氧化物如間-氯過(guò)苯甲酸的式(XIV)中間物的環(huán)氧化制造式(XI)的環(huán)氧化物。
利用本領(lǐng)域已知的方法例如Monkovic等人(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，403～407)所述通過(guò)環(huán)化式(XV)中間物的方法還可制備式(VI)的中間物，其中n為1以及r為0。
可根據(jù)以下反應(yīng)方法，其中Rx是C1～6烷基以及R6d是C1～4烷基，制備上述的式(X)化合物，其中R6c是C3～6烷基以及R7c是C1～6烷基
步驟1在如四氫呋喃的惰性反應(yīng)溶劑中以烷基鋰處理式(XVI)化合物，然后使式ClCO2Rx化合物形成式(XVII)化合物；步驟2在如四氫呋喃的惰性反應(yīng)溶劑中使式(XVII)化合物和堿金屬(如鉀)C1～6烷氧基化物反應(yīng)，然后使X為例如碘的式R7c-X的化合物形成式(XVIII)化合物；步驟3以雙-異丁基氫化鋁處理式(XVIII)化合物而形成式(XIX)化合物；步驟4將式(XIX)化合物進(jìn)行Wittig反應(yīng)而形成式(XX)化合物；步驟5在如甲醇、異丙醇、丙酮或醋酸乙酯的有機(jī)溶劑中并且在如大氣壓的氫氣以及室溫下利用鉑或鈀碳催化劑進(jìn)行式(XX)化合物的氫化作用而形成式(XXI)化合物。然后根據(jù)上述方法式(XXI)化合物環(huán)氧化及環(huán)化而形成式(X)化合物。
下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明而不限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施方式

A.制備中間化合物以下，”DCM”代表二氯甲烷；“DIPE”代表二異丙基乙醚；“IPA”代表異丙醇；“DMF”代表N，N-二甲基酰胺；“EtOAc”代表乙酸乙酯；“EtOH”代表乙醇；“MeOH”代表甲醇；“THF”代表四氫呋喃；“TFA”代表三氟醋酸。
A.制備中間化合物實(shí)施例A1a)制備中間化合物1 [2R-(2α，3aα，12bβ)]在室溫下混合[2R-(2α，3aα，12bβ)]-11-氟-2-羥基甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯[3，46，7]環(huán)庚[1，2-b]呋喃(0.0757摩爾)、礦油內(nèi)的60％氫化鈉(0.08327摩爾)、(溴甲基)-苯(0.1514摩爾)和無(wú)水THF(300毫升)，然后在回流溫度下加熱3小時(shí)。在冷卻至室溫之后，加入水，然后分離各層。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，然后在真空下蒸發(fā)其揮發(fā)物質(zhì)。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法純化所獲得的殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，定量得到中間化合物1。
b)制備中間化合物2
[2R-(2α，3aα，12bβ)]在室溫下攪拌DCM(1500毫升)中的中間化合物1的溶液(0.15243摩爾)，加入溶于水(1500毫升)中的氫氧化鉀(0.1112摩爾)和Bu4N(+)HSO4(-)(0.02285摩爾)，然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)并且以1當(dāng)量HCl酸化。加入少量NaHSO3直至顏色從棕色變?yōu)榈S色。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液EtOAc/庚烷)純化剩余的油性殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，得到中間化合物2。
c)制備中間化合物3 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在N2氣下進(jìn)行以下反應(yīng)在室溫下將THF(350毫升)中的中間化合物2(0.04590摩爾)溶液以針筒加入THF(0.090摩爾)中的3M甲基氯化鎂。反應(yīng)混合物進(jìn)一步在室溫下攪拌6小時(shí)。加入含水NH4Cl溶液，然后在真空下蒸發(fā)有機(jī)溶劑。以DCM吸收獲得的濃縮液，以食鹽水和水沖洗，然后干燥(Na2SO4)及濃縮(真空)而產(chǎn)生在第8位上為非鏡像異構(gòu)體的中間化合物3的混合物(無(wú)需進(jìn)一步純化而用于下一反應(yīng)步驟)。
d)制備中間化合物4 [2R-(2α，3aα，12bβ)]逐滴將亞硫酰氯(0.13350摩爾)加入在0℃下在吡啶(170毫升)中的中間化合物3(0.04450摩爾)的攪拌溶液中。在室溫下反應(yīng)之后，進(jìn)一步將反應(yīng)混合物攪拌隔夜，然后在真空下蒸發(fā)揮發(fā)物質(zhì)。以DCM吸收獲得的殘留物然后以飽和含水NaHCO3溶液、食鹽水和水沖洗。干燥(Na2SO4)分離的有機(jī)層并且蒸發(fā)(真空下)溶劑而產(chǎn)生中間化合物4(無(wú)需進(jìn)一步純化而用于下一反應(yīng)步驟)。
e)制備中間化合物5 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]將MeOH/EtOAc(100毫升)中的中間化合物4(0.044摩爾)、H2(1大氣壓)及10％鈀/碳(催化量)的混合物在1大氣壓下振蕩24小時(shí)，除去催化劑后再加入新的10％鈀/碳催化劑然后混合物在H2氣壓(30psi)下再振蕩12小時(shí)。濾除催化劑然后蒸發(fā)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法純化所獲得的殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，得到中間化合物5(第8位上為非鏡像異構(gòu)體的混合物)。
f)制備中間化合物6 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在室溫的N2氣壓下將無(wú)水DCM(300毫升)中的中間化合物5(0.04022摩爾)、三乙胺(0.16088摩爾)和4-甲基-苯磺酰氯(0.08044摩爾)的混合物攪拌12小時(shí)，然后加入水并分離各層。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，濾除固體并蒸發(fā)(真空下)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法純化所獲得的殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑，得到中間化合物6(第8位上為非鏡像異構(gòu)體的混合物)。
實(shí)施例A2a)制備中間化合物7 R)Z/E異構(gòu)混合物在N2氣下進(jìn)行以下反應(yīng)將氯化鎂(0.3342摩爾)加入無(wú)水THF(1600毫升)的8-溴-5，11-二氫-10H-二苯[a，d]-環(huán)庚-10-酮(0.2786摩爾)溶液中，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。在5分鐘內(nèi)逐滴(經(jīng)由漏斗)加入R-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-羧醛(0.4736摩爾)，然后加入一部分第三丁氧基鉀(0.05566摩爾)并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。緩慢加入水(320毫升)，將混合物攪拌10分鐘(輕微放熱反應(yīng))，然后加入HCl(80毫升，2N)。將混合物攪拌15分鐘然后以DCM萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層及蒸發(fā)其溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM)純化殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分及蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生作為Z/E異構(gòu)體的混合物的中間化合物7。
