專利名稱：用于治療炎性疾病的二氫噻吩并嘧啶的制作方法
專利說(shuō)明用于治療炎性疾病的二氫噻吩并嘧啶 本發(fā)明涉及一種新穎的式1的二氫噻吩并嘧啶類及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或其溶劑合物
其適用于治療呼吸或腸胃癥狀或疾病、關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎性疾病、外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或癌癥。以及含有這些化合物的藥物組合物。
現(xiàn)有技術(shù) US 3,318,881及BE 663693公開(kāi)了具有心血管及鎮(zhèn)靜性質(zhì)的二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶的制備。


發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)式1的二氫噻吩并嘧啶適用于治療炎性疾病。本發(fā)明因此涉及式1的化合物，
其中 X 表示O、S、SO或SO2； R1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基或C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基； R2 表示H或任選單或多取代的選自下列的基團(tuán)C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、任選單-或多-橋聯(lián)的單或雙環(huán)C3-10-環(huán)烷基、C6-10-芳基、芳族或非芳族、雜環(huán)性C3-10-環(huán)、雙環(huán)性環(huán)及稠合在C3-10-雜環(huán)的C6-10-芳基； 或 R1R2一起表示雜環(huán)性環(huán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、直鏈或支鏈C1-6-烷醇及氧代的基團(tuán)所取代； R3 表示的單-或多取代的選自下列的基團(tuán)雜環(huán)性C6-10-環(huán)、C3-7-環(huán)烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基、稠合的雙環(huán)性環(huán)，其可任選含有1至4個(gè)彼此獨(dú)立地選自N、O、S的雜原子， 或 R3表示任選取代的苯基； 或 R3表示基團(tuán)COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8或SO2R3.8； 其中 R3.7 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或C6-10-芳基； R3.8 表示C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基或選自C6-10-芳基、雜環(huán)性C3-10-環(huán)及雙環(huán)的基團(tuán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、鹵素、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代； 其中 R3.8.1表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； R3.8.2表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； R4表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基或氧代； R5表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基； R6表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基； R7表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C6-10-芳基或OH； R8表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C6-10-芳基或OH； 或R7及R8一起形成氧代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的前式1化合物是為其中 X 表示O、S、SO或SO2； R1 表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基； R2 表示H或C1-6-烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代 C1-6-鹵代烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1、CONR2.1R2.2、任選被C1-4-烷基或氧代所取代的C3-7-環(huán)烷基、任選被C1-4-烷基、氧代、OH或鹵素所取代的芳族或非芳族雜環(huán)、任選被C1-4-烷基或氧代所取代的C6-10-芳基及與C5-6雜環(huán)稠合的C6-10-芳基，此稠環(huán)體系可任選被C1-4-烷基或氧代所取代，其中 R2.1表示H或任選被C3-7-環(huán)烷基、C3-10雜環(huán)或C6-10-芳基所取代的C1-6-烷基，上述每個(gè)取代基也任選為取代的， R2.2表示H或C1-6-烷基； 或 R2表示選自任選單-或多次橋聯(lián)的C3-10-環(huán)烷基或C3-10-環(huán)烷基的基團(tuán)，其可任選和C6-10-芳基環(huán)稠合，所述基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、OH、CH2OR2.3、COOR2.3、COR2.3、CONR2.3R2.4、O-C1-6-烷基、O-C7-11-芳烷基、NR2.3R2.4及NHCOR2.5的基團(tuán)所取代， 其中 R2.3為H或雜環(huán)或C1-6-烷基，其可任選被選自C3-7-環(huán)烷基、C3-10雜環(huán)及C6-10-芳基的基團(tuán)所取代，而此基團(tuán)各自可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、鹵素、OH及O-C1-6-烷基的基團(tuán)所取代； 而 R2.4表示H或C1-6-烷基； R2.5表示選自C3-7-環(huán)烷基、雜環(huán)性C3-10環(huán)及C1-6-烷基的基團(tuán)，其可任選被OH所取代； 或R2表示式1a的基團(tuán)，
