專利名稱：：作為H3調(diào)節(jié)劑的4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶的制作方法作為H3調(diào)節(jié)劑的4，5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶本發(fā)明涉及新型的4，5,6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物，它們的制備，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的活性化合物可用于治療肥胖病和其它病癥。具體地，本發(fā)明涉及通式I的化合物-CO-R3，其中R3選自低級垸基，低級環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的；或苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，氰基，鹵素，低級鹵代烷基和低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的，-CO-NR4R5，其中W和RS彼此獨(dú)立地選自氫，低級烷基，低級垸氧基浣基，未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素，低級垸氧基或低級鹵代烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的苯基，或低級苯基烷基，其中的苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素，低級烷氧基或低級鹵代垸基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或W和RS與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有另外的選自氮，氧或硫中的雜原子，亞磺?；蚧酋；鲭s環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，鹵素，其中R1選自:16氰基，低級烷氧基或苯基的一個或兩個基團(tuán)取代的，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素或低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或-S02-R6，其中R6選自低級烷基，低級烷氧基垸基，低級環(huán)烷基垸基，其中環(huán)垸基環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)i代的；或苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，氰基，鹵素，低級鹵代烷基或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的；R2是選自以下的基團(tuán)其中m是0、1或2;n是0、1或2;A選自-CRUR11'-，O，S或-NR125R7，R7'，R8，R8',R9，R9'，R10，R10'，R11和RU'彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；R12是氫或低級垸基；p是0、1或2;R13是低級烷基或環(huán)垸基；R"彼此獨(dú)立地為低級烷基；及其藥用鹽。式I化合物是組胺3受體(H3受體)的拮抗劑和/或反向激動劑。組胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神經(jīng)遞質(zhì)中的一種，其廣泛分布在整個身體內(nèi)，例如胃腸道(Burks1994，JohnsonL,R.編輯，PhysiologyoftheGastrointestinalTract,RavenPress,NY，第211-242頁)。組胺調(diào)節(jié)各種各樣的消化病理生理事件，如胃酸分泌，腸運(yùn)動性(Leurs等，BrJ.Pharmacol.1991，102，第179-185頁)，血管舒縮反應(yīng)，腸炎癥反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)(Raithel等，Int.Arch.AllergyImmunol.1995，108，127-133)。在哺乳動物的腦中，組胺是在被組胺激活的細(xì)胞體中合成的，所述被組胺激活的細(xì)胞體是在后底下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭狀核的中央發(fā)現(xiàn)的。從那，被組胺激活的細(xì)胞體投射到不同腦區(qū)域(Panula等，Proc.Natl,Acad.Sci.USA1984，81，2572-2576;Inagaki等，J.Comp.Neurol1988，273，283-300)。根據(jù)當(dāng)前知識，組胺通過四種不同的組胺受體(組胺Hl、H2、H3和H4受體)介導(dǎo)它在CNS和周圍中的所有作用。H3受體主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。作為自身受體，H3受體本構(gòu)型地(constitutivdy)抑制組胺從被組胺激活的神經(jīng)元的合成和分泌(Arrang等，Nature1983，302，832-837;Arrang等，Neuroscience1987，23，149-157)。作為異源受體(heteroreceptor)，H3受體還調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的釋放，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官如肺、心血管系統(tǒng)和胃腸道中(Clapham&Kilpatrik，Br.J.Pharmacol,1982，107，919-923;Blandina等，TheHistamineH3Receptor(LeursRL和TimmermannH編輯，1998，第27-40頁，Elsevier,阿姆斯特丹，荷蘭)。H3受體是本構(gòu)型活性的，意思是甚至在沒有外源組胺的情況下受體也被增強(qiáng)性(tonically)激活。在抑制性受體如H3受體的情形中，這種內(nèi)在活性導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增強(qiáng)抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗劑也將具有反向激動劑活性而阻斷外源組胺作用和將受體從其本構(gòu)型活性(抑制性)形式轉(zhuǎn)變?yōu)橹行誀顟B(tài)。H3受體在哺乳動物CNS中的廣泛分布指示該受體的生理作用。因此，己經(jīng)提出作為各種適應(yīng)癥的新藥開發(fā)目標(biāo)的治療潛力。H3R配體-作為拮抗劑、反向激動劑、激動劑或部分激動劑-的施用可能影響腦和周圍中的組胺水平或神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，并因此可以用于治療數(shù)種病癥。這些病癥包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748;Hancock等，EuropeanJ.ofPharmacol.2004，487，183-197)，心血管病癥如急性心肌梗死、癡呆和認(rèn)知障礙如注意缺陷多動障礙(ADHD)和早老性癡呆，神經(jīng)系統(tǒng)疾病如精神分裂癥、抑郁、癲癇、帕金森病和癲癇發(fā)作或抽搐、睡眠障礙、發(fā)作性睡眠癥、疼痛，胃腸病癥，前庭功能障礙如美尼爾氏癥，藥物濫用和暈動癥(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。因此，本發(fā)明的一個目的在于提供選擇性的、直接作用的H3受體拮抗劑或者反向激動劑。這些拮抗劑/反向激動劑可用作治療活性物質(zhì)，特別是用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。在本說明書中，術(shù)語"烷基"，單獨(dú)或者與其它基團(tuán)組合，表示l-20個碳原子、優(yōu)選1-16個碳原子、更優(yōu)選1-10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。術(shù)語"低級垸基"或"CrC7-烷基"，單獨(dú)或組合，表示l-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選l-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選l-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈d-C7垸基的實(shí)例有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、同分異構(gòu)的戊基、同分異構(gòu)的己基、同分異構(gòu)的庚基和同分異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基和乙基，最優(yōu)選甲基。術(shù)語"環(huán)烷基"或"Cw-環(huán)烷基"表示含有3至7個碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。特別優(yōu)選的是環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語"低級環(huán)烷基垸基"或"C3.7-環(huán)烷基-C^-烷基"是指如上定義的低級烷基，其中所述低級垸基的至少一個氫原子被環(huán)烷基代替。優(yōu)選的實(shí)例是環(huán)己基甲基。術(shù)語"低級垸氧基"是指基團(tuán)R，-O-，其中R，是低級烷基，并且術(shù)語"低級垸基"具有上面給出的含義。低級垸氧基的實(shí)例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基，最優(yōu)選甲氧基。術(shù)語"低級烷氧基烷基"或"d,垸氧基-d-7-烷基"是指如上定義的低級垸基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被垸氧基代替，優(yōu)選甲氧基或乙氧基。它們中，優(yōu)選的低級垸氧基烷基是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟、氯和溴。術(shù)語"低級鹵代烷基"或"卣代-CL7-烷基"是指如上定義的低級垸基，其中所述低級垸基的至少一個氫原子被鹵素原子代替，所述鹵素原子優(yōu)選氟或氯，最優(yōu)選氟。其中，優(yōu)選的鹵代低級烷基是三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特別優(yōu)選三氟甲基。術(shù)語"氨基甲?；?是指基團(tuán)-CO-NH2。術(shù)語"低級苯基垸基"或"苯基-d.7-烷基"是指如上定義的低級烷基，其中所述低級垸基的至少一個氫原子被苯基代替。優(yōu)選低級苯基烷基是芐基或苯乙基。術(shù)語"形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有另外的選自氮、氧或硫的雜原子"是指飽和的N-雜環(huán)，其可以任選含有另外的氮、氧或硫原子，如氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，咪唑垸基，吡唑烷基，噁唑烷基，異噁唑烷基，噻唑烷基，異噻唑垸基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，或氮雜環(huán)庚垸基。"含有亞磺?；蚧酋；?-、5-、6-或7-元雜環(huán)"是指含有-S(0)-基團(tuán)或-S02-基團(tuán)的N-雜環(huán)，例如l-氧代硫代嗎啉基或l，l-二氧代硫代嗎啉基。雜環(huán)可以是未取代的或被一個、兩個或三個基團(tuán)取代的，所述的基團(tuán)獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素，氰基，低級烷氧基和苯基，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，鹵素或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。術(shù)語"藥用鹽"是指保留游離堿或游離酸的生物學(xué)效力和性能的那些鹽，從生物學(xué)或其它觀點(diǎn)看來它們不是不合乎需要的。形成這些鹽使用的是無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機(jī)酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylicacid)，馬來酸，丙二酸，水楊酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，這些鹽可以通過將無機(jī)堿或有機(jī)堿加入游離酸來制備。來源于無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉，鉀，鋰，鉸，鈣，鎂鹽等。來源于有機(jī)堿的鹽包括但不限于以下各項(xiàng)的鹽伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺樹脂等。式I化合物也可以以兩性離子的形式存在。特別優(yōu)選的式I化合物的藥用鹽是鹽酸鹽。式I的化合物也可以是溶劑化的，例如水合的?？梢栽谥苽溥^程中進(jìn)行溶劑化，或例如可以因最初無水的式I化合物的吸濕特性而進(jìn)行(水合)。術(shù)語"藥用鹽"還包括生理上可接受的溶劑化物。"異構(gòu)體"是具有相同分子式但是它們原子的鍵合的性質(zhì)或順序不同或它們原子的空間排列不同的化合物。其原子空間排列不同的異構(gòu)體被稱為"立體異構(gòu)體"。彼此非鏡像的立體異構(gòu)體被稱為"非對映異構(gòu)體"，而不可重疊的鏡像立體異構(gòu)體被稱為"對映體"，或者有時稱為光學(xué)異構(gòu)體。與四個不全同的取代基結(jié)合的碳原子被稱為"手性中心"。具體地，本發(fā)明涉及通式I的化合物-CO-R3，其中R3選自低級垸基，低級環(huán)垸基烷基，其中環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的；苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，氰基，鹵素，低級鹵代烷基和低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的，-CO-NR4R5，其中W和RS彼此獨(dú)立地選自氫，低級烷基，低級烷氧基烷基，未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，鹵素，低級烷氧基或低級卣代烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的苯基，或其中R1選自:低級苯基垸基，其中的苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素，低級垸氧基或低級鹵代烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或W和RS與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有另外的選自氮，氧或硫中的雜原子，亞磺?；蚧酋；?