b)制備中間化合物8和9 中間化合物8[5S，6S(4′R)]及 中間化合物9[5R，6R(4′R)]將硼氫化鈉(0.5173摩爾)分批地加入無(wú)水EtOH(4000毫升)和無(wú)水THF(600毫升)的中間化合物7(0.2587摩爾)溶液中，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。緩慢加入10％的NH4Cl含水溶液(500毫升)，然后加入水(500毫升)，然后蒸發(fā)(真空下)有機(jī)溶劑并且以DCM萃取濃縮物。干燥(Na2SO4)有機(jī)層以及蒸發(fā)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM/MeOH 98/2)純化殘留物，然后以高效液相色譜法(洗脫液DCM/MeOH 98/2)再進(jìn)行純化。收集兩種產(chǎn)物級(jí)分，然后蒸發(fā)各溶劑而產(chǎn)生29克的中間化合物8以及32克的中間化合物9。
c)制備中間化合物10
[5R，6R(4′R)]將醋酸酐(0.0775摩爾)加入無(wú)水DCM(400毫升)的中間化合物9(0.0705摩爾)、三乙胺(0.0774摩爾)和4-N，N-二甲基-氨基吡啶(0.0035摩爾)溶液中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后以10％的NH4Cl溶液清洗混合物。干燥有機(jī)層并且蒸發(fā)其溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM/MeOH 100/0，98/2)純化殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生32.5克(94％)的中間化合物10。
d)制備中間化合物11 [5R，6R(4′R)]將醋酸(64毫升)及水(40毫升)中的中間化合物10(0.0802摩爾)的混合物在55℃下攪拌8小時(shí)，然后加入水(200毫升)并且以DCM萃取反應(yīng)混合物三次(3×250毫升)。干燥(Na2SO4)有機(jī)層以及蒸發(fā)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM/MeOH 98/2，96/4)純化殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生31.34克的中間化合物11。
e)制備中間化合物12
[5R，6R(4′R)]以冰浴冷卻無(wú)水DCM(800毫升)中的中間化合物11(0.0730摩爾)和三乙胺(0.0803摩爾)的混合物。加入二丁基氧化錫(0.0073摩爾)接著加入4-甲基-苯磺酰氯(0.1095摩爾)，然后使反應(yīng)混合物回復(fù)至室溫?；旌衔镌谑一煜聰嚢?6小時(shí)。加入10％的含水NH4Cl溶液。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)及蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生40.84克的中間化合物12。
f)制備中間化合物13 [2R-(2α，3aα，12bβ)]將甲磺酸(0.1241摩爾)加入甲苯(400毫升)中的中間化合物12(0.0730摩爾)溶液之后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌二天，然后以碳酸鈉(1M)清洗。干燥有機(jī)層以及蒸發(fā)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM)純化殘留物而產(chǎn)生15.27克(42％)的中間化合物13。
g)制備中間化合物14
[2R-(2α，3aα，12bβ)]將無(wú)水THF(500毫升)中的中間化合物13(0.0305摩爾)、N，N-二甲胺(0.820摩爾)和氧化鈣(0.421摩爾)的混合物在140℃下(油浴溫度)攪拌16小時(shí)而進(jìn)入加壓瓶?jī)?nèi)。在冷卻至室溫之后濾除固體殘留物然后蒸發(fā)濾過(guò)物直至干燥。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)98/2)純化獲得的殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生8.10克的中間化合物14。
h)制備中間化合物15 [2R-(2α，3aα，12bβ)]將氧化鉻(VI)(0.04405摩爾)加入醋酸(100毫升)中的中間化合物14(0.01101摩爾)的溶液，然后攪拌反應(yīng)混合物并回流3小時(shí)。在冷卻至室溫之后，蒸發(fā)(真空下)溶劑并且以EtOAc和水吸收產(chǎn)生的殘留物。小心地加入飽和含水NH4Cl溶液直至停止放出氣體。分離有機(jī)層以食鹽水和水清洗，然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾以及蒸發(fā)(真空下)溶劑。通過(guò)硅膠上的短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)混合物)純化獲得的殘留物。收集所需的產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生2.1克的中間化合物15。
j)制備中間化合物16 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在N2氣下進(jìn)行以下反應(yīng)在室溫下將THF中的3M甲基氯化鎂(0.015摩爾)加入無(wú)水THF(40毫升)中的中間化合物15(0.00543摩爾)溶液。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)然后小心地加入水及分離各層。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，濾除及蒸發(fā)(真空下)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM/(MeOH/NH3))純化殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生中間化合物16(非鏡像異構(gòu)體的混合物)。
實(shí)施例A3a)制備中間化合物17 [2R-(2α，3aα，12bβ)]將[2R-(2α，3aα，12bβ)]-11-氟-2-羥甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯-[3，46，7]環(huán)庚[1，2-b]呋喃(4.1克，0.0144摩爾)溶解在DCM(20毫升)中。加入三乙胺(0.0173摩爾)，然后在冰浴上冷卻混合物。在±5分鐘內(nèi)加入DCM(10毫升)中的4-甲基-苯磺酰氯(0.0159摩爾)溶液。在0℃下攪拌混合物2小時(shí)，然后回復(fù)至室溫。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌隔夜。加入水(20毫升)。分離各層。有機(jī)相在10％含水碳酸鉀溶液中攪拌1小時(shí)。分離各層。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾及蒸發(fā)溶劑。在甲苯(30毫升)中攪拌殘留物。加入10％含水碳酸鉀溶液(30毫升)。分離各層。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾及蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生5.8克(92％)的中間化合物17。
