專利名稱：取代的1，2，3，9-四氫-3-(咪唑基)甲基-4h-咔唑-4-酮類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的制備方法，特別是涉及取代的1，2，3，9-四氫-3-(咪唑基)甲基-4H-咔唑-4-酮化合物的制備方法。
取代的1，2，3，9-四氫-3-(咪唑基)甲基-4H-咔唑-4-酮類化合物(I)是已知的5-羥色胺受體(5-HT3)拮抗劑，其中化合物之-恩丹西酮(Ondansetron，化學(xué)名為1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮)已在臨床上使用，用于腫瘤放療、化療所致的惡心、嘔吐等癥狀(參見Eur.J.Clin.Oncol.1989，25，Suppl.1.S15-S20；Br.J.Pharmacol.1988，90，90p；Br.J.Pharmacol.1988，91，417p；Br.J.Pharmacol.1988，94，397-412)。 I
已公開了多種制備這類化合物的方法，如CN1011237B公.開了1，2，3，9-四氫-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮類化合物的四種制備方法，但其中均包含先在酮基的鄰位引入一個活性亞甲基(CH2＝)或活性次甲基-CH2Y，其中Y表示易于離去的基團，例如鹵素原子，如氯、溴或碘；酰氧基，如乙酰氧基，對甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基；季銨離子(N+R3R4R5X-)，胺基(NR6R7)，其中R3-R7可分別為C1-C10低級烷基，環(huán)烷基，芳基或芳烷基等，然后再與式III所示的咪唑類化合物或其鹽在適宜的條件下反應(yīng)，引入咪唑基，以制備式I的化合物(參見CN1011237B，EP275668，JP62-77380，JP62-77381，JP62-77382)。上述方法的缺點是反應(yīng)步驟多，反應(yīng)條件控制較為復(fù)雜，所需原料品種也相應(yīng)較多。
迄今為止，還未見有在1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮類化合物的3-位直接引入(咪唑基)甲基以制備式I所述化合物的報導(dǎo)。
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種在1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮類化合物的3-位直接引入(咪唑基)甲基，通過一步反應(yīng)直接制備式I所述化合物的反應(yīng)。
本發(fā)明的另一目的是提供由所述方法制成的藥物。
為完成上述目的，本發(fā)明提供一種如通式I所示的化合物 I其中R1和R2可以相同或不同，且分別選自C1-C8烷基，芳基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，以及其藥物學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化合物的制備方法，其特征是包含如下步驟在多聚甲醛或甲醛溶液的存在下，用通式II所示的化合物與通式Ⅲ所示的化合物 II III其中，R1和R2的定義與前述的相同，或其鹽，在溫度為100-250℃下反應(yīng)，得到通式I所示的化合物。
上述反應(yīng)優(yōu)選在pH為酸性至中性、惰性溶劑或無溶劑時的熔融狀態(tài)下反應(yīng)。
所述的反應(yīng)是在有選自包括鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸的無機酸，或選自包括對甲苯磺酸、甲基磺酸、乙酸、丙酸的有機酸的酸性條件下進行的。
所述的惰性溶劑為取代芳烴、烷烴、醇或醚。
上述的惰性溶劑選自甲苯、二甲苯、高沸點石油醚、正丁醇、乙二醇、二苯醚和二乙二醇二甲醚。
所述的反應(yīng)溫度優(yōu)選為130-160℃。
所述的反應(yīng)時間為5-50小時，優(yōu)選為10-20小時。
上述反應(yīng)的反應(yīng)步驟僅有一步，所用的原料(式II和式III的化合物)容易獲得；反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)終點易于控制，且反應(yīng)結(jié)束后未轉(zhuǎn)化的原料可被回收循環(huán)使用。
通常人們認為，上述通式II和通式III的化合物無法通過一步反應(yīng)直接得到通式I所述化合物，但我們的研究表明，當(dāng)反應(yīng)溫度升高至100-250℃時，且當(dāng)R1和R2為甲基或其他C2-8的烷基、芳烷基，如芐基、環(huán)丙基、環(huán)戊基時，反應(yīng)可按Mannich反應(yīng)進行，即通過一步反應(yīng)直接得到通式I所述化合物。
本發(fā)明中所使用式II和式III的化合物均為已知化合物，或按H.Iida et al.J.Org.Chem.1980，45(15)，2938-2942中所記載的方法制備。
以制備1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮為例，本發(fā)明的制備方法是基于如下反應(yīng)機理 通式II和通式III的化合物在多聚甲醛或甲醛的存在下，通過加熱，使反應(yīng)溫度在100-250℃，優(yōu)選在130-160℃的條件下生成通式I的化合物。
當(dāng)式III的化合物為游離堿時，在反應(yīng)體系中加入質(zhì)子酸作催化劑可促進反應(yīng)的進行，所指的質(zhì)子酸包括無機酸，如鹽酸、硝酸、氫溴酸，或有機酸，如對甲苯磺酸、甲基磺酸、乙酸、丙酸等，優(yōu)選鹽酸及對甲苯磺酸。
上述的反應(yīng)可在有溶劑或無溶劑存在的情況下進行，所述的反應(yīng)溶劑為惰性溶劑，例如取代芳烴，如甲苯或二甲苯；烴類，如高沸點石油醚；二乙二醇二甲醚等。反應(yīng)也可在無溶劑條件下于熔融狀態(tài)下進行。優(yōu)選二甲苯作溶劑或無溶劑條件下進行反應(yīng)。
由于所述的反應(yīng)產(chǎn)物通式I的化合物在本發(fā)明的條件下可能部分分解，生成通式IV的化合物 IV因此，判斷反應(yīng)的最佳終點是重要的。反應(yīng)進行的情況可通過各種分析方法進行檢測，如高效液相色譜(HPLC)法、薄層色譜(TLC)法等。例如，當(dāng)所制備的化合物為R1＝R2＝-CH3時，使用TLC法，以硅膠G板作為固定相，以二氯甲烷∶氨飽和的甲醇＝10∶0.5作為展開劑時，即可將原料(即通式II的化合物，Rf＝0.80)和副產(chǎn)物(即通式IV的化合物，Rf＝0.90)分開。反應(yīng)終點控制在無副產(chǎn)物或僅有少量副產(chǎn)物生成時，反應(yīng)結(jié)束后未轉(zhuǎn)化的原料可回收循環(huán)使用。