，所述雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素，氰基，低級垸氧基或苯基的一個或兩個基團(tuán)取代的，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或-S02-R6，其中R6選自低級烷基，低級垸氧基垸基，低級環(huán)垸基垸基，其中環(huán)垸基環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，卣素或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的；苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，氰基，鹵素，低級鹵代烷基或低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的；R2是選自以下的基團(tuán)R2c射m是0、1或2;n是0、1或2;A選自-CRHR11'-，O，S或-NR125R7，R7'，R8，R8'，R9，R9'，R10，R10'，R11和R"'彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；R12是氫或低級烷基；p是0、l或2;R13是低級烷基或環(huán)垸基；q是1、2或3;并且R"和R"彼此獨(dú)立地為低級垸基；及其藥用鹽。一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式I化合物，其中R'是-CO-RS并且其中R3選自低級烷基，低級環(huán)垸基烷基，其中環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，氰基，鹵素，低級鹵代烷基或低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。特別優(yōu)選式I化合物，其中R1是-CO-R3并且其中R3是低級烷基或低級環(huán)垸基烷基，其中環(huán)垸基環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的，更優(yōu)選那些化合物中，其中RS是低級烷基，最優(yōu)選那些式I化合物，其中R3是(:4.5-烷基如異丁基或2，2-二甲基丙基。還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中R1是-CO-W并且其中R3是苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，氰基，鹵素，低級鹵代烷基和低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的，最優(yōu)選那些化合物，其中W是被獨(dú)立地選自鹵素，低級鹵代烷基或低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的苯基。還優(yōu)選本發(fā)明的式I化合物是式I的化合物，其中R1是-CO-NI^R5并且其中R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫，低級烷基，低級烷氧基垸基，未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，鹵素，低級烷氧基或低級鹵代垸基的一個或兩個基團(tuán)取代的苯基，或低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，鹵素，低級垸氧基或低級鹵代烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或114和115與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有另外的選自氮，氧或硫中的雜原子，亞磺酰基或磺?；?，所述雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素，氰基，低級烷氧基或苯基的一個或兩個基團(tuán)取代的，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。更優(yōu)選的是式i化合物，其中r'是-co-nr4115，并且其中W和RS彼此獨(dú)立地選自氫，低級垸基，低級烷氧基垸基，未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，^素，低級垸氧基或低級鹵代烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的苯基，或低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素，低級烷氧基或低級鹵代垸基的一個或兩個基團(tuán)取代的，特別優(yōu)選那些化合物，其中r"和rs彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基。更優(yōu)選W和r5中的至少一個不是氫。同樣更優(yōu)選的是那些根據(jù)本發(fā)明的式i化合物，其中r1是-co-nr"r5并且其中W和RS與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有另外的選自氮，氧或硫中的雜原子，亞磺?；蚧酋；?，所述雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，鹵素，氰基，低級烷氧基或苯基的一個或兩個基團(tuán)取代的，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素或低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。在該組中，優(yōu)選那些化合物，其中W是-co-ni^rs并且其中i^和r5與它們連接的氮原子一起形成選自吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基的雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，鹵素，氰基，低級烷氧基或苯基的一個或兩個基團(tuán)取代的，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。進(jìn)一步優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式i化合物，其中W是S02-RS并且其中RS選自低級烷基，低級烷氧基垸基，低級環(huán)烷基垸基，其中環(huán)垸基環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，卣素或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，氰基，鹵素，低級鹵代烷基或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。在該組中，優(yōu)選這樣的式i化合物，其中W是S02-W并且其中rS是低級烷基或苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被選自低級垸基和鹵素的一個或兩個基團(tuán)取代的。進(jìn)一步優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物是那些化合物，其中W表示其中m是0或1;n是1;A選自-CR"R"'-，O，S或-NR12！R7，R7'，R8，R8'，R9，R9'，R10，R10'，R"和R"'彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；并且R12是氫或低級垸基。在該組中，優(yōu)選那些式I化合物，其中A是CR"rU'并且R7，R7',R8，R8'，R9，R9'，R10，R10'，RU和R"'彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基，特別優(yōu)選那些式I化合物，其中R7，R7'，R8，R8'，R9，R9'，R10，R10，，R"和R"是氫。還優(yōu)選的是式I化合物，其中A是O，特別優(yōu)選那些式I化合物，其中A是O并且R7，IT,R8，R8'，R9，R9'，R^和R^是氫。進(jìn)一步優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中f表示其中p是0或l;并且R"是低級烷基或環(huán)垸基。在該組中，特別優(yōu)選那些化合物，其中R"是異丙基或異丁基。進(jìn)一步優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物，其中^表^<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中q是l、2或3;并且R"和R"彼此獨(dú)立地為低級垸基。在該組中，特別優(yōu)選那些化合物，其中q是l并且R"和R"是甲基。優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例如下嗎啉畫4-基-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3<]吡啶-6-基]-甲酮，哌啶-1-基-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3<]吡啶-6-基]-甲酮，(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，_5《]吡啶-6-基]-甲酮，[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[二3-,比啶-6-基]-吡咯烷-1-基陽甲酮，(4-甲氧基-哌啶-1-基)-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[二^]吡啶-6-基]-甲酮，[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2,3<]吡啶-6-基]-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-l-基)-甲酮，3-甲基-l-[2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4，7-二氫-5/f-噻吩并l7，3-c]吡啶-6-基]-丁-l畫酮，3，3-二甲基-1-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2>^]吡啶-6-基]-丁-l-酮，(4-甲氧基-苯基)-[2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,7-二氫-5i^噻吩并[^-c]吡啶-6-基]-甲酮，(3-氟-苯基)-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2，_^]吡啶-6-基]-甲酮，(3-氯-苯基)-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3^]吡啶-6-基]-甲酮，6-甲磺?；?2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,k]吡啶，6-(3-氟-苯磺?；?-2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，k]吡啶，2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-4，5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-(甲苯-2-磺?；?-4,5，6,7-四氫-噻吩并p，3-c]吡啶，6-(4-乙基-苯磺?；?-2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4，5，6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，6-(4-叔-丁基-苯磺?；?-2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4，5,6,7-四氫-噻吩并[二k]吡啶，6-苯磺酰基-2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，k]吡啶，6-(4-異丙基-苯磺?；?隱2畫(3-哌啶陽l-基-丙氧基)-4,5,6,7畫四氫-噻吩并[U-c]吡啶，3,3-二甲基-1-[2-(3-吡咯垸-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3-01吡啶-6-基]-丁-l-酮，(3-氯-苯基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-577-噻吩并[2，3《]吡啶-6-基]-甲酮，(2-氯-苯基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3<]吡啶-6-基]-甲酮，吡啶-6-基H4-三氟甲基-苯基)-甲酮，苯基_[2-(3-吡咯垸-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[二3乂]吡啶-6-基]-甲酮，(3-甲氧基-苯基)-[2-(3-吡咯垸畫l畫基-丙氧基)-4,7陽二氫-5/f-噻吩并[2,3畫c]吡啶-6-基]-甲酮，嗎啉_4-基-[2-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4，7-二氫-57/-噻吩并[2，3^]吡啶-6-基]-甲酮，吡咯烷-1-基-[2-(3-卩比咯烷-1-基-丙氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[^<]吡啶-6-基]-甲酮，哌啶-1-基-[2-(3-吡咯垸-1-基-丙氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2，3<]吡啶-6-基]-甲酮，(4-甲基-哌嗪-l-基H2-(3-吡咯垸-l-基-丙氧基)-4，7-二氫-5/7-噻吩并[2J-c]27吡啶-6-基]-甲酮，2-(3-吡咯垸-l-基-丙氧基)-4,7-二氫-5F-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-l-基)-甲酮，6-甲磺?；?2-(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[U-c]吡啶，6-苯磺?；?畫(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-4，5，6,7-四氫-噻吩并[^隱c]吡啶，2-(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-4,5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，2-(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-6-(甲苯-2-磺?；?-4,5，6,7-四氫-噻吩并[2，k]吡啶，2-(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-6-(甲苯-3-磺?；?-4，5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，6-(4-乙基-苯磺?；?-2-(3-卩比咯垸-l-基-丙氧基)-4，5,6，7-四氫-噻吩并p,3-c]吡啶，6_(4-異丙基-苯磺?；?-2-(3-吡咯垸-1-基-丙氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[么3-c]吡啶，6-(4-叔-丁基-苯磺?；?-2-(3-吡咯垸-l-基-丙氧基)-4，5,6,7-四氫-噻吩并[么3-c]吡啶，6-(3-氟-苯磺?；?-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，6-(丙-2-磺?；?