b)制備中間化合物18 [2R-(2α，3aα，12bβ)]將中間化合物17(60克，137毫摩爾)溶解在DCM(600毫升)中并且在室溫下攪拌15分鐘。然后，加入溶于水(600毫升)中的高錳酸鉀(37.76克，233毫摩爾)、氫氧化鉀(4.22克，75毫摩爾)和四丁基硫酸氫銨(5.58克，16毫摩爾)溶液。混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后，以1N HCl酸化暗棕色混合物并且加入少量NaHSO3直至棕色消失。分離底層，以食鹽水、水清洗，干燥(Na2SO4)及在真空下蒸發(fā)。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(硅膠，洗脫液EtOAc/庚烷1∶9)純化獲得的無(wú)色油性物而產(chǎn)生48.29克中間化合物18。
c)制備中間化合物19
[2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在室溫下攪拌無(wú)水THF(1000毫升)中的中間化合物18(48.28克，107毫摩爾)，在N2氣壓下逐滴加氯甲基-鎂(THF中的3M的107毫升溶液)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。然后，小心地加入NH4Cl(100毫升的含水飽和溶液)并且在室溫下將獲得的混合物攪拌15分鐘。加入DCM(1000毫升)并且分離有機(jī)層，在真空下干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)而得到以二乙醚磨碎的殘留物。濾除形成的白色沉淀物，以冷二乙醚清洗(3×50毫升)，然后在真空下干燥而得到33.75克的1∶1非鏡像異構(gòu)混合物的中間化合物19。
d)制備中間化合物20 [2R-(2α，3aα，12bβ)]在-5℃的N2氣壓下攪拌吡啶(200毫升)中的中間化合物19(49.52克，106毫摩爾)溶液，然后逐滴加入亞硫酰氯(19.27毫升，264毫摩爾)。將獲得的混合物逐漸回復(fù)至室溫然后攪拌16小時(shí)。在真空下蒸發(fā)揮發(fā)物并且以DCM(200毫升)吸收獲得的殘留物，然后連續(xù)以NaHCO3(2×100毫升的含水飽和溶液)、1N HCl(2×100毫升)和食鹽水(100毫升)清洗。干燥(Na2SO4)清洗后的有機(jī)層然后在真空下蒸發(fā)。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(硅膠，洗脫液DCM/庚烷1∶1)純化獲得的殘留物而得到40克的白濁色的中間化合物20。
e)制備中間化合物21 中間化合物21[2R-(2α，3aα，8α，12bβ]在室溫下加入在N2氣壓下的丙酮(200毫升)中的10％鈀/碳(0.05當(dāng)量)懸浮液，及丙酮(200毫升)中的中間化合物20(40克，88.78毫摩爾)溶液。清空燒瓶然后充填氫氣直至壓力達(dá)20psi。獲得的懸浮液在室溫下振蕩16小時(shí)。濾除催化劑然后在真空下蒸發(fā)濾過(guò)物而獲得40克非鏡像異構(gòu)體和中間化合物21的混合物的中間化合物6混合物；通過(guò)二乙醚的沉淀從混合物中分離出后者而得到白色固體的中間化合物21(17克)。
f)制備中間化合物22 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]
分批地將硼氫化鈉(5毫摩爾)加入MeOH(15毫升)和無(wú)水THF(30毫升)中的中間化合物18(2.5毫摩爾)溶液，然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。緩慢加入NH4Cl含水飽和溶液(50毫升)，然后將獲得的混合物在室溫下攪拌15分鐘。蒸發(fā)(真空下)揮發(fā)物然后利用DCM吸收濃縮物及以食鹽水和水清洗。分離有機(jī)層，干燥(Na2SO4)以及蒸發(fā)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM/MeOH 98/2)純化殘留物而產(chǎn)生非鏡像異構(gòu)體的混合物的0.9克中間化合物22。
g)制備中間化合物23 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]將氫化鈉(2.5毫摩爾)分批地加入在室溫下THF(50毫升)中的中間化合物22(1.92毫摩爾)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。加入甲基碘(12.5毫摩爾)，然后將獲得的混合物回流6小時(shí)。在冷卻至室溫之后，加入水，然后在真空下蒸發(fā)揮發(fā)物。加入DCM以及分離各層。以食鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)干燥(Na2SO4)、濾除之后通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法純化殘留物而獲得非鏡像異構(gòu)體的混合物的0.3克中間化合物23。
實(shí)施例A4a)制備中間化合物24
[2R-(2α，3aα，12bβ)]將EtOH(100毫升)中的中間化合物18(0.0066摩爾)和四硼氫酸鈉(0.033摩爾)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)(需要時(shí)加入THF(20毫升)以改善溶解度)，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶解在DCM內(nèi)，然后以水和食鹽水清洗溶液。干燥(Na2SO4)及濾除有機(jī)層然后蒸發(fā)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM)純化殘留油性物質(zhì)。收集純化餾分物然后蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生2.2克的中間化合物24。
b)制備中間化合物25 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]將DMF(10毫升)中的中間化合物24(0.00055摩爾)和疊氮化鈉(0.001155摩爾)的混合物在85℃下攪拌16小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物分配在水和DCM之間。以水和食鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)干燥(Na2SO4)及過(guò)濾之后再蒸發(fā)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)95/5)純化殘留油性物質(zhì)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生0.15克(84％)的中間化合物25。
B.制備最終化合物實(shí)施例B1
制備最終化合物41 [2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在N2氣下進(jìn)行以下反應(yīng)將THF(50毫升)中的最終化合物13(0.00325摩爾)的溶液冷卻至-30℃。然后逐滴加入甲基氯化鎂(0.0190摩爾)并且將獲得的反應(yīng)混合物(移除冷卻浴)在室溫下攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。以NH4Cl含水飽和溶液處理反應(yīng)混合物，然后以DCM萃取兩次。以食鹽水清洗結(jié)合的有機(jī)層，經(jīng)干燥(Na2SO4)及過(guò)濾之后再蒸發(fā)溶劑。純化(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)95/5)殘留物。收集純化餾分物然后蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生最終化合物41。