Y 表示C1-6-亞烷基，任選被一個(gè)或二個(gè)R2.7所取代， 其中R2.7為各自彼此獨(dú)立地選自C1-6-烷基、COOH、CONH2、OR2.1及COOR2.1；或R2.7與Y之一或二個(gè)碳原子一起形成具有3個(gè)碳原子的碳環(huán)， 或 R2表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-6-烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NHCOMe、CONR2.3R2.4、經(jīng)N R2.1R2.2所取代的C1-4亞烷基或NR2.1R2.2的基團(tuán)所取代， 或 R2表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-亞烷基、C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，而這些基團(tuán)各自可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR2.8、NHCOR2.8、氧代、C3-10雜環(huán)、C3-7-環(huán)烷基-C1-4亞烷基、C5-10雜環(huán)-C1-4-亞烷基及NR2.1R2.2-C1-4亞烷基的基團(tuán)所取代， 其中 R2.8 表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、NR2.1R2.2-C1-4亞烷基； R2.10表示NHR2.10.1或雜環(huán)性C3-10環(huán)，其可任選被C1-4-烷基所取代； R2.10.1表示H、C3-7-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷基或C1-6-烷基-O-C1-4-烷基， 或 R2表示C6-10-芳基，其稠合有芳族或非芳族C3-10雜環(huán)； 或 R2表示芳族或非芳族雜環(huán)性C3-10環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、OH、氧代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基、COR2.11、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-亞烷基及C3-10雜環(huán)-C1-4-亞烷基的基團(tuán)所取代； 其中 R2.11表示選自C3-10雜環(huán)-C1-4-亞烷基、C3-7-環(huán)烷基及雜環(huán)芳族或非芳族C3-10環(huán)的基團(tuán)， 其可任選被C1-6-烷基所取代，所述取代基可任選被OH、CH2OH、OMe、NH2、C3-10雜環(huán)或NHCOO-tBu所取代； 或 R2表示選自C2-6-烯基或雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)，其可任選被甲基取代所取代； 或NR1R2表示雜環(huán)性環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、OH及C1-4-烷醇的基團(tuán)所取代； R3 表示選自雜環(huán)性C3-10環(huán)、C3-7環(huán)烷基、雙環(huán)、稠合的芳族或非芳族環(huán)體系的基團(tuán)，其任選含有1至4個(gè)選自S、N、O的雜原子，或其表示C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基及CH2-苯并[1，3]二氧戊環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基及CO-R3.1的基團(tuán)所取代； 或 R3表示苯基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵代烷基、C1-6-亞烷基-NR3.1R3.2、CN、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、CF3、OR3.1、鹵素、NHCOR3.1、NO2、SO2NR3.1R3.2及C1-6-亞烷基-NHCOR3.1的基團(tuán)所取代； 其中 R3.1表示H、C1-6-烷基；C2-6-烯基或C2-6-炔基，任選橋連的，單-或雙環(huán)C3-10雜環(huán)或C3-10雜環(huán)-C1-4-亞烷基； R3.2表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； 或R3表示式1b的基團(tuán)
其中 R3.3表示選自雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、氧代、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-6-亞烷基-R3.3.2、CH2CO-吡咯烷及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其中任選含于該雜環(huán)性環(huán)中的硫原子可任選以氧化物或二氧化物形式存在； 其中 R3.3.1 表示C1-6-烷基； R3.3.2 表示NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2； 或 R3.3表示雙環(huán)性環(huán)或雜環(huán)性螺環(huán)； 或R3表示式1c的基團(tuán)
其中 A 可為化學(xué)鍵或C1-6-烷基，其可任選被氧代或NMe2所取代； R3.4表示H或C1-6-烷基； R3.5表示選自下列的基團(tuán) C1-6-烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C3-7-環(huán)烷基、C6-10-芳基及C3-10雜環(huán)的基團(tuán)所取代，而此基團(tuán)各自亦可任選被選自O(shè)H、氧代、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基及C1-6-鹵代烷基的基團(tuán)所取代，或選自雜環(huán)性C3-10環(huán)及雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)，其是任選被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自氧代、C1-6-烷基、OH、C6-10-芳基、雜環(huán)性C3-10環(huán)、C1-6-亞烷基-R3.5.1、O-C1-6-亞烷基-R3.5.1及NH-C1-6-亞烷基-R3.5.1的基團(tuán)所取代， R3.5.1表示選自C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)，其可任選被C1-6-烷基所取代； 或R3表示式1d的基團(tuán)