-2-(3-吡咯垸-l-基-丙氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，[2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-苯基-甲酮，1-[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2>(7]吡啶-6-基]-丁-1-酮，1-[2-(1畫異丁基-哌啶-4-基氧基)誦4,7-二氫-5//畫噻吩并[2,3《]吡啶-6-基]-戊-1-酮，1-[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-57/-噻吩并[2，3^]吡啶-6-基]-3，3-二甲基-丁-l-酮，吡啶-6-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，[2陽(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-57/-噻吩并[2丄01吡啶-6-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮，(4-氟-苯基)-[2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5/f-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]-甲酮，(3-氟-苯基)-[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-57/-噻吩并[2，3^]吡啶-6-基]-甲酮，吡啶-6-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，(3-氯-苯基)-[2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5/Z-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-甲酮，(2-氯-苯基)-[2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5/Z-噻吩并[2，3-cI吡啶-6-基]-甲酮，吡啶-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮，2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5F-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸二乙酰胺，吡啶-6-基]-哌啶-1-基-甲酮，吡啶-6-基]-吡咯烷-l-基-甲酮，2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲磺?；?4,5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c)吡啶，6-苯磺?；?2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-4-磺?；?-4，5,6,7-四氫-噻吩并[2，k]吡啶，2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-2-磺?；?-4，5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-3-磺酰基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，6-(4-乙基-苯磺酰基)-2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，5,6,7-四氫-噻吩并P，3-c]吡啶，6-(3-氟-苯磺?；?-2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，1-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3《]吡啶-6-基]-丁-1-酮，l-[2-(l畫異丙基-哌啶隱4-基氧基)畫4,7-二氫-5H-噻吩并[,3畫c]吡啶-6-基]陽3-甲基-丁-l-酮，1-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2,>5<]吡啶-6-基]-3,3-二甲基-丁-l-酮，吡啶-6-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，(3-氯-苯基)-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[二3-cI吡啶-6-基]-甲酮，吡啶-6-基H3-甲氧基-苯基)-甲酮，吡啶-6-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮，(4-氟-苯基)-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/7-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]-甲酮，(3-氟-苯基)-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基M,7-二氫-5/7-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]-甲酮，(2-氯-苯基)-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,^]吡啶-6-基]-甲酮，吡啶-6-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮，(2-氟-苯基)-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3-01吡啶-6-基]-甲酮，吡啶-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5/7-噻吩并[二k]吡啶-6-羧酸二乙酰胺，30[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5樂噻吩并[二3《]吡啶-6-基]-哌啶-1-基-甲酮，2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3<]吡啶-6-羧酸甲酰胺，-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5F-噻吩并[Hc]吡啶-6-羧酸乙酰胺，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/Z-噻吩并[2,k]吡啶-6-羧酸異丙酰胺，2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2比啶-6-羧酸丁酰胺，-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-l-基)-甲酮，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲磺?；?4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,k]吡啶，6-苯磺?；?2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-4-磺?；?-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-2-磺酰基)-4，5,6，7-四氫-噻吩并[么3-c]吡啶，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-3-磺?；?-4，5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-cl吡啶，6-(4-乙基-苯磺?；?-2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[么3-c]吡啶，6-(4-異丙基-苯磺酰基)-2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，5，6,7-四氫-噻吩并[二3-c]妣啶，6-(4-叔-丁基-苯磺?；?-2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，6-(3-氟-苯磺?；?-2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-(丙-2-磺?；?-4，5，6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，2-(l-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-6-(甲苯-4-磺?；?-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，6-(4-叔-丁基-苯磺?；?-2-(l-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-4，5,6,7-四氫-噻吩并P,3-c]吡啶，6-(4-異丙基-苯磺?；?-2-(l-異丙基-妣咯垸-3-基氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，(4-氯-苯基)-[2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3^]吡啶-6-基]-甲酮，(3-氯-苯基)-[2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3^]吡啶-6-基]-甲酮，二甲基-{2-[6-(甲苯-2-磺?；?-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2>^]吡啶-2-基氧基]-乙基}-胺，(2-氯-苯基)-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3^]吡啶-6-基]-甲酮，(2-[6-(4-異丙基-苯磺?；?-4,5，6，7-四氫-噻吩并[2丄cl吡啶-2-基氧基]-乙基卜二甲基-胺，及其藥用鹽。特別優(yōu)選的本發(fā)明的式I化合物如下3-甲基-l-[2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,7-二氫-5/f-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-丁-l-酮，3，3-二甲基-1-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2，^:]吡啶-6-基]-丁-l-酮，6-苯磺?；?2-(3-吡咯垸-l-基-丙氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，1-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-57/-噻吩并[2，^]吡啶-6-基]-丁-1-酮，l-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/f-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]-3隱甲基-丁-l-酮，1-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,^]吡啶-6-基]-3,3-二甲基-丁-l-酮，(3-氯-苯基)-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3<]吡啶-6-基]-甲酮，吡啶-6-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，(4-氟-苯基)-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5/Z-噻吩并[2,J-c]吡啶-6-基]-甲酮，(3-氟-苯基)-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2,3^]吡啶-6-基]-甲酮，(2-氯-苯基)-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5樂噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-甲酮，(2-氟-苯基)-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/7-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-甲酮，吡啶-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮，吡啶-6-基]-哌啶-1-基-甲酮，吡啶-6-基]-(4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-2-磺?；?-4，5，6,7-四氫-噻吩并[2，3-c〗吡啶，6畫(3-氟-苯磺?；?-2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，5，6，7-四氫-噻吩并[2,3扁c]吡啶，及其藥用鹽。另外，式I化合物的藥用鹽和式I化合物的藥用酯單獨(dú)地構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。式I化合物可以與酸如常規(guī)藥用酸形成酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，水楊酸鹽，硫酸鹽，丙酮酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，扁桃酸鹽，酒石酸鹽，和甲磺酸鹽。優(yōu)選鹽酸鹽。式I化合物的溶劑化物以及水合物和它們的鹽也形成本發(fā)明的一部分。式i化合物可以具有一個或多個不對稱碳原子并且可以以光學(xué)純對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體的混合物如例如外消旋物、旋光純非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、非對映異構(gòu)體的外消旋物或非對映異構(gòu)體的外消旋物的混合物的形式存在。例如通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)拆分外消旋物可以獲得旋光活性形式。本發(fā)明包括所有這些形式。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明中的通式i的化合物可以在官能團(tuán)上衍生以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回為母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式i的母體化合物的生理學(xué)上可接受和代謝不穩(wěn)定的衍生物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面是制備如上定義的式i化合物的方法，該方法包括:將式ii的胺并且如果需要，將所得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽。式rLx(iii)的化合物是?；u，氨基甲?；u或磺?；u，其中X表示鹵素，例如氯化物，碘化物或溴化物，優(yōu)選氯化物。所要使用的堿優(yōu)選為叔胺，特別優(yōu)選三乙胺(tea)和二異丙胺(dipea)?？梢栽陧樞蚧驎鄣暮铣陕肪€中進(jìn)行本發(fā)明式i化合物的制備。在下面的方案中示出了本發(fā)明化合物的合成。進(jìn)行反應(yīng)和得到產(chǎn)物的純化所需要的技能對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符號具有上面給出的含義，除非有另外相反的指示。