實(shí)施例B2制備最終化合物26 [2R-(2α，3aα，12bβ)]在0℃下攪拌吡啶(6毫升)中的最終化合物41(0.00081摩爾)溶液。逐滴加入亞硫酰氯(1.2毫升)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌25分鐘，然后將其倒于冰塊上并以DCM萃取混合物兩次。以食鹽水清洗合并的有機(jī)層，經(jīng)干燥(Na2SO4)及過(guò)濾之后再于真空下蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生0.200克的最終化合物26。
實(shí)施例B3制備最終化合物64和66 和 .C2H2O4.C2H2O4[2R-(2α，3aα，8β，12bβ] [2R-(2α，3aα，8α，12bβ]在室溫下將最終化合物26(0.00136摩爾)加入EtOH(100毫升)中的10％鈀/碳(催化量)的懸浮液。在H2氣下將混合物氫化6小時(shí)。在吸收H2(1當(dāng)量)之后，濾除催化劑，然后在真空下蒸發(fā)過(guò)濾液。通過(guò)環(huán)形色譜法(洗脫液從100/0至95/5的DCM/MeOH)純化殘留物。收集兩種非鏡像異構(gòu)體餾分物然后蒸發(fā)其溶劑。將各殘留物溶解在Et2O內(nèi)干燥然后加入Et2O內(nèi)的草酰羰酸(1.2當(dāng)量)溶液。將產(chǎn)生的混合物攪拌15分鐘然后濾除獲得的白色沉淀物并以干冷Et2O清洗而產(chǎn)生0.029克最終化合物64和0.19克最終化合物66的對(duì)應(yīng)乙二酸鹽(1∶1)。
實(shí)施例B4制備最終化合物65、67和68 和 和 [2R-(2α，3aα，8β，12bβ)] [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)][2R-(2α，3aα，8α，12bβ)].HCl(1∶1)
130℃下(油浴溫度)的Parr加壓反應(yīng)瓶?jī)?nèi)將THF(100毫升)中的中間化合物6(0.01546摩爾)、N，N-二甲胺(0.030摩爾)和氧化鈣(1克)的混合物加熱8小時(shí)。在冷卻至室溫之后，濾除固體然后蒸發(fā)溶劑。以DCM吸收獲得的殘留物然后以飽和含水碳酸鈉溶液、食鹽水和水清洗。分離有機(jī)層，經(jīng)干燥(Na2SO4)及過(guò)濾之后再蒸發(fā)(真空下)溶劑。通過(guò)急驟柱色譜法純化獲得的殘留物。收集兩種產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生最終化合物68和最終化合物65。以二乙醚(100毫升)和MeOH(20毫升)吸收一部分最終化合物68，然后通過(guò)加入i-PrOH/HCl(飽和溶液，15毫升)將其轉(zhuǎn)變成對(duì)應(yīng)的鹽酸鹽。濾除獲得的白色沉淀物然后以冷干二乙醚清洗(3×100毫升)清洗而得到最終化合物67。
最終化合物67和68的另一種制備方法在室溫下將氧化鈣(14.64克，375.6毫摩爾)和THF(375毫升，375毫摩爾)中的1M的N，N-二甲胺加入THF(200毫升)中的中間化合物21(17克，37.56毫摩爾)溶液。在130℃下(油浴溫度)加熱獲得的混合物約8小時(shí)并使其進(jìn)入Parr加壓瓶?jī)?nèi)。在反應(yīng)冷卻至室溫之后，濾除固體并且在真空下蒸發(fā)濾過(guò)物。以DCM(100毫升)吸收獲得的殘留物，然后以NaHCO3(含水飽和溶液，2×100毫升)、食鹽水(2×100毫升)和水(100毫升)清洗。干燥(Na2SO4)有機(jī)層并真空濃縮產(chǎn)生的殘留物，然后通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(硅膠，洗脫液DCM/(MeOH(NH3)飽和2.5％)純化而得到10.5克的無(wú)色油性的最終化合物68。以二乙醚(100毫升)和MeOH(20毫升)吸收最終化合物68，然后通過(guò)加入i-PrOH/HCl(飽和溶液，15毫升)將其轉(zhuǎn)變成對(duì)應(yīng)的鹽酸鹽。濾除白色沉淀物然后以冷干二乙醚清洗(3×100毫升)清洗而得到11.05克白色固體的最終化合物67。
實(shí)施例B5制備最終化合物20
[2R-(2α，3aα，12bβ)]在室溫下將氧化鈣(5.38克，138毫摩爾)和THF(138毫升，138毫摩爾)中的1M的N，N-二甲胺加入THF(50毫升)中的中間化合物18(6.25克，13.81毫摩爾)溶液。在140℃下(油浴溫度)加熱獲得的混合物約16小時(shí)并使其進(jìn)入Parr加壓瓶?jī)?nèi)。在反應(yīng)冷卻至室溫之后，濾除固體并且在真空下蒸發(fā)濾過(guò)物。以DCM(100毫升)吸收獲得的殘留物，然后以NaHCO3(含水飽和溶液，2×100毫升)、食鹽水(2×100毫升)和水(100毫升)清洗。干燥(Na2SO4)有機(jī)層并真空濃縮產(chǎn)生的殘留物，然后通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(硅膠，洗脫液DCM/(MeOH(NH3)飽和2.5％)純化而得到0.290克的無(wú)色油性的最終化合物20。
實(shí)施例B6a)制備最終化合物13 [2R-(2α，3aα，12bβ]將少量氧化鉻(VI)(0.1076摩爾)加入醋酸(200毫升)中的11-氟-3，3a，8，12b-四氫-N，N-二甲基-2H-二苯[3，46，7]環(huán)庚[1，2-b]呋喃-2-甲胺[2R-(2α，3aα，12bβ)](0.0269摩爾)溶液，然后攪拌反應(yīng)混合物并回流6小時(shí)。在冷卻至室溫之后，蒸發(fā)溶劑并且在EtOAc/NaHCO3(含水飽和水溶液)中吸收獲得的殘留物。分離有機(jī)層然后以EtOAc萃取含水層兩次。結(jié)合有機(jī)層，以食鹽水清洗，然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾以及蒸發(fā)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法純化獲得的殘留物，然后收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生3.56克(40.6％)的最終化合物13。
b)制備最終化合物15 [2R-(2α，3aα，12bβ)]+[2S-(2α，3aβ，12bα)]130℃下(油浴溫度)的Parr加壓反應(yīng)瓶?jī)?nèi)將MeOH(1.46毫升)33％甲氧化鈉內(nèi)的最終化合物13(0.0045摩爾)、MeOH(15毫升)和二烷(10毫升)的混合物加熱16小時(shí)。在冷卻至室溫之后蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)生的殘留物溶解在DCM內(nèi)，以水和食鹽水清洗，然后干燥(Na2SO4)及蒸發(fā)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法純化殘留物，然后收集產(chǎn)物級(jí)分及蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生1.04克在第2位上為非鏡像異構(gòu)體的最終化合物15的混合物。
實(shí)施例B7制備最終化合物18 [2R-(2α，3aα，12bβ]
將最終化合物13(0.00372摩爾)溶解在1，4-二烷(50毫升)中，然后加入水中的30％的NH4OH。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌22小時(shí)進(jìn)入Parr加壓反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，然后在140℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后加入水/DCM。分離有機(jī)層，以飽和含水NaHCO3溶液清洗兩次接著以食鹽水清洗，然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)溶劑。通過(guò)柱色譜法純化獲得的殘留物。收集所需的餾分物及蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生0.460克的最終化合物18。