其中 D 表示C2-4-炔基；任選橋聯(lián)的、雙環(huán)C3-10-環(huán)烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、鹵素、OH、C1-6-鹵代烷基及O-C1-6-烷基的基團(tuán)所取代， R3.6表示吡啶基； 或 R3表示選自COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8及與C6-10-芳基稠合的雜環(huán)性基團(tuán)的基團(tuán)，其可任選被甲基所取代， 或R3表示式1e的基團(tuán)
R3.7 表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基； R3.8 表示選自C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基的基團(tuán)或選自C6-10-芳基、雜環(huán)性C3-10環(huán)及雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、鹵素、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代； R3.8.1表示H或C1-6-烷基； R3.8.2表示H或C1-6-烷基； R4表示H、C1-4-烷基或氧代； R5表示H或C1-4-烷基； R6表示H或C1-4-烷基； R7表示H、C1-4-烷基、C6-10-芳基或OH； R8表示H、C1-4-烷基、C6-10-芳基或OH； 或R7及R8一起形成氧代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的前式1化合物是其中 X 表示O、S、SO或SO2；優(yōu)選為S、SO或SO2； R1 表示H、C1-4-烷基； R2 表示H或C1-6-烷基，任選被選自C1-4-鹵代烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1及CONR2.1R2.2的基團(tuán)所取代，或任選被選自C3-7-環(huán)烷基、C6-10-芳基及雜環(huán)性芳族C5-10環(huán)的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)任選被甲基或氧代所取代； R2.1表示H或C1-4-烷基； R2.2表示H或C1-4-烷基； 或 R2表示C3-7-環(huán)烷基，任選被選自C1-4-烷基、CH2OR2.3、COOR2.3、CONR2.3R2.4、O-芐基、NR2.3R2.4或NHCOR2.5的基團(tuán)所取代， R2.3表示H或C1-4-烷基； R2.4表示H或C1-4-烷基； R2.5 表示C3-7-環(huán)烷基、雜環(huán)性、芳族C5-10環(huán)或C1-6-烷基，任選被OH所取代； 或R2表示式1a的基團(tuán)，
Y 表示C1-4-亞烷基，任選被一個(gè)或二個(gè)R2.7所取代 m 表示0、1、2； R2.7 各自彼此獨(dú)立地表示C1-4-烷基、COOH、CONH2；或與Y的一個(gè)或二個(gè)碳原子一起形成具有3個(gè)碳原子的碳環(huán)性環(huán)； 或 R2表示C6-10-芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及NHCOMe的基團(tuán)所取代； R2.8表示C1-4-烷基或C6-10-芳基； R2.10表示NHR2.10.1或雜環(huán)性非芳族C3-10環(huán)，任選被C1-4-烷基所取代； 優(yōu)選為雜環(huán)性、非芳族C3-10環(huán)，其可含有一、二或三個(gè)選自氧及氮的雜原子； R2.10.1表示H、環(huán)丙基或C1-6-烷基，任選被O-C1-4-烷基所取代；或 R2表示C6-10-芳基，任選被選自苯基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代， 任選被C1-4-烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR28及NHCOMe、氧代的基團(tuán)所取代； 或 R2表示雜環(huán)性、非芳族C5-10環(huán)，任選被選自芐基、COR2.11的基團(tuán)所取代； R2.11表示選自C3-7-環(huán)烷基及雜環(huán)性芳族或非芳族C5-10環(huán)，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-4-烷基所取代，任選被OH、OMe、NH2或NHCOO-tBu所取代； 或 R2表示選自C2-6-烯基、二氫化茚基、1，2，3，4-四氫-萘基或8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷的基團(tuán)； 或 NR1R2一起表示任選被甲基取代的雜環(huán)性、非芳族C3-10環(huán)； R3 表示選自雜環(huán)性、芳族C5-10環(huán)、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基及CH2-苯并[1，3]二間氧雜環(huán)戊烯基的基團(tuán)； 或 R3表示苯基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4-亞烷基-NR3.1R3.2、CN、COOR3.1、CONR3.1R3.2、CF3、OR3.1、鹵素、NHCOR3.1、NO2、SO2NR3.1R3.2、C1-4-亞烷基-NHCOR3.1的基團(tuán)所取代； R3.1表示H或C1-4-烷基； R3.2表示H或C1-4-烷基； 或R3表示式1b的基團(tuán)
其中 R3.3 表示選自雜環(huán)性、非芳族C3-10環(huán)的基團(tuán)，任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、氧代、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-4-亞烷基-R3.3.2、CH2CO-吡咯烷、雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其中任選含在雜環(huán)性C3-10環(huán)中的硫原子可任選可以氧化物或二氧化物形式存在； R3.3.1表示C1-4-烷基； R3.3.2表示NH2、NH(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2； 或 R3.3表示稠合的、雙環(huán)性雜環(huán)或雜環(huán)性螺環(huán)； 或R3表示式1c的基團(tuán)