故上述反應(yīng)的反應(yīng)時間一般控制在5-50小時，優(yōu)選10-20小時。
按本發(fā)明的方法制備的通式I的化合物可進一步用本領(lǐng)域內(nèi)專業(yè)人員公知的方法轉(zhuǎn)化為其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如無機酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽；或有機酸鹽，如檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽等；所指的溶劑化物包括水合物、醇合物，如乙醇合物等。
下述實施例用于進一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實施例1在一個100ml的三口瓶中，加入9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮2.0g(10.05mM)，2-甲基咪唑3.0g(36.59mM)，多聚甲醛1.1g(36.6mM)及對甲苯磺酸7.1g(37.37mM)，于攪拌下升溫至140℃反應(yīng)，保溫反應(yīng)15小時后，加水60ml，繼續(xù)加熱攪拌10分鐘，冷至室溫，過濾，水洗得固體物0.5g，為未轉(zhuǎn)化的原料，可直接用于下次投料，濾液用濃氨水堿化，析出不溶物，過濾，所得固體物用二氯甲烷溶解，加入適量活性碳脫色后，濃縮至干，得淺棕色固體物，用甲醇重結(jié)晶，得白色粉末狀固體1.3g，m.p230-232℃，收率59％(以實際消耗的1.5g9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮計)。
1H-NMR(90兆，CF3CO2D)δppm7.24-8.28(m，4H，苯環(huán)氫)，7.28-7.46(q，2H，咪唑氫，J＝2.0)，4.50-4.85(t，2H，C11-H2，J＝7.2)，3.88(s，3H，C14-H3)，3.44-3.76(m，1H，C3-H)，3.10-3.20(m，2H，C1-H2)，2.80(s，3H，C10-H3)，2.20-2.62(m，2H，C2-H2)。實施例2在一個100ml的三口瓶中，加入9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮2.0g(10.05mM)，2-甲基咪唑鹽酸鹽6.0g(50.6mM)，多聚甲醛1.52g(50.7mM)，攪拌下升溫至140℃-150℃反應(yīng)，保溫反應(yīng)13小時后，按實施例1相同的方法進行后處理，回收未轉(zhuǎn)化的原料0.6g，最終得產(chǎn)品1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮1.1g，m.p230-232℃，收率53.4％(以實際轉(zhuǎn)化的原料計)。實施例3在一個100ml的三口瓶中，加入9-甲基-1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮2.0g(10.05mM)，2-甲基咪唑鹽酸鹽3.60g(30.4mM)，多聚甲醛1.0g(33.3mM)，二甲苯10ml，攪拌下升溫至140℃回流反應(yīng)20小時，減壓蒸出溶劑，按實施例1相同的方法進行后處理，回收未轉(zhuǎn)化的原料0.3g，最終得產(chǎn)品1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4H-咔唑-4-酮1.0g，m.p230-232℃，收率40％(以實際消耗的原料計)。
權(quán)利要求
1.一種制備如通式I所示的化合物以及其藥物學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化合物的方法 I其中R1和R2可以相同或不同，且分別選自C1-C8烷基，芳基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，其特征是包含如下步驟在多聚甲醛或甲醛溶液的存在下，用通式II所示的化合物與通式III所示的化合物或其鹽 IIIII 在溫度為100-250℃下反應(yīng)，得到通式I所示的化合物，其中，R1和R2的定義與前述的相同。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)可在pH為酸性至中性、惰性溶劑或無溶劑時的熔融狀態(tài)下進行的。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)可在有選自包括鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸的無機酸，或選自包括對甲苯磺酸、甲基磺酸、乙酸、丙酸的有機酸的酸性條件下進行的。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的惰性溶劑為取代芳烴、烷烴、醇或醚。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的惰性溶劑選自甲苯、二甲苯、高沸點石油醚、正丁醇、乙二醇、二苯醚和二乙二醇二甲醚。
6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溫度為130-160℃。
7.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的通式I的化合物為1，2，3，9-四氫-9-甲基-3-[2-甲基-1H-咪唑-1-基]-4H-咔唑-4-酮。
8.一種如權(quán)利要求1所述的方法制得的產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種取代的1，2，3，9-四氫-3-(咪唑基)甲基-4H-咔唑-4-酮類化合物(I)及其藥物學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化合物的新的制備方法。該方法是在多聚甲醛或甲醛溶液的存在下，咪唑類化合物或其鹽和相應(yīng)的1，2，3，9-四氫-4H-咔唑-4-酮類化合物反應(yīng)，一步反應(yīng)直接得到相應(yīng)的通式(I)的化合物。
文檔編號C07D403/12GK1115760SQ9410795
公開日1996年1月31日 申請日期1994年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月26日
發(fā)明者姜蕓珍, 吳松 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所