實(shí)施例B8制備最終化合物14 [2R-(2α，3aα，12bβ]在N2氣下進(jìn)行以下反應(yīng)將1，1-二甲基亞硝酸乙酯(0.00279摩爾)逐滴加入無(wú)水乙腈(足量)中的氯化銅(II)(0.00223摩爾)溶液及在5分鐘之后分批地加入最終化合物18(0.00186摩爾)，然后攪拌反應(yīng)混合物并回流1小時(shí)。以1N含水HCl淬煉混合物并且以DCM萃取兩次。結(jié)合有機(jī)萃取物，食鹽水清洗、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)溶劑。通過(guò)徑向色譜法(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)100/0，98/2)純化殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分及蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生0.203克的最終化合物14。
實(shí)施例B9制備最終化合物81
[2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在N2氣下進(jìn)行以下反應(yīng)將無(wú)水THF(20毫升)中的中間化合物16(0.00274摩爾)溶液冷卻至-20℃然后逐滴加入正丁鋰(0.005摩爾)。攪拌反應(yīng)混合物然后容許其于隔夜中回復(fù)至室溫。加入水。分離有機(jī)層，以食鹽水和水清洗，然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾及在真空下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM/MeOH/NH3(飽和)的混合物)純化獲得的殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分及蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生最終化合物(兩種非鏡像異構(gòu)體的混合物(2/1))。
實(shí)施例B10a)制備最終化合物36 [2R-(2α，3aα，8α，12bβ)]+[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在N2氣下攪拌最終化合物3(22毫摩爾)和MeOH(150毫升)的混合物。加入分批地的硼氫化鈉(53.96毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入額外量的硼氫化鈉(13.5毫摩爾)。在N2氣的室溫下攪拌將混合物攪拌30分鐘。蒸發(fā)(40℃的真空下)溶劑。在水/DCM中攪拌殘留物。以DCM萃取分離的含水層(2x)。以水清洗結(jié)合的有機(jī)層，然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)(40℃的真空下)溶劑。通過(guò)硅膠上的柱色譜法(洗脫液DCM/MeOH 95/5)純化殘留物(7克)。收集所需的餾分物然后蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生1.064克在第8位上為非鏡像異構(gòu)體的最終化合物36的混合物。
b)制備最終化合物33和34 和 化合物33 化合物34[2R-(2α，3aα，8α，12bβ)][2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]將最終化合物36(0.0028摩爾)溶解在MeOH(5毫升)中。通過(guò)Kromasil KR 100-10上的高效液相色譜法(洗脫液MeOH/CH3CN/(NH4OAc 0.5M pH7.0)純化該溶液。收集和蒸發(fā)所需的餾分物而產(chǎn)生最終化合物33及最終化合物34。
c)制備最終化合物60 .C2H2O4(1∶1)[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]+[2R-(2a，3aα，8α，12bβ)]在室溫下將氧化鈣(100毫克，2.56毫摩爾)和THF(5毫升，10毫摩爾)中的2M的N，N-二甲胺加入THF(20毫升)中的中間化合物23(0.3克，0.64毫摩爾)溶液。在130℃下(油浴溫度)加熱獲得的混合物約8小時(shí)并使其進(jìn)入Parr加壓瓶?jī)?nèi)。在反應(yīng)冷卻至室溫之后，濾除固體并且在真空下蒸發(fā)濾過(guò)物。以DCM(100毫升)吸收獲得的殘留物，然后以NaHCO3(含水飽和溶液，2×100毫升)、食鹽水(2×100毫升)和水(100毫升)清洗。干燥(Na2SO4)有機(jī)層并真空濃縮產(chǎn)生的殘留物，然后通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(硅膠，洗脫液DCM/(MeOH(NH3)飽和2.5％)純化而得到一殘留物，其通過(guò)室溫下Et2O內(nèi)的草酸(1.2當(dāng)量)的處理轉(zhuǎn)變成其對(duì)應(yīng)草酸鹽而產(chǎn)生白色固體的最終化合物60。
d)制備最終化合物35 .㈩-L-酒石酸鹽(1∶1)[2R-(2α，3aα，8β，12bβ)]在加熱中將最終化合物34(0.367毫摩爾)溶解在丙酮(2毫升)中。在加熱中將(+)-[R-(R*，R*)]-2，3-二羥丁二酸(0.066克)溶解在丙酮(3毫升)中。結(jié)合兩種溶液。加入更多的丙酮(10毫升)及煮沸混合物，然后待其冷卻?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。濾除(玻璃過(guò)濾器)沉淀物然后干燥(真空；室溫下；3小時(shí))而產(chǎn)生126毫克(74％)的最終化合物35。
實(shí)施例B12制備最終化合物3和4(最終化合物3的游離堿)
.HCl(1∶1)[2R-(2α，3aα，12bβ)]在DCM(20毫升)中攪拌WO 03/048146中所述的[2R-(2α，3aα，12bβ)]-2-N-(甲基胺甲基)-11-氟-3，3a，8，12b-四氫-2H-二苯[3，46，7]環(huán)庚[1，2-b]呋喃(0.00336摩爾)。逐滴加入溶于水(20毫升)中的高錳酸鉀(0.01011摩爾)、氫氧化鉀(0.00169摩爾)和N，N，N，N-四丁基硫酸銨(1∶1)(0.00034摩爾)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌22小時(shí)。在硅藻土(dicalite)上濾除沉淀物，以DCM洗滌然后分離各層。以飽和含水NaHSO3溶液清洗一次有機(jī)相。分離有機(jī)層，然后以DCM萃取水層三次。以水清洗結(jié)合的有機(jī)層，干燥、過(guò)濾及蒸發(fā)(40℃的真空下)溶劑。將殘留物(0.981克)溶解在甲醇內(nèi)，然后通過(guò)KromasilKR 100-10 RP-18上的HPLC(洗脫液0.2％的DIPA/(CH3CN+0.2％DIPA)梯度洗滌)進(jìn)行純化。收集產(chǎn)物級(jí)分，然后蒸發(fā)(30℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))溶劑而產(chǎn)生0.269克的最終化合物4。在二乙醚(13毫升，p.a.)中攪拌該化合物然后以6N的HCl/2-丙醇(0.150毫升)將其轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽(1∶1)。加入2-丙酮(5滴，p.a.)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。濾除沉淀物然后干燥(60℃真空下3小時(shí))而產(chǎn)生0.200克(17％)的最終化合物3。
實(shí)施例B13制備最終化合物104