其中f如上定義與式m的鹵化物其中W如上定義并且x是鹵素，在堿存在下進(jìn)行偶合，得到式i化合物34更具體地，式I化合物可以通過以下提供的方法、通過實(shí)施例提供的方法或通過類似方法制備。各個反應(yīng)步驟的適宜反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。反應(yīng)順序不限于方案1中顯示的那一種，而是可以根據(jù)原料和它們各自的反應(yīng)性，自由地改變反應(yīng)步驟的順序。原料或者可商購，或者可以通過類似于以下提供的方法的方法、通過本文引用的參考文獻(xiàn)中或?qū)嵤├忻枋龅姆椒?、或通過本領(lǐng)域已知的方法制備。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>a)IV描述于文獻(xiàn)(WO2001/032655)中并且可以用作合成式I化合物的潛在原料?？梢栽诟鞣N條件和反應(yīng)下，如在以下文獻(xiàn)中描述的那些ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,第二版,RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,NewYork,N.Y.1999，將6-三苯甲基-4,5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶IV轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的6-三苯甲基-5,6,7，7a-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-酮V。然而，便利的是在溶劑存在下，用堿將IV去質(zhì)子化，并且將中間體與硼酸三正丁酯反應(yīng)。后續(xù)的氧化可以用氧化劑實(shí)現(xiàn)。對于所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，只要其對反應(yīng)或涉及的試劑沒有不利影響并且可以至少在一定程度上溶解所述試劑即可。適宜溶劑的實(shí)例包括四氫呋喃(THF)等。對該階段使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，并且此處可以平等地采用任何在此類反應(yīng)中通常使用的堿。這種堿的實(shí)例包括正丁基鋰等。反應(yīng)可以在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。便利的是在從-78。C至回流溫度的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。對該階段使用的氧化劑的性質(zhì)沒有特別的限制，并且此處可以平等地采用任何在此類反應(yīng)中通常使用的試劑。這種氧化劑的實(shí)例包括&02等。反應(yīng)所需的時間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，從0.5h至數(shù)天的時間通常足以得到式v化合物。b)氨基烷基鹵化物的親核取代在文獻(xiàn)中有廣泛描述。至于文獻(xiàn)中描述的影響這種反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見，例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,第二版,RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,NewYork,N.Y.1999。然而，我們發(fā)現(xiàn)便利的是，在堿和溶劑存在下，將式R2-Y的氨基烷基鹵化物與6-三苯甲基-5,6，7,7&-四氫-411-噻吩并[2,3《]吡啶-2-酮V轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的噻吩并[2,3-c]吡啶衍生物VI。對于所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，只要其對反應(yīng)或涉及的試劑沒有不利影響并且可以至少在一定程度上溶解所述試劑即可。適宜溶劑的實(shí)例包括二甲基甲酰胺(DMF)等。對該階段使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，并且此處可以平等地采用任何在此類反應(yīng)中通常使用的堿。這種堿的實(shí)例包括CS2C03等。反應(yīng)可以在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。便利的是在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，.從0.5h至數(shù)天的時間通常足以得到化合物VI。c)保護(hù)基團(tuán)的操作在文獻(xiàn)中有廣泛描述。至于文獻(xiàn)中描述的影響這種反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見，例如HandbookofReagentsforOrganicSynthesis:ActivatingandAgentsandProtectingGroups,AnthonyJ.Pearson.;WilliamR.Roush，Editors.JohnWiley，Chichester,UK,1999或ProtectingGroups,PhilipJ.Kocienski，GeorgThieme1994,Stuttgart,NewYork。VI中三苯甲基保護(hù)的氮可以以多種方式和在變化的反應(yīng)下被釋放。然而，便利的是，在存在或不存在溶劑的情況下，在酸性條件下從VI解離保護(hù)基團(tuán)，以得到噻吩并[2,3-c]吡啶衍生物II。對于所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，只要其對反應(yīng)或涉及的試劑沒有不利影響并且可以至少在一定程度上溶解所述試劑即可。甚至酸本身也可充當(dāng)溶劑。對該階段使用的酸的性質(zhì)沒有特別的限制，并且此處可以平等地采用任何在此類反應(yīng)中通常使用的酸。這種酸的實(shí)例包括三氟乙酸(TFA)等。反應(yīng)可以在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。便利的是在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，從0.5h至數(shù)天的時間通常足以得到式n化合物。d)胺官能團(tuán)與親電試劑的偶合在文獻(xiàn)中有廣泛描述，并且這些程序是本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的(至于文獻(xiàn)中描述的影響這種反應(yīng)的反應(yīng)條件，參見，例如ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations,第二版,RichardC.Larock.JohnWiley&Sons,NewYork,N.Y.1999)。通過將V與式R〗-X(其中X是鹵化物)的磺?；u，?；u化物或氨基甲?；u，優(yōu)選氯化物(或者可商購，或者如果合適，可通過參考文獻(xiàn)中描述的方法或通過本領(lǐng)域中已知的方法獲得)偶合，可以將相應(yīng)的胺II便利地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的磺酰胺、酰胺或脲。作為選擇，還可以將胺n加入到式R^NOO的異氰酸酯中，以獲得相應(yīng)的式I化合物，其中R1是-CO-NHR4。便利的是在堿存在下在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。對于所采用的溶劑的性質(zhì)沒有特別的限制，只要其對反應(yīng)或涉及的試劑沒有不利影響并且可以至少在一定程度上溶解所述試劑即可。適宜溶劑的實(shí)例包括二氯甲垸(DCM)，二噁烷，THF等。對該階段使用的堿的性質(zhì)沒有特別的限制，并且此處可以平等地采用任何在此類反應(yīng)中通常使用的堿。這種堿的實(shí)例包括三乙胺和二異丙基乙基-胺(DIPEA)等。反應(yīng)可以在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，并且精確的反應(yīng)溫度不是本發(fā)明的關(guān)鍵。便利的是在從環(huán)境溫度至回流的加熱下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)所需的時間也可以廣泛地變化，這取決于許多因素，尤其是反應(yīng)溫度和試劑的性質(zhì)。然而，從0.5h至數(shù)天的時間通常足以得到式I的噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物。如上所述，本發(fā)明的式I化合物可作為藥物，所述的藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病。在上下文中，表述"與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病"是指通過H3受體的調(diào)節(jié)可以治療和/或預(yù)防的疾病。這類疾病包括但不限于肥胖病，代謝綜合征(綜合征X)，神經(jīng)疾病，包括早老性癡呆，癡呆，與年齡相關(guān)的記憶功能障礙、輕度認(rèn)知損傷，認(rèn)知缺陷，注意缺陷多動障礙，癲癇，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛，偏頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化，卒中，頭暈，精神分裂癥，抑郁，成癮，暈動癥和睡眠障礙，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)，充血，慢性阻塞性肺病和胃腸病癥。在優(yōu)選的方面，表述"與H3受體的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病"是指肥胖病，代謝綜合征(綜合征X)和其它攝食障礙，其中特別優(yōu)選肥胖病。本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。此外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向人或動物施用治療有效量的式I化合物。優(yōu)選治療和/或預(yù)防肥胖病的方法。本發(fā)明另外涉及如上定義的式I化合物在治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。另外，本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。如上定義的式I化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肥胖病的藥物中的應(yīng)用是優(yōu)選的。另外，本發(fā)明涉及式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用脂酶抑制劑的治療，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明再一個優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防肥胖病和肥胖病相關(guān)病癥的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的用于治療肥胖病或攝食障礙的其它藥物組合或聯(lián)合施用，使得它們一起得到有效的減輕。適宜的其它藥物包括但不限于，食欲抑制劑，脂酶抑制劑，選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)和刺激身體脂肪代謝的藥劑。上面藥劑的組合或聯(lián)合可以包括分開的、順序的或同時的施用。術(shù)語"脂酶抑制劑"是指能夠抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美國專利4，598，089中描述的奧利司他和里卜斯他丁為脂酶的有效抑制劑。里卜斯他丁是微生物源的天然產(chǎn)物，而奧利司他為里卜斯他丁的氫化產(chǎn)物。其它的脂酶抑制劑包括通常稱作pandicins的一類化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術(shù)語"脂酶抑制劑"也指例如在國際專利申請W099/34786(GeltexPharmaceuticalsInc.)中所述的，結(jié)合脂酶抑制劑的聚合物。這些聚合物的特征在于，它們已經(jīng)被一個或多個抑制脂酶的基團(tuán)所取代。術(shù)語"脂酶抑制劑"也包括這些化合物的藥用鹽。術(shù)語"脂酶抑制劑"優(yōu)選是指四氫里卜斯他丁。特別優(yōu)選將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的四氫里卜斯他丁組合或聯(lián)合施用。四氫里卜斯他丁(奧利司他)為可以用于控制或預(yù)防肥胖病和高脂血癥的己知化合物。參見，于1986年7月1日授權(quán)的美國專利4,598,089，該專利還公開了制備奧利司他的方法，并且參見美國專利6,004,996，該專利公開了適宜的藥物組合物。另外的適宜的藥物組合物例如描述于國際專利申請WO00/09122和WO00/09123中。制備奧利司他的其它方法公開于歐洲專利申請公布0185359、0189577、0443449和0524495中。與本發(fā)明的化合物組合使用的適宜食欲抑制劑包括但不限于APD356，阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，axokine，芐非他明，安非他酮，對氯苯丁胺，氯芐雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，環(huán)己異丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，馬吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黃堿，美曲普汀，去甲偽麻黃堿，噴托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，西布曲明，SLV319，SNAP7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其藥用鹽。最優(yōu)選的食欲抑制劑為西布曲明，利莫那班和芬特明。與本發(fā)明的化合物組合使用的適宜選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑包括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，及其藥用鹽。適宜的刺激身體脂肪代謝的藥劑包括但不限于生長激素激動劑(如AOD-9604)。式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用選自脂酶抑制劑、食欲抑制劑、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑或刺激身體脂肪代謝的藥劑中的化合物的治療。式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用脂酶抑制劑，優(yōu)選四氫里卜斯他丁的治療。再一個優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的脂酶抑制劑組合或聯(lián)合施用，特別地，其中所述的脂酶抑制劑為四氫里卜斯他丁。