其中 A 表示鍵或C1-4-烷基，任選被氧代或NMe2所取代； R3.4表示H或C1-4-烷基； R3.5表示選自雜環(huán)性C3-10環(huán)或雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)，任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、C1-4-烷基、OH、C6-10-芳基、雜環(huán)性芳族C5-10環(huán)、C1-4-亞烷基-R3.5.1、O-C1-4-亞烷基-R3.5.1、NH-C1-4-亞烷基-R3.5.1的基團(tuán)所取代， R3.5.1表示選自C6-10-芳基、雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)，任選被C1-4-烷基所取代； 或R3表示式1d的基團(tuán)
其中 D 表示C2-4-炔基； R3.6表示吡啶基； 或 R3表示基團(tuán)COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8或式1e的基團(tuán)；

優(yōu)選
R3.7表示H、C1-4-烷基、C6-10-芳基； R3.8 表示C1-4-烷基、C3-7-環(huán)烷基或選自C6-10-芳基、雜環(huán)性C5-10環(huán)及雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)，任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、鹵素、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-芳基及雜環(huán)性非芳族C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代； R3.8.1表示H或C1-4-烷基； R3.8.2表示H或C1-4-烷基； R4表示H、甲基或氧代； R5表示H或甲基； R6表示H或甲基； R7表示H、甲基、苯基或OH； R8表示H、甲基、苯基或OH； 或R7及R8一起形成氧代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選的式1化合物是其中 X 表示O、S、SO或SO2；優(yōu)選為S、SO或SO2； R1 表示H、甲基、乙基或丙基；優(yōu)選為H及丙基 R2 表示H或C1-6-烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自CF3、CN、OH、NMe2、 OMe、COOH及CONMe2的基團(tuán)所取代， 或 R2表示C1-6-烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑基、咪唑基及吡啶基的基團(tuán)所取代，其可任選被甲基或氧代所取代； 或 R2表示C3-7-環(huán)烷基，其可任選被選自甲基、OR2.3，CH2OR2.3、COOH、CONR2.3R2.4、CONH-tBu、O-芐基、NR2.3R2.4及NHCOR2.5的基團(tuán)所取代， 其中 R2.3表示H、甲基或
R2.4表示H或甲基； R2.5 表示CH2C(CH3)3、CH2C(CH3)2(CH2OH)、環(huán)戊基、四氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或異_唑基； 或R2表示式1a的基團(tuán)，
Y 表示C1-4-亞烷基，任選被一個(gè)或二個(gè)R2.7所取代； R2.7 各自相互彼此獨(dú)立地表示C1-4-烷基、COOH、CONH2；或R2.7與Y的一個(gè)或二個(gè)碳原子一起形成具有3個(gè)碳原子的碳環(huán)性環(huán)； 或 R2表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、叔丁基、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt、O-苯基、COOH、COOMe、COR2.10、NHCOMe及嗎啉基-C1-4-亞烷基的基團(tuán)所取代； 其中 R2.10表示NH2、NHMe、NH-iPr、NH-環(huán)丙基、NHCH2CH2OMe或雜環(huán)性非芳族C3-10環(huán)，其可含有一、二或三個(gè)選自氧及氮的雜原子；優(yōu)選為NH2、NHMe、NH-iPr、NH-環(huán)丙基、NHCH2CH2OMe、嗎啉基或甲基-哌嗪基； 或 R2表示C6-10-芳基，其可任選被選自苯基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、叔丁基、COOH、COOMe、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt及NHCOMe、氧代的基團(tuán)所取代；優(yōu)選苯基、咪唑烷基，任選被甲基或氧代所取代； 或 R2表示雜環(huán)性非芳族性C3-10環(huán)，其可任選被選自芐基及COR2.11的基團(tuán)所取代； 其中 R2.11表示選自環(huán)戊基、四氫呋喃基、呋喃、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或二個(gè)甲基、或一個(gè)或多個(gè)選自CH2C(CH3)3、C(CH3)2(CH2OH)、CH2OMe、C(CH3)2NH2及C(CH3)2NHCOO-tBu的基團(tuán)所取代； 或 R2表示一個(gè)選自C2-6-烯基、二氫化茚基、1，2，3，4-四氫-萘基及8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷的基團(tuán)； 或 NR1R2表示選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基的基團(tuán)，其可任選被甲基所取代； R3 表示H或選自吡啶基、嘧啶基、芐基、及CH2-苯并[1，3]二間氧雜環(huán)戊烯基的基團(tuán)； 或 R3表示苯基，其可任選被一個(gè)、二或三個(gè)選自甲基、CH2NH2、CN、COOH、CONH2、CF3、OH、F、Cl、Br、OMe、NHCOMe、NR3.1COR3.2、CONR3.1R3.2、NO2、SONMe2及CH2NHCOMe的基團(tuán)所取代； 其中 R3.1 表示H、C1-6-烷基或任選橋聯(lián)的、單-或雙環(huán)的C3-10雜環(huán)， R3.2 表示H或C1-6-烷基； 或R3表示式1b的基團(tuán)