.C2H2O4(1∶1)[2R-(2α，3aα，12bβ)]在室溫下以鈀/碳(0.5克)作為催化劑氫化MeOH(100毫升)中的中間化合物25(0.00046摩爾)溶液約30分鐘。在吸收H2(1當(dāng)量)之后，在硅藻土上過(guò)濾獲得的懸浮液然后在減壓下蒸發(fā)濾過(guò)物。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM/(MeOH/NH3)9/1)純化殘留油性物質(zhì)。收集產(chǎn)物級(jí)分及蒸發(fā)溶劑。將獲得的殘留物轉(zhuǎn)變成乙二酸鹽然后收集獲得的固體而產(chǎn)生0.026克的最終化合物104。
實(shí)施例B14制備最終化合物122 [2R-(2α，3aα，12bβ)]在室溫下攪拌DCM(10毫升)中的最終化合物112(實(shí)施例B13中所制造)(0.00049摩爾)、乙磺酰氯(0.00054摩爾)和三乙胺(0.00064摩爾)混合物2小時(shí)，然后反應(yīng)混合物被分層在水(30毫升)和DCM(50毫升)之間。以水(30毫升)和食鹽水(30毫升)清洗有機(jī)層，然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾及蒸發(fā)溶劑。通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM)純化殘留油性物質(zhì)。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生0.085克的最終化合物122。
實(shí)施例B15a)制備最終化合物131 將乙腈(5毫升)中的最終化合物75(按照最終化合物4制造)(0.00086摩爾)、氯醋酸乙基酯(0.00096摩爾)和碳酸鉀(0.00257摩爾)的混合物在150℃的微波爐照射下加熱10分鐘。將混合物冷卻至室溫然后加入DCM。過(guò)濾此混合物。以DCM清洗過(guò)濾殘留物。蒸發(fā)濾過(guò)物的溶劑。在歧管內(nèi)通過(guò)短開(kāi)口柱色譜法(洗脫液DCM/EtOAc100/0和80/20)純化殘留物。收集產(chǎn)物級(jí)分并蒸發(fā)溶劑而產(chǎn)生0.307克(90％)的最終化合物131。
b)制備最終化合物103 .Na(1∶1)將溶于水(1毫升)中的氫氧化鈉(0.00085摩爾)溶液加入溶于二烷(10毫升)中的最終化合物131(0.00077摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。加入Na2SO4。通過(guò)過(guò)濾除去固體。蒸發(fā)濾過(guò)物的溶劑。以二乙醚處理殘留物，然后過(guò)濾及干燥而產(chǎn)生0.255克(85％)的最終化合物103。
表1和2列出根據(jù)上述實(shí)施例之一所制備的式(I)化合物。
表1






表2










分析資料根據(jù)下列方法通過(guò)高壓液相色譜法/高分辨率質(zhì)譜儀(LCMS)分析表3的化合物。
HPLC梯度計(jì)是供應(yīng)自Agilent的具有設(shè)定為40℃的管柱加熱器的HP 1100。流自管柱的液體為通過(guò)光二極管數(shù)組(PDA)檢測(cè)器然后分開(kāi)流至光散射檢測(cè)器(ELSD)及至具有電噴灑離子源同時(shí)以正和負(fù)電荷離子化模式操作的Waters-Micromass飛行時(shí)間(ToF)質(zhì)譜儀。
在取自Agilent公司的XDB-C18套管(3.5微米，4.6×30毫米)上以每分鐘1毫升的流速進(jìn)行逆相HPLC。使用三種流動(dòng)相(流動(dòng)相A0.5克/升醋酸銨溶液；流動(dòng)相B乙腈；流動(dòng)相C甲醇)流動(dòng)梯度條件從80％A、10％B、10％C至6.0分鐘內(nèi)50％B和50％C，至6.5分鐘的100％B并保持至7.0分鐘，然后在7.6分鐘時(shí)以80％A、10％B和10％C使其再平衡并使其保持至9.0分鐘。所使用的注入量為5微升。
利用1秒的停留時(shí)間通過(guò)1秒內(nèi)從100至750的掃描獲得高分辨率質(zhì)譜。毛細(xì)管針電壓為3仟伏特及源極溫度維持在140℃。利用氮?dú)庾鳛殪F化器氣體。正和負(fù)離子化模式的錐電壓都是30伏特。白胺酸-腦啡肽為用于固定噴霧時(shí)的參考。利用執(zhí)行Waters-Micromass MassLynx-Openlynx資料系統(tǒng)以獲得所需資料。
分析結(jié)果列于表3，其測(cè)得的質(zhì)量尖峰相當(dāng)于各例中的自由基+H+。
表3





C.藥理學(xué)資料實(shí)施例C1活體外5-HT2A和5-HT2C受體的結(jié)合親和力在活體外放射性配體試驗(yàn)中測(cè)定式(I)化合物與5-HT2A和5-HT2C受體的相互作用。通常，將具有高受體結(jié)合親和力的低濃度放射性配體和富含特定受體(1至5毫克組織)的組織制備物樣本共同培養(yǎng)于緩沖培養(yǎng)基(0.2至5毫升)中。在培養(yǎng)期間，放射性配體將結(jié)合至受體。當(dāng)結(jié)合達(dá)到平衡時(shí)，分離結(jié)合受體的放射活性物質(zhì)和未結(jié)合的放射活性物質(zhì)，然后計(jì)算結(jié)合受體的放射活性強(qiáng)度。以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定受測(cè)化合物和受體的相互作用。將各種濃度的受測(cè)化合物加入含組織制備物和放射性配體的培養(yǎng)混合物內(nèi)。抑制放射性配體結(jié)合的強(qiáng)度與受測(cè)化合物的結(jié)合親和力和濃度成比例?；衔飳?duì)5-HT2受體的親和力的測(cè)定系通過(guò)下列受體進(jìn)行放射性配體結(jié)合試驗(yàn)(a)人類選殖5-HT2A受體，利用[125I]R91150作為放射性配體表現(xiàn)于L929細(xì)胞；以及(b)人類選殖5-HT2C受體，利用[3H]美舒麥角(mesulergine)作為放射性配體表現(xiàn)于CHO細(xì)胞。
實(shí)施例C2NET抑制作用的活體外分析收集大鼠的大腦皮質(zhì)并利用Ultra-Turrax T25及雙杯型均質(zhì)機(jī)在含Tris、NaCl和KCl(分別為50毫摩爾、120毫摩爾和5毫摩爾，pH7.4)的冰冷均質(zhì)緩沖液內(nèi)進(jìn)行均質(zhì)化，然后稀釋成適合特異性和非特異性結(jié)合的適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)濃度。結(jié)合在含Tris、NaCl和KCl(分別為50毫摩爾、300毫摩爾和5毫摩爾，pH7.4)的冰冷檢測(cè)緩沖液內(nèi)將放射性配體[3H]Nixosetine(NEN，NET-1084，特異活性～70居里/毫摩爾)稀釋成20納摩爾/升的濃度而進(jìn)行。然后利用含50微升的10％DMSO對(duì)照、氯苯咪吲哚(Mazindol)(最終濃度10-6摩爾/升)或受測(cè)化合物的預(yù)先稀釋至適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)濃度(400微升)的薄膜制備物分別和制備的放射性配體(50微升)共同培養(yǎng)。通過(guò)GF/B Unifilterplates上的Packard Filtermate收集器的過(guò)濾，然后以含NaCl和KCl的冰冷Tris-HCl緩沖液(50毫摩爾、120毫摩爾和4毫摩爾，pH7.4；6×0.5毫升)清洗之后測(cè)定薄膜結(jié)合活性。待加入閃爍液之前使過(guò)濾器干燥24小時(shí)。在利用Topcount閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行計(jì)數(shù)之前使閃爍液飽和過(guò)濾器24小時(shí)。利用S-Plus軟件(Insightful公司)計(jì)算特異性結(jié)合和競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合曲線的百分比。