同樣，本發(fā)明的一個目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與脂酶抑制劑，特別是四氫里卜斯他丁同時、分開或順序施用。再一個優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗糖尿病藥組合或聯(lián)合施用。術(shù)語"抗糖尿病藥"是指選自以下的化合物1)PPARy激動劑如吡格列酮(actos)或羅格列酮(文迪雅)，等；2)雙胍例如二甲雙胍(格華止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亞莫利阿瑪爾)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(達(dá)亞貝他)，等；4)非磺酰脲類例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARot/V激動劑，例如GW-2331，等；6)DPP-IV-抑制劑如LAF-237(維格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活劑如在例如WO00/58293Al中所公開的化合物等；8)a-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖(阿卡波糖片劑)或米格列醇(glyset)，等。本發(fā)明的又一個目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗糖尿病藥同時、分開或順序施用。式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用抗糖尿病藥的治療。再一個優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人異常脂肪血癥的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的降脂劑組合或聯(lián)合施用。術(shù)語"降脂劑"是指選自以下的化合物1)膽汁酸螯合劑如考來烯胺(消膽胺)，考來替泊(降脂樹脂2號)，等；2)HMG-CoA還原齒抑制劑如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(來適可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)膽固醇吸收抑制劑如依澤替米貝，等；4)CETP抑制劑如torcetrapib，JTT705等；5)PPARa-激動劑如芐氯貝特(beclofibrate)，吉非貝齊(諾蘅)，非諾貝特(lipidil)，苯扎貝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制劑如煙酸等；以及7)煙酸受體激動劑例如煙酸等。本發(fā)明的又一個目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與治療有效量的降脂劑同時、分開或順序施用。式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者異常脂肪血癥的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用降脂劑的治療。再一個優(yōu)選的目的在于提供一種用于治療或預(yù)防人高血壓的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗高血壓藥組合或聯(lián)合施用。術(shù)語"抗高血壓藥"或"血壓降低藥，，是指選自以下的化合物1)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，包括貝那普利(洛汀新)，卡托普利(開博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙諾)，賴諾普利(賴諾普利片劑，捷賜瑞)，莫昔普利(鹽酸莫昔普利片劑)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管緊張素II受體拮抗藥，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普羅沙坦(teveten)，厄貝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亞)，替米沙坦(micadisc)，纈沙坦(代文)，等；3)腎上腺素阻斷劑(外周或中樞的)如p-腎上腺素阻斷劑，包括醋丁洛爾(sectrol)，阿替洛爾(天諾敏)，倍他洛爾(卡爾侖)，比索洛爾(富馬酸比索洛爾)，卡替洛爾(cartrol)，美托洛爾(諾普色；琥珀酸美托洛爾控釋片劑)，納多洛爾(納多洛爾片劑)，噴布洛爾(噴布洛爾片劑)，吲哚洛爾(心得靜片劑)，普奈洛爾(鹽酸普奈洛爾)，噻嗎洛爾(blockadren)等；a/卩腎上腺素阻斷劑，包括卡維地洛(coreg)，拉貝洛爾(鹽酸拉貝洛爾)，等；a-l腎上腺素阻斷劑，包括哌唑嗪(鹽酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特靈)，酚芐明(鹽酸酚芐明)，等；外周腎上腺素-神經(jīng)元阻斷劑，包括胍那決爾(海羅雷爾)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；a-2腎上腺素阻斷劑，包括a-甲基多巴(愛多美)，可樂定(鹽酸可樂定片劑)，胍那芐(醋酸胍那芐)，胍法辛(鹽酸胍法辛片劑)，等；4)血管擴(kuò)張劑(血管擴(kuò)張藥)，包括肼屈嗪(鹽酸肼屈嗪)，米諾地爾(lonitren)，可樂定(鹽酸可樂定片劑)，等；5)鈣通道阻斷劑，包括氨氯地平(活絡(luò)喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardinesr)，硝苯地平(海蔥次苷甲，艾達(dá)立特)，尼索地平(尼索地平緩釋片劑)，地爾硫萆(鹽酸地爾硫萆)，維拉帕米(isoptil)，等；6)利尿藥例如噻嗪和噻嗪類藥，包括氫氯噻嗪(雙氫克尿塞片，microzide)，氯噻嗪(代優(yōu)利爾)，氯噻酮(海靈東)，哚達(dá)帕胺(樂諾言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿藥，如布美他尼(普麥西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制劑)，等；留鉀利尿劑，包括阿米洛利(阿米洛利片劑)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺內(nèi)酯(螺內(nèi)酯制劑)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羥化酶抑制藥，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸膠囊)，等；8)中性肽鏈內(nèi)切酶抑制藥，包括BMS-186716(奧馬曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲爾(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)內(nèi)皮素拮抗劑，包括替唑生坦(R00610612)，A308165等。本發(fā)明的又一個目的為如上所述的方法，用于將根據(jù)式I的化合物與治療有效量的抗高血壓藥同時、分開或順序施用。式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者高血壓的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的，其中所述的患者還在接受用抗高血壓藥的治療。如上所述，式I化合物和它們的藥用鹽具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是良好的組胺3受體(H3R)拮抗劑和/或反向激動劑。進(jìn)行下列試驗(yàn)以測定式(I)化合物的活性。與SH-(R)a-甲基組胺的結(jié)合測定使用HR3-CHO膜進(jìn)行飽和結(jié)合實(shí)驗(yàn)，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics307，213-218所述制備所述HR3-CHO膜。將適當(dāng)量的膜(60至80嗎蛋白/孔)用遞增濃度的SH(R)a-甲基組胺二鹽酸鹽(O.IO至10nM)溫育。使用200倍過量的冷(R)a-甲基組胺二氫溴酸鹽(500nM終濃度)來測定非特異性結(jié)合。在室溫下進(jìn)行溫育(在深-孔平板中振蕩3小時)。每孔中的終體積為250)il。溫育后接著在GF/B濾器(用100pl的在Tris50mM中的0.5%PEI預(yù)先浸透，在200rpm振蕩2小時)上快速過濾。使用細(xì)胞收獲器進(jìn)行過濾，然后將濾板用冰冷的含有0.5MNaCl的洗滌緩沖液洗滌5次。在收獲后，將該板在55。C干燥60分鐘，然后我們加入閃爍液(Microscint40，每孔40pl)，在室溫下在200rpm振蕩平板2小時后，在Packardtop-counter中測定濾器上的放射量。結(jié)合緩沖液50mMTris-HClpH7.4和5mMMgCl2x6H20pH7.4。洗滌緩沖液50mMTris-HClpH7.4和5mMMgCl2x6H20和0.5MNaClpH7.4。H3R反向激動劑的親和力的間接測量12個遞增濃度(范圍從10至0.3nM)的所選化合物始終在使用人HR3-CHO細(xì)胞系的膜的競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)中測試。適量的蛋白，例如約500cpm在Kd結(jié)合的RAMH，以250jil的終體積在96-孔板中在SH(R)a-甲基組胺(lnM終濃度=Kd)的存在下室溫溫育1小時。使用200倍過量的冷(R)a-甲基組胺二氫溴酸鹽來測定非特異性結(jié)合。所有化合物在單一濃度下一式兩份進(jìn)行測試。顯示fH]-RAMH的抑制超過50%的化合物再次進(jìn)行試驗(yàn)以在系列稀釋實(shí)驗(yàn)中測定1(:5()，系列稀釋實(shí)驗(yàn)是指濃度跨越從4.6xlC^M至1.0x10一M的10個點(diǎn)。整個系列的稀釋因子為1/2.15。達(dá)到放射性配體^(R)a-甲基組胺的50。/。抑制作用的濃度(IC5o)，由濃度對數(shù)-不同濃度的百分比抑制作用的曲線圖的線性回歸測定。Ki's由基于Cheng-Prusof仿程式的IC5o計(jì)算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol22，3099-3108):Ki=IC50/[1+D/Kd]，其中D是放射性配體的濃度并且Kd是放射性配體在競爭實(shí)驗(yàn)所用條件下與受體結(jié)合的結(jié)合常數(shù)。本發(fā)明的化合物顯示的Ki值的范圍為約lnM至約1000nM，優(yōu)選約lnM至約100nM，更優(yōu)選約lnM至約50nM。下表顯示本發(fā)明的一些選擇的化合物的測量值。Ki(nM)實(shí)施例IO31.3實(shí)施例2040.9實(shí)施例3233.6實(shí)施例4441.7實(shí)施例6413.1實(shí)施例9464.3可以通過本領(lǐng)域中周知的體外、活體外和體內(nèi)測定，完成本發(fā)明化合物的其它生物活性的證實(shí)。例如，為了證實(shí)藥劑對于治療肥胖相關(guān)病癥如糖尿病、綜合征x或動脈粥樣硬化病及相關(guān)病癥如高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的功效，可以使用下列測定。測量血糖濃度的方法將db/db小鼠(獲自JacksonLaboratories,BarHarbor,ME)放血(通過眼睛或尾靜脈)，并且根據(jù)相等的平均血糖濃度進(jìn)行分組。將它們用試驗(yàn)化合物一天一次地口服給藥(在藥用賦形劑中，通過管飼)7至14天。此刻，將動物再次通過眼睛或尾靜脈放血，并且測定血糖濃度。測量甘油三酯濃度的方法將hApoAl小鼠(獲自JacksonLaboratories,BarHarbor,ME)放血(通過眼睛或尾靜脈)，并且根據(jù)相等的平均血清甘油三酯濃度進(jìn)行分組。將它們用試驗(yàn)化合物一天一次地口服給藥(在藥用賦形劑中，通過管飼)7至14天。然后，將動物再次通過眼睛或尾靜脈放血，并且測定血清甘油三酯濃度。測量HDL-膽固醇濃度的方法為了測定血漿HDL-膽固醇濃度，將hApoAl小鼠放血，并且根據(jù)相等的平均血漿HDL-膽固醇濃度分組。將小鼠用賦形劑或試驗(yàn)化合物一天一次地口服給藥7至14天，然后在下一天放血。分析血漿的HDL-膽固醇。式I化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。藥物制劑的制備可以是以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式I化合物及其可藥用的及合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。合適的載體材料不僅有無機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可以不需要載體)。制備溶液和糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物?？煽紤]使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個體狀況以及給藥方式，式I化合物的劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個具體病例中將和個體需求相適合。對于成年患者，可考慮的日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。根據(jù)劑量，將日劑量以數(shù)個劑量單位施用是方便的。藥物制劑方便地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式I化合物。如下實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明。然而，它們不意在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例中間體中間體12-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，3-c〗吡啶a)步驟l:6-三苯甲基-5,6,7,7a-四氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-酮向10g(26.3匪ol)6-三苯甲基-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶(如WO2001/032655中制備)的40mLTHF溶液中加入-20。C的丁基鋰(78.9mmol，31.56mL)。將混合物在室溫攪拌2h然后冷卻到-40°C，然后滴加硼酸三正丁酯(21.29mL，78.9mmol)在20mLTHF中的溶液。將混合物在室溫攪拌2h。在溶液冷卻到-60。C后，加入30%H202(14mL，118.4mmol)并且在室溫攪拌過夜。加入水，將反應(yīng)溶液攪拌5分鐘然后用二氯甲烷萃取。在除去溶劑后，得到9g粗制的6-三苯甲基-5,6,7，7a-四氫-4H-噻吩并[2，3《]吡啶-2-酮(89%產(chǎn)率)。b)步驟2:2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-三苯甲基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶將10g(25.2mmol)6-三苯甲基-5，6，7，7&-四氫-411-噻吩并[2，3《]吡啶-2-酮，5.8g(34mmol)l-(3-氯丙基)-哌啶(商購)和20.5g(63mmol)Cs2C03在200mLDMF溶劑中的混合物加熱到80。C，歷時10h。在除去溶劑后，將殘余物用柱色譜純化，得到11.5g的純產(chǎn)物，為棕色油狀物。(84%產(chǎn)率)。