優(yōu)選
其中 R3.3表示選自哌啶基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基(Azepanyl)的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、氧代、COCH3、CONH2、CH2NEt2、CH2CH2NMe2、CH2CO-吡咯烷、吡啶基、異噻唑烷基-1，1-二氧化物及噻唑烷基-1，1-二氧化物的基團(tuán)所取代； 或R3.3表示下式的基團(tuán)
或R3表示式1c的基團(tuán)

優(yōu)選
其中 A 表示化學(xué)鍵或C1-4-烷基，其可任選被氧代或NMe2所取代； R3.4 表示H或甲基； R3.5 表示選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基、咪唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、苯并咪唑基、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-3-酮、四氫-噻吩-1，1-二氧化物及1-氮雜-雙環(huán)[2，2，2]辛烷的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、乙基、OH、苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基、(CH2)o-R3.5.1、O-(CH2)o-R3.5.1及NH-(CH2)o-R3.5.1的基團(tuán)所取代； 其中 o表示0、1或2 R3.5.1表示選自苯基、吡咯烷基、哌啶基及咪唑烷-2-酮的基團(tuán)，其可任選被甲基所取代； 或R3表示式1 d的基團(tuán)

優(yōu)選
其中 D 表示C2-4-炔基； R3.6 表示吡啶基； 或 R3表示基團(tuán)COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8或式1e的基團(tuán)；

優(yōu)選
其中 R3.7表示H、甲基或苯基； R3.8 表示選自異-丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、呋喃基及氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛基的基團(tuán)或選自哌啶基、吡唑基、咪唑基、異_唑基、吡啶基、苯基、芐基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、氯、NH2、NMe2、苯基及嗎啉基的基團(tuán)所取代； R4表示H、甲基或氧代； R5表示H或甲基； R6表示H或甲基； R7表示H、甲基或OH；優(yōu)選H或甲基； R8表示H、甲基或OH；優(yōu)選H或甲基； 或R7及R8一起形成氧代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
優(yōu)選前式1化合物是其中 X 表示S、SO或SO2； R1 表示H、甲基或乙基； R2 表示選自下列的基團(tuán)H、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基、



或NR1R2表示選自下列的基團(tuán)
R3表示選自下列的基團(tuán)






R4表示H、甲基或氧代； R5表示H或甲基； R6表示H或甲基； R7表示H或甲基； R8表示H或甲基； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前式1化合物為其中X、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前所定義且 R1表示H； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前式1化合物為其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前所定義且 X表示SO； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前式1化合物為其中R1、R2、R3、R4及X如前所定義且R5、R6、R7及R8表示H； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前式1化合物為其中R1、R2、R3、R5、R6、R7及R8及X如前所定義且 R4表示H； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前式1化合物為其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8及X如前所定義且 其中 R2 表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-6-烷基、C1-4-鹵代烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8及SO2NR2.8R2.9的基團(tuán)所取代， 或R2表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基、C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其可任選被選自C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR2.8、NHCOR2.8、氧代、C3-7-環(huán)烷基-C1-4亞烷基、雜環(huán)-C1-4亞烷基及NR2.1R2.2-C1-4-亞烷基的基團(tuán)所取代， 其中 R2.8表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、NR2.1R2.2-C1-4-亞烷基或C6-10-芳基； R29表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； R2.10表示NHR2.10.1，C1-6-亞烷基-O-C1-4-烷基，或雜環(huán)性C3-10環(huán)，其可任選被C1-4-烷基所取代； R2.10.1表示H，C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或C3-7-環(huán)烷基； 或 R2表示C6-10-芳基，其稠合在芳族或非芳族C3-10雜環(huán)； 或 