實(shí)施例C3D2受體結(jié)合的活體外分析將人類多巴胺D2L受體-轉(zhuǎn)移感染CHO細(xì)胞的冷凍薄膜解凍，利用Ultra-Turrax T25均質(zhì)機(jī)大略均質(zhì)化及于含NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl(分別為50、120、2、1和5毫摩爾，以HCl調(diào)整至pH7.7)的Tris-HCl檢測(cè)緩沖液內(nèi)稀釋至適合特異性和非特異性結(jié)合的適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)濃度。在檢測(cè)緩沖液內(nèi)將放射性配體[3H]螺哌隆(NEN，特異活性～70居里/毫摩爾)稀釋成2納摩爾/升。分別與50微升的10％DMSO對(duì)照、布他拉莫(最終濃度10-6摩爾/升)或標(biāo)的化合物制造放射性配體(50微升)，然后培養(yǎng)(30分鐘，37℃)于400微升的制備的薄膜溶液。通過(guò)GF/BUnifilterplates上的Packard Filtermate收集器的過(guò)濾，然后以冰冷Tris-HCl緩沖液(50毫摩爾；pH7.7；6×0.5毫升)清洗之后測(cè)定薄膜結(jié)合活性。在加入閃爍液及于Topcount閃爍計(jì)數(shù)器內(nèi)進(jìn)行計(jì)數(shù)之前先干燥過(guò)濾器。利用S-Plus軟件(Insightful公司)計(jì)算特異性結(jié)合和競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合曲線的百分比。
表4上述檢測(cè)的結(jié)果以(pIC50)值列于下表”n.d.”指未測(cè)定。此表也表現(xiàn)出根據(jù)本發(fā)明的化合物和上述WO 03/048146中的化合物2，在該表中命名為化合物A，相比有較低比例的D2/NET抑制作用。



實(shí)施例C4代謝穩(wěn)定性的分析以下檢測(cè)利用人類肝微粒體測(cè)試本發(fā)明化合物的代謝穩(wěn)定性以和上述已有技術(shù)的化合物A相比較。
在機(jī)械均質(zhì)化組織之后，利用離心分離法制造次細(xì)胞組織制備物。在冰冷的0.1摩爾Tris-HCl(pH7.4)緩沖液內(nèi)洗滌組織以清除過(guò)多的血液。然后吹干組織、稱重并利用手術(shù)剪大致剪碎。在三倍體積的冰冷的0.1摩爾磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中均質(zhì)化組織塊約7×10秒。在均質(zhì)化過(guò)程中將玻璃瓶置于冰內(nèi)/上。在4℃的9000x克下離心組織均質(zhì)物約20分鐘。將獲得的上清液儲(chǔ)存于-80℃并命名為“S9”。
在100,000x克下離心S9-餾分物約60分鐘(4℃)。吸出獲得的上清液，將其等量分裝并命名為“細(xì)胞溶質(zhì)”。將團(tuán)粒以每0.5克原組織重量為1毫升的終體積再懸浮于0.1M的磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中并命名為“微粒體”。
在下列體系中進(jìn)行培養(yǎng)

*蛋白質(zhì)-不活化加熱使”S9”或微粒體不活化(在95℃下10分鐘)**NADPH-產(chǎn)生系統(tǒng)包括0.8毫摩爾葡萄糖-6-磷酸鹽、0.8毫摩爾氯化鎂及0.8單位葡萄糖-6-磷酸去氫酶。
加入0.8毫摩爾的NADP開(kāi)始進(jìn)行反應(yīng)及培養(yǎng)15分鐘。總檢測(cè)量為250微升。
通過(guò)加入2體積的DMSO(或乙腈)終止反應(yīng)。離心(10分鐘，900x克)樣本并在分析前將上清液儲(chǔ)存在室溫(當(dāng)利用DMSO終止反應(yīng)時(shí)，不超過(guò)24小時(shí))或-20℃(當(dāng)利用乙腈終止反應(yīng)時(shí)，不超過(guò)24小時(shí))。
然后通過(guò)LC-MS測(cè)量微粒體內(nèi)受測(cè)化合物的代謝程度的方法分析上清液。
其結(jié)果列于表6。
表6


D.組合物的實(shí)施例全部實(shí)施例中使用的“活性成分”(A.I.)是指式(I)化合物，醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)體或其N-氧化物。
實(shí)施例D1口服溶液將4-羥基苯甲酸甲酯(9克)和4-羥基苯甲酸丙酯(1克)溶解在煮沸的純水(4升)中。利用3升的該溶液先溶解2，3-二羥丁二酸(10克)，然后溶解有效成分(20克)。將后者的溶液結(jié)合前述溶液的剩余部分，然后加入1，2，3-丙三醇(12升)及70％的山梨糖醇溶液(3升)。將糖精鈉(40克)溶解在水(500毫升)中然后加入桑莓(2毫升)和鵝莓精華(2毫升)。后者溶液結(jié)合前者，加入足量的水至20升體積而形成每茶匙(5毫升)含5毫克活性成分的口服溶液。將獲得的溶液分裝在適當(dāng)?shù)娜萜鲀?nèi)。
實(shí)施例D2膜衣錠劑制備錠劑核心將活性成分(100克)、乳糖(570克)和淀粉(200克)混合均勻然后以水內(nèi)(200毫升)的十二烷基硫酸鈉(5克)和聚乙烯吡咯啶酮(10克)潮濕化。篩濾潮濕粉末混合物，干燥后再進(jìn)行一次篩濾。然后加入微晶纖維素(100克)及氫化植物油(15克)。將全部混合均勻然后壓制成錠劑而獲得各含10毫克的活性成分的10,000顆錠劑。
膜衣將二氯甲烷(150毫升)中的乙基纖維素(5克)溶液加入變性乙醇(75毫升)中的甲基纖維素(10克)溶液中。然后再加入二氯甲烷(75毫升)及1，2，3-丙三醇(2.5毫升)。熔化聚乙二醇(10克)并溶解在二氯甲烷(75毫升)中。將后者溶液加入前者，然后加入十八碳酸鎂(2.5克)、聚乙烯吡咯啶酮(5克)及濃縮彩色懸浮液(30毫升)并將全部均質(zhì)化。利用涂布裝置將獲得的混合物涂覆錠劑核心。
實(shí)施例D3注射液將4-羥基苯甲酸甲酯(1.8克)和4-羥基苯甲酸丙酯(0.2克)溶解在沸水(500毫升)中以供注射用。在冷卻至50℃之后在攪拌中加入乳酸(4克)、丙二醇(0.05克)及活性成分(4克)。將溶液冷卻至室溫并補(bǔ)充足量注射用水至1000毫升而獲得含4毫克/毫升的活性成分的溶液。利用過(guò)濾法將溶液滅菌然后分裝于滅菌容器內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其醫(yī)藥上可接受酸或堿加成鹽類、其立體化學(xué)異構(gòu)體、其N-氧化物以及其前體，其中n是等于0、1、2、3、4、5或6的整數(shù)；p是等于0、1、2、3或4的整數(shù)；q是等于0、1、2、3或4的整數(shù)；r是等于0、1、2、3、4或5的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；C1～6烷基；C1～6烷基羰基；鹵甲基羰基；芳基；烷基磺?；约敖?jīng)羥基、C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷基羰基氧基、C1～6烷氧羰基或芳基取代的C1～6烷基的基團(tuán)；或R1和R2與氮原子相連接而形成嗎啉基環(huán)或式(a)至(e)的基團(tuán) 其中R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、鹵甲基和C1～6烷基的基團(tuán)；m是等于0、1、2或3的整數(shù)；R13、R14、R15和R16各自獨(dú)立地選自氫、C1～6烷基、芳基和芳基羰基的基團(tuán)；或R15和R16一起形成二價(jià)基的C4～5鏈烷二基；R17是選自氫；C1～6烷基；C1～6烷基羰基；鹵甲基羰基；C1～6烷氧羰基；芳基；二(芳基)甲基；經(jīng)羥基、C1～6烷氧基、羧基、C1～6烷基羰基氧基、C1～6烷氧羰基和芳基取代的C1～6烷基的基團(tuán)；各R3是獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、羥基、鹵甲基、鹵甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或雙(C1～6烷基)氨基、C1～6烷基羰基氨基、胺磺酰基、單-或雙(C1～6烷基)胺磺?