c)步驟3:2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5，6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶將9g(0.172mmol)2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-三苯甲基_4，5，6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶和145mL(1.89mol)TFA在290mLDCM中的混合物在室溫攪拌lh。在真空下蒸發(fā)后，將殘余物溶解在水中，用氨水調(diào)節(jié)到堿性pH并且用DCM萃取。將有機(jī)相干燥并且濃縮，得到4g產(chǎn)物，為棕色油狀物(83%產(chǎn)率)。中間體22隱(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-4，5，6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶類似于為了合成2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩射2,3-c]吡啶(中間體l)所述的程序，由6-三苯甲基-5，6，7,7a-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-酮(中間體1，步驟l)和l-(3-氯-丙基)-吡咯垸(商購)制備標(biāo)題化合物。隨后用TFA解離三苯甲基。中間體32-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶類似于為了合成2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶(中間體l)所述的程序，由6-三苯甲基-5,6，7,7a-四氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-酮(中間體1,步驟1)和4-溴-1-異丁基-哌啶(商購)制備標(biāo)題化合物。隨后用TFA解離三苯甲基。中間體42-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶類似于為了合成2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4，5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶(中間體l)所述的程序，由6-三苯甲基-5，6,7，7a-四氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-酮(中間體1，步驟l)和4-溴-l-異丙基-哌啶(商購)制備標(biāo)題化合物。隨后用TFA解離三苯甲基。中間體52-(l-異丙基-P比咯烷-3-基氧基)-4，5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶類似于為了合成2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩射2,3-c]吡啶(中間體l)所述的程序，由6-三苯甲基-5,6,7,7a-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-酮(中間體1，步驟l)和3-溴-l-異丙基-吡咯垸(商購)制備標(biāo)題化合物。隨后用TFA解離三苯甲基。中間體62-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶類似于為了合成2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩射2,3-c]吡啶(中間體l)所述的程序，由6-三苯甲基-5,6,7,7a-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-酮(中間體1,步驟1)和4-(3-氯-丙基)-嗎啉(商購)制備標(biāo)題化合物。隨后用TFA解離三苯甲基。中間體7二甲基-[2-(4，5，6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基氧基)-乙基]-胺類似于為了合成2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩射2,3-c]吡啶(中間體l)所述的程序，由6-三苯甲基-5,6,7，7a-四氫-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-酮(中間體l，步驟l)和二乙基氨基乙基氯(商購)制備標(biāo)題化合物。隨后用TFA解離三苯甲基。中間體84-甲氧基-哌啶-l-碳酰氯向攪拌著的0。C的三光氣(7.4g,0.025mmol)的二氯甲垸(200mL)溶液中滴加4-甲氧基-哌啶鹽酸鹽(10g,0.066mmol)和吡啶(10.9g，0.139mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。將混合物攪拌過夜并且通過二氧化硅墊過濾，用二氯甲垸洗脫并且蒸發(fā)。在用二異丙醚研磨后，將混合物不經(jīng)純化地使用。中間體9N-丁基氨基甲酰氯類似于為了合成4-甲氧基-哌啶-l-碳酰氯所述的程序，由三光氣和丁胺(商購)制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例1嗎啉_4-基-[2-(3-哌癥-1-基-丙氧基)-4，7-二氫-511-噻吩并[2,3《]吡啶-6-基]-甲酮將100mg(0.357mmol)2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶(中間體1)，64mg(0.428mmol)嗎啉-4-碳酰氯(商購)和43mg(0.428mmol)三乙胺在10mLDCM中的混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮后，將殘余物用HPLC純化，得到52.3mg產(chǎn)物，為白色粉末(37.2%產(chǎn)率)。MS(m/e):394.2(Mlf)。類似于為了合成嗎啉-4-基-[2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]-甲酮(實(shí)施例l)所述的程序，由表1中提及的它們的相應(yīng)原料合成更多的6，7-噻吩并[2，3-c]吡啶衍生物。實(shí)施例顯示于表1中并且包括實(shí)施例2-實(shí)施例101。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>NoMW名稱原料MW實(shí)測值[MH+]56372.552-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲磺?；?4,5，6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶(中間體3)和甲磺酰氯(商購)373.257434.626-苯磺?；?2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩射2,3-c]吡啶(中間體3)和苯磺酰氯(商購)435.258448.652-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-4-磺?；?-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶(中間體3)和4-甲基-苯磺酰氯(商購)449.259448.652-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-2-磺?；?-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶(中間體3)和2-甲基-苯磺酰氯(商購)449.260448.652-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-3-磺?；?-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶(中間體3)和3-甲基-苯磺酰氯(商購)449.2<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>實(shí)施例A可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>篩分活性成分，與微晶纖維素混和，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和并且壓制，分別獲得120或350mg的核。將所述核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。實(shí)施例B可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊-成分每膠囊式(I)化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。實(shí)施例C注射液可以具有下列組成式(I)化合物3.0mg明膠150.0mg苯酚4.7mg碳酸鈉至獲得最終pH為7注射液用水加至1.0ml實(shí)施例D可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊:膠囊內(nèi)容物式(I)化合物5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油8.0mg部分氫化植物油34.0mg大豆油110.0mg膠囊內(nèi)容物重量165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85%32.0mgKarion838.0mg(干物質(zhì))二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，將混合物填充到適當(dāng)尺寸的軟明膠膠囊中。按照常用方法處理填充的軟明膠膠囊。實(shí)施例E可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊:式(I)化合物50.0mg乳糖，細(xì)粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯垸酮K3010.0mg硬脂酸鎂10.0mg調(diào)味添加劑1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混和并裝入小藥囊。權(quán)利要求1.通式I的化合物其中R1選自-CO-R3，其中R3選自低級烷基，低級環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，氰基，鹵素，低級鹵代烷基和低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的，-CO-NR4R5，其中R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫，低級烷基，低級烷氧基烷基，未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素，低級烷氧基或低級鹵代烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的苯基，或低級苯基烷基，其中的苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素，低級烷氧基或低級鹵代烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或R4和R5與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有另外的選自氮，氧或硫中的雜原子，亞磺?；蚧酋；?，所述雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素，氰基，低級烷氧基或苯基的一個或兩個基團(tuán)取代的，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或-SO2-R6，其中R6選自低級烷基，低級烷氧基烷基，低級環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，氰基，鹵素，低級鹵代烷基或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的；R2是選自以下的基團(tuán)其中m是0、1或2；n是0、1或2；A選自-CR11R11′-，O，S或-NR12；R7，R7’，R8，R8’，R9，R9′，R10，R10’，R11和R11′彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基；R12是氫或低級烷基；p是0、1或2；R13是低級烷基或環(huán)烷基；q是1、2或3；并且R14和R15彼此獨(dú)立地為低級烷基；及其藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是-CO-R3并且其中R3選自低級烷基，低級環(huán)烷基垸基，其中環(huán)垸基環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，氰基，鹵素，低級鹵代垸基或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中R1是-CO-R3并且其中R3是低級烷基或苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，氰基，鹵素，低級鹵代垸基或低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中W是-CO-R3并且其中W是低級烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中W是-CO-R3并且其中R"是苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，氰基，鹵素，低級鹵代垸基或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。6.根據(jù)權(quán)利要求1至3或5中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R1是-CO-R3并且其中RS是被獨(dú)立地選自鹵素，低級鹵代烷基或低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的苯基。7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中W是-CO-N^RS并且其中R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫，低級烷基，低級垸氧基垸基，未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，鹵素，低級烷氧基或低級鹵代烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的苯基，或低級苯基烷基，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，鹵素，低級垸氧基或低級鹵代烷基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或W和RS與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有另外的選自氮，氧或硫中的雜原子，亞磺?；蚧酋；?，所述雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素，氰基，低級垸氧基或苯基的一個或兩個基團(tuán)取代的，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素或低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。