R2表示C6-10-芳基，其可任選被選自C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵代烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8、SO2NR2.8R2.9及氧代的基團(tuán)所取代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前式1化合物為其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前所定義且 R2 表示C6-10-芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵代烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8及SO2NR2.8R2.9的基團(tuán)所取代， R2.8 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或C6-10-芳基； R2.9 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； R2.10表示NHR2.101C1-6-亞烷基-O-C1-4-烷基或雜環(huán)性C3-10環(huán)，任選被C1-4-烷基所取代； R2.10.1表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或C3-7-環(huán)烷基； 或 R2表示C6-10-芳基，任選被選自C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，任選被C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵代烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR210NR2.8R2.9、NH COR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8、SO2NR2.8R2.9及氧代所取代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前式1化合物為其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前所定義且 R2 表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及NHCOMe的基團(tuán)所取代， 其中 R2.8表示C1-4-烷基或C6-10-芳基； R2.10表示NHR2.10.1、嗎啉基、甲基-哌嗪基； R2.10.1表示H、環(huán)丙基或C1-4-烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選 自O(shè)-C1-4-烷基、OH或C6-10-芳基的基團(tuán)所取代； 或 R2表示C6-10-芳基，其可任選被選自苯基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其可任選被C1-4-烷基、COOR28、CN、鹵素、OR2.8、NHCOMe 及氧代所取代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前式1化合物為其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前所定義且 R2 表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自甲基、叔-丁基、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt、O-苯基、COOH、COOMe、COR2.10及NHCOMe的基團(tuán)所取代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前式1化合物為其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前所定義且R2表示

及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前式1化合物為其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前所定義且 R2表示H。
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前式1化合物為其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前所定義且其中 R2 表示選自C1-6-烷基、C2-6-烯基及C2-6-炔基的基團(tuán)；優(yōu)選為C1-6-烷基； 特別優(yōu)選為丙基，其可任選被選自C1-6-鹵代烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1、NHCOR2.1、SR2.1、SOR2.1、SO2R2.1、及CONR2.1R2.2的基團(tuán)所取代，優(yōu)選為經(jīng)選自C1-4-鹵代烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1及CONR2.1R2.2的基團(tuán)所取代，或可任選被選自C3-7-環(huán)烷基、C6-10-芳基及雜環(huán)性、芳族C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其又可任選被C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或氧代所取代；優(yōu)選為經(jīng)甲基或氧代所取代； 其中 R2.1表示H或是選自C1-4-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，優(yōu)選為H或C1-4-烷基； R2.2表示H或是選自C1-4-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，優(yōu)選為H或C1-4-烷基； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選是前述式1化合物，其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8是如前所定義且 R2 