；1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基和C1～6烷氧羰基的基團(tuán)；各R4是獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、羥基、鹵甲基、鹵甲氧基、羧基、硝基、氨基、單-或雙(C1～6烷基)氨基、C1～6烷基羰基氨基、胺磺?；?、單-或雙(C1～6烷基)胺磺?；1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羰基和C1～6烷氧羰基的基團(tuán)；各R5是獨(dú)立選自C1～6烷基、氰基和鹵甲基的基團(tuán)；R6和R7各自相互獨(dú)立，并選自氫、羥基、C1～6烷基、鹵甲基和C1～6烷氧基的基團(tuán)；其條件為R6和R7不得同時(shí)為氫；或R6和R7一起形成一亞甲基(＝CH2)；或和其所連接的碳原子一起形成羰基；以及芳基 是苯基；或以選自鹵素、羥基、C1～6烷基和鹵甲基的基團(tuán)的1、2或3個(gè)取代基所取代的苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于n為1。
3.權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于n是等于1的整數(shù)；p是等于0或1的整數(shù)；q是等于0或1的整數(shù)；r是等于0的整數(shù)；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、C1～6烷基、芳基、烷基磺酰基以及以羧基或芳基取代的C1～6烷基的基團(tuán)；R3是選自氫、鹵素、氨基、單-或雙(C1～6烷基)氨基以及C1～6烷氧基的基團(tuán)；R4是氫或鹵素；R6和R7各自相互獨(dú)立，并選自氫、羥基、C1～6烷基和C1～6烷氧基的基團(tuán)；其條件為R6和R7不得同時(shí)為氫；或R6和R7一起形成亞甲基(＝CH2)；或和其所連接的碳原子一起形成羰基。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R1和R2為各自獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、甲氧基、苯基和芐基的基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R1和R2都是甲基；或R1為氫及R2為甲基。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于p為0或1以及R3為選自氫、氟、氯、溴、甲氧基、氨基、甲氨基和二甲氨基的基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于q為0或1以及R4為選自氫和氟的基團(tuán)。
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R6和R7為選自氫、甲基、乙基、異丙基、羥基、甲氧基和異丙氧基的基團(tuán)；或R6和R7一起形成亞甲基；或和其所連接的碳原子一起形成羰基。
9.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于3a和12b碳原子上的氫原子具有反式構(gòu)型，或權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于該化合物具有(2α、3aα、12bβ)的立體化學(xué)構(gòu)型。
10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于該化合物選自下列化合物l(5，11-二氟-8-亞甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]藍(lán)香油(azulen)-2-基甲基)-二甲胺；11-氟-2-甲基胺甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]-藍(lán)香油-8-醇；11-氟-8-甲基-2-甲基胺甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]-藍(lán)香油-8-醇；2-二甲基胺甲基-8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]-藍(lán)香油-8-醇；(11-氟-8-甲氧基-8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]藍(lán)香油-2-基甲基)-二甲胺；(11-氟-8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]藍(lán)香油-2-基甲基)-二甲胺；(8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]藍(lán)香油-2-基甲基)-二甲胺；以及(8-甲基-3，3a，8，12b-四氫-2H-1-氧雜-二苯并[e，h]藍(lán)香油-2-基甲基)-甲胺。
11.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于該化合物選自定義于專利說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)的編號(hào)27、29、34、45、66和74的化合物，尤其是列于表1和2的化合物。
12.用作藥物的權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物。
13.權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的化合物的用途，其用于制造治療以血清素-、多巴胺-和正腎上腺為媒介的疾病的藥物。
14.權(quán)利要求13的用途，其用于制造治療和/或預(yù)防焦慮癥、精神病、憂郁癥、偏頭痛和藥物濫用上癮的性質(zhì)的藥物。
15.一種醫(yī)藥組合物，其包括醫(yī)藥上可接受載體以及，作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的化合物。
16.一種制備權(quán)利要求15的組合物的方法，其特征在于將醫(yī)藥上可接受載體系與治療有效量的權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物充分混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新穎的經(jīng)取代四環(huán)四氫呋喃衍生物，其N－氧化物、醫(yī)藥上可接受的加成鹽類或立體化學(xué)異構(gòu)體，其中的變量如權(quán)利要求1所述。這些化合物特別對(duì)5－HT2A和5－HT2C受體的血清素受體及特別對(duì)多巴胺D2受體的多巴胺受體具有結(jié)合親和力并且具有正腎上腺素(NE)再吸收的抑制性能，包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的醫(yī)藥組合物，及其作為藥物，尤其用于預(yù)防和/或治療精神及神經(jīng)性疾病的某些精神、心血管及胃蠕動(dòng)疾病的用途，以及其制造方法。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1968942SQ200580019419
公開(kāi)日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2005年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月14日
發(fā)明者J·M·西德-努納茨, A·A·H·P·默根斯, A·A·特拉班科-素阿里茨 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司