8.根據(jù)權(quán)利要求1或7的式I化合物，其中R1是-CO-NR4115并且其中R"和RS彼此獨(dú)立地為氫或低級烷基。9.根據(jù)權(quán)利要求1或7的式I化合物，其中R1是-CO-NR4115并且其中114和115與它們連接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選含有另外的選自氮，氧或硫中的雜原子，亞磺酰基或磺?；?，所述雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自低級垸基，鹵素，氰基，低級烷氧基或苯基的一個或兩個基團(tuán)取代的，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素或低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。10.根據(jù)權(quán)利要求1，7或9中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R1是-(:0^114115并且其中114和115與它們連接的氮原子一起形成選自吡咯垸基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基的雜環(huán)，所述雜環(huán)是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素，氰基，低級垸氧基或苯基的一個或兩個基團(tuán)取代的，其中苯基是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，鹵素或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。11.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中W是S02-RS并且其中W選自低級烷基，低級烷氧基烷基，低級環(huán)垸基烷基，其中環(huán)垸基環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級院基，鹵素或低級烷氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的，或苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被獨(dú)立地選自低級烷基，氰基，鹵素，低級鹵代烷基或低級垸氧基的一個或兩個基團(tuán)取代的。12.根據(jù)權(quán)利要求1或11的式I化合物，其中W是S02-RS并且其中R6是低級烷基或苯基，其中苯環(huán)可以是未取代的或被選自低級垸基和鹵素的一個或兩個基團(tuán)取代的。13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中W表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中m是0或1;n是1;A選自-CR"R"'-，O，S或-NR125R7，R7'，R8，R8',R9，R9'，R10，R10'，R"和R"'彼此獨(dú)立地為氫或低級垸基；并且R^是氫或低級烷基。14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中A是CR"R"'，并且R7，R7'，R8，R8'，R9，R9',R10，R10，，R"和R"'彼此獨(dú)立地為氫。15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中A是O并且R7，R7'，R8，R8'，R9，R9'，R"和R^是氫。16.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中f表示其中p是0或l;并且R"是低級烷基。17.根據(jù)權(quán)利要求1至12或16中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R是異丙基或異丁基。18.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中W表示其中q是l、2或3;并且R"和R"彼此獨(dú)立地為低級烷基。19.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自嗎啉_4-基-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-577-噻吩并[2,3^]吡啶-6-基]-甲酮，哌啶-1-基-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-57/-噻吩并[2,3<]吡啶-6-基]-甲酮，(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3<]吡啶-6-基]-甲酮，[2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4，7-二氫-5/Z-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-吡咯烷-l-基隱甲酮，(4-甲氧基-哌啶-l-基)-[2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,7-二氫-5/Z-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-甲酮，[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[么^]吡啶-6-基]-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-l-基)-甲酮，3-甲基小[2-(3-哌啶小基-丙氧基)-4，7-二氫-5/7-噻吩并[U-c]吡啶-6-基]-丁-l-酮，3,3-二甲基-1-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3<]吡啶-6-基]-丁-l-酮，(4-甲氧基-苯基)-[2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,7-二氫-5/7-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]-甲酮，(3-氟陽苯基)-[2-(3-哌啶誦1畫基曙丙氧基)隱4,7-二氫-5//隱噻吩并[2，3<]吡啶-6曙基]-甲酮，(3隱氯-苯基)-[2曙(3陽哌啶-1-基-丙氧基)-4，7誦二氫-5//-噻吩并[2比啶-6-基]-甲酮，6-甲磺?；?2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，6-(3-氟-苯磺?；?-2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4，5，6,7-四氫-噻吩并[2,k]吡啶，2隱(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[2,_^]吡啶，2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(甲苯-2-磺?；?-4,5，6，7-四氫-噻吩并[2比啶，6-(4-乙基-苯磺?；?-2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，6-(4-叔-丁基-苯磺?；?-2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-cl吡啶，6-苯磺酰基-2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[2,k]P比啶，6-(4-異丙基-苯磺?；?-2-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2,k]吡啶，3，3-二甲基-1-[2-(3-吡咯垸-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3-,比啶-6-基]-丁-l-酮，(3-氯-苯基)-[2-(3-吡咯垸-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3《]吡啶-6-基]-甲酮，(2-氯-苯基)-[2-(3-吡咯垸-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3《]吡啶-6-基]-甲酮，咯烷-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[二3<]吡啶-6-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，苯基_[2_(3_吡咯烷_1_基_丙氧基)_4，7-二氫-5//-噻吩并[二3<]吡啶-6-基]-甲酮，(3陽甲氧基-苯基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2，_3-c]吡啶-6-基]-甲酮，嗎啉-4-基-[2-(3-吡咯垸-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3<]吡啶-6-基]-甲酮，吡咯烷-1-基-[2-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2,<5《]吡啶-6-基]-甲酮，哌啶-1-基-[2-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5/7-噻吩并[2，3<]吡啶-6-基]-甲酮，(4-甲基-哌嗪-l-基)-[2-(3-吡咯垸-l-基-丙氧基)-4,7-二氫-5/7-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-甲酮，2-(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-4,7-二氫-5/Z-噻吩并[2，J-c]吡啶-6-基H4-鄰-甲苯基-哌嗪-l-基)-甲酮，6陽甲磺酰基-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-4,5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，6-苯磺?；?2-(3-吡咯垸-1-基-丙氧基)-4，5,6,7-四氫-噻吩并[2比啶，2-(3-吡咯垸-l-基-丙氧基)-6-(甲苯-4-磺酰基)-4，5，6，7-四氫-噻吩并[2丄c]吡啶，2-(3-吡咯垸-l-基-丙氧基)-6-(甲苯-2-磺?；?-4,5,6，7-四氫-噻吩并[Hc]吡啶，2-(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-6-(甲苯-3-磺?；?-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，k]吡啶，6-(4-乙基-苯磺?；?-2-(3-吡咯垸-l-基-丙氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，6-(4-異丙基-苯磺?；?-2-(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-4，5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，6-(4-叔-丁基-苯磺?；?-2-(3-吡咯垸-l-基-丙氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[么3-c]吡啶，6-(3-氟陽苯磺酰基)陽2隱(3-吡咯烷-l-基-丙氧基)-4,5，6,7陽四氫畫噻吩并[2J-c]吡啶，6-(丙-2-磺酰基)-2-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[2比啶，[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,_5《]吡啶-6-基]-苯基-甲酮，1-[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3<]吡啶-6-基]-丁-1-酮，1-[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3乂]吡啶-6-基]-戊-1-酮，1-[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2,3-，比啶-6-基]-3，3-二甲基-丁-l-酮，[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,^]吡啶-6-蜀-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，[2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5/A噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基H4-甲氧基-苯基)-甲酮，(4-氟-苯基)-[2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/7-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]-甲酮，(3-氟-苯基)-[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2，3《]吡啶-6-基]-甲酮，[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-57/-噻吩并[2,3<]吡啶-6-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，(3-氯-苯基)-[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2，^]吡啶-6-基]-甲酮，(2-氯-苯基)-[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2，3^]吡啶-6-基]-甲酮，[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3<]吡啶-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮，2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5/Z-噻吩并[2，k]吡啶-6-羧酸二乙酰胺，[2-(1-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-57/-噻吩并[2>^]吡啶-6-基]-哌啶-1-基-甲酮，[2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5/Z-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]-吡咯烷-l-基-甲酮，2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-6-甲磺酰基-4，5,6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，6-苯磺?；?2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4，5,6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-4-磺?；?-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-2-磺?；?-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-3-磺?；?-4，5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，6-(4-乙基-苯磺?；?-2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并["-c]口比咬，6-(3-氟-苯磺?；?-2-(l-異丁基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡徒，1-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,_5<]吡啶-6-基]-丁-1-酮，l-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/Z-噻吩并[W-c]吡啶-6-基]-3-甲基-丁-l-酮，1-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，>^]吡啶-6-基]-3,3-二甲基-丁-l-酮，[2陽(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-15//-噻吩并[2,3-01吡啶-6-基]-(4-三氟甲基-苯基)-甲酮，(3-氯-苯基)-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5/7-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]-甲酮，[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/Z-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基H3-甲氧基-苯基)-甲酮，[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2,3-^]吡啶-6-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮，(4-氟-苯基)-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/7-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-甲酮，(3-氟-苯基)-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/f-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-甲酮，(2-氯-苯基)-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3《]吡啶-6-基]-甲酮，[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5W-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基H2-甲氧基-苯基)-甲酮，(2-氟-苯基)-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[^-^吡啶-6-基]-甲酮，[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5/^-噻吩并[2，3《]吡啶-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮，2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-羧酸二乙酰胺，[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3<]吡啶-6-基]-哌啶-1-基-甲酮，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/Z-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-羧酸甲酰胺，[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3《]吡啶-6-基]-(4-甲基_哌嗪小基)_甲酮，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-577-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-羧酸乙酰胺，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5iZ-噻吩射2，k]吡啶-6-羧酸異丙酰胺，2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2,^]吡啶-6-羧酸丁酰胺，[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2，^]吡啶-6-基]-(4-鄰-甲苯基-哌嗪-l-基)-甲酮，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-甲磺?；?4,5，6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，6-苯磺?；?2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，k]吡啶，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-4-磺?；?-4,5，6，7-四氫-噻吩并[二k]吡啶，2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-2-磺?；?-4，5，6，7-四氫-噻吩并[二3《]吡啶，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-3-磺?；?-4,5,6,7-四氫-噻吩并[U-c]吡啶，6畫(4-乙基-苯磺?；?-2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]卩比啶，6-(4-異丙基-苯磺?；?-2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，6_(4_叔_丁基_苯磺?；?-2-(1_異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，6-(3-氟-苯磺?；?-2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，5，6,7-四氫-噻吩并[U-c]吡啶，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-(丙-2-磺酰基)-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，2-(l-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-6-(甲苯-4-磺?；?-4,5，6,7-四氫-噻吩并[么3-c]吡啶，6-(4-叔-丁基-苯磺酰基)-2-(l-異丙基-吡咯垸-3-基氧基)-4,5，6,7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，6-(4-異丙基-苯磺?；?-2-(l-異丙基-吡咯烷-3-基氧基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶，(4-氯-苯基)-[2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3《]吡啶-6-基]-甲酮，(3-氯-苯基)-[2-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3<]吡啶-6-基]-甲酮，二甲基-{2-[6-(甲苯-2-磺?；?-4，5,6,7-四氫-噻吩并[2比啶-2-基氧基]-乙基卜胺，(2-氯-苯基)-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3<]吡啶-6-基]-甲酮，{2-[6-(4-異丙基-苯磺酰基)-4,5,6,7-四氫-噻吩并[2>^]吡啶-2-基氧基]-乙基}-二甲基-胺，及其藥用鹽。20.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自-甲基-1-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2，3^]吡啶-6-基]-丁-l-酮，-二甲基-1-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3^]吡啶-6-基]-丁-l-酮，-苯磺酰基-2-(3-吡咯垸-l-基-丙氧基)-4，5,6,7-四氫-噻吩射2，3-c]吡啶，l-[2匿(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/7誦噻吩并p,3-c]吡啶-6-基]曙丁-l陽酮，l-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/Z-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-3-甲基-丁-l-酮，1-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2,3-C]吡啶-6-基]-3,3-二甲基-丁-l-酮，(3-氯-苯基)-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5/Z-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基]-甲酮，[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[^-01吡啶-6-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮，(4-氟-苯基)-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2，3^]吡啶-6-基]-甲酮，(3-氟-苯基)-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2比啶-6-基]-甲酮，(2-氯-苯基)-[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5/7-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基]-甲酮，(2-氟-苯基)-[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5//-噻吩并[2,3^]吡啶-6-基]-甲酮，[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2，3-#比啶-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮，[2-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4，7-二氫-5//-噻吩并[2,3<]吡啶-6-基]-哌啶-1-基-甲酮，[2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,7-二氫-5/7-噻吩并[^-c]吡啶-6-基H4-甲基-哌嗪-l-基)-甲酮，2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-6-(甲苯-2-磺?；?-4,5,6,7-四氫-噻吩并[二J-c]吡啶，6-(3-氟-苯磺?；?-2-(l-異丙基-哌啶-4-基氧基)-4,5,6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶，及其藥用鹽。21.—種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括將式II的胺并且如果需要，將所得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥用鹽。22.通過根據(jù)權(quán)利要求21的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物。23.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物以及藥用載體和/或輔劑。24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。25.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。其中W如權(quán)利要求1中所定義與式III的鹵化物其中R1如權(quán)利要求1中所定義并且X是鹵素，在堿存在下進(jìn)行偶合，得到式I的化合物26.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的治療活性物質(zhì)。27.—種治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病的方法，該方法包括向需要它的人或動物施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物的步驟。28.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。29.根據(jù)權(quán)利要求28的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防肥胖病。30.—種治療或預(yù)防人或動物肥胖病的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的式I化合物與治療有效量的選自脂酶抑制劑，食欲抑制劑，選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑和刺激身體脂肪代謝的藥劑中的化合物組合或聯(lián)合施用。31.—種治療或預(yù)防人或動物II型糖尿病的方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的式I化合物與治療有效量的抗糖尿病藥組合或聯(lián)合施用。32.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防患者肥胖病的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用脂酶抑制劑的治療。33.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防患者II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用抗糖尿病藥的治療。34.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防患者異常脂肪血癥的藥物中的應(yīng)用，所述的患者還在接受使用降脂劑的治療。35.基本上如上所述的新化合物、工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及式I化合物及其藥用鹽，其中R¹和R²如說明書和權(quán)利要求書中定義。所述化合物可用于治療和/或預(yù)防與H3受體的調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病。文檔編號C07D495/04GK101541810SQ200780044060公開日2009年9月23日申請日期2007年11月28日優(yōu)先權(quán)日2006年12月8日發(fā)明者奧里維耶·羅什,鄭德燁,力陳,韋恩·文·賴,馬蒂亞斯·內(nèi)特科文申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司