表示選自C1-6-烷基、C2-6-烯基及C2-6-炔基的基團(tuán)；優(yōu)選為C1-6-烷基；特別優(yōu)選為丙基，任選被選自C1-6-鹵代烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、NHCOR21、SR2.1、SOR2.1、SO2R2.1、SO2NR2.1R2.2、COOR2.1及CONR2.1R2.2的基團(tuán)所取代或任選被選自C3-7-環(huán)烷基、C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，任選被C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或氧代所取代； R2.1表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； R2.2表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選是前述式1化合物，其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前所定義且 R2 表示C1-6-烷基，其可任選被選自C1-4-鹵代烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1及CONR2.1R2.2的基團(tuán)所取代或其可任選被選自C3-7-環(huán)烷基、C6-10-芳基及雜環(huán)性、芳族C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其又可任選被甲基或氧代所取代； 其中 R2.1表示H或C1-4-烷基； R2.2表示H或C1-4-烷基； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選是前述式1化合物，其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8是如前所定義且 R2 表示C1-6-烷基，優(yōu)選為丙基；尤其是正-丙基，任選被選自CF3、CN、OH、NMe2、OMe、COOH及CONMe2的基團(tuán)所取代或任選被選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑基、咪唑基及吡啶基的基團(tuán)所取代，任選被甲基或氧代所取代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前述式1化合物是，其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8如前所定義且其中 R2表示選自乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、正-戊基、正-己基、

的基團(tuán)； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選是前述式1化合物，其中X、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8是如前所定義且其中 R2 表示C6-10-芳基，其在間位可任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-4-烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及NHCOMe的基團(tuán)所取代， 其中 R2.8表示C1-4-烷基或C6-10-芳基； R2.10表示NHR2.10.1、嗎啉基、甲基-哌嗪基； R2.10.1表示H、環(huán)丙基或C1-4-烷基，其中該C1-4-烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)-C1-4-烷基、OH及C6-10-芳基的基團(tuán)所取代； 或 R2表示NH(R2.10.1)、環(huán)己基， 或 NR1R2表示選自吡咯烷及哌嗪的雜環(huán)性C5-6環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、OH及C1-4-烷醇的基團(tuán)所取代， 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前述式1化合物是，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8是如前所定義且其中 R3 表示苯基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵代烷基、C1-6-亞烷基-NR3.1R3.2、CN、鹵素、OR3.1、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、NO2、SR3.1、SOR3.1、SO2R3.1、SO2NR3.1R3.2及C1-6-亞烷基-NHCOR3.1的基團(tuán)所取代； 其中 R3.1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； R3.2表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前述式1化合物是，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8是如前所定義且其中 R3 表示苯基，其在對(duì)位可任選被選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵代烷基、C1-6-亞烷基-NR31R3.2、CN、鹵素、OR3.1、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR31R32、NHCOR3.1、NO2、SR3.1、SOR3.1、SO2R3.1、SO2NR3.1R3.2及C1-6-亞烷基-NHCOR3.1的基團(tuán)所取代； 其中 R3.1表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； R3.2表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選前述式1化合物是，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8是如前所定義且其中 R3 表示苯基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、C1-4亞烷基-NR3.1R3.2、CN、COOR3.1、CONR3.1R3.2、CF3、OR3.1、鹵素、NHCOR3.1、NO2、SO2NR3.1R3.2及C1-4-亞烷基-NHCOR31的基團(tuán)所取代； 其中 R3.1表示H或C1-4-烷基； R3.2表示H或C1-4-烷基； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選的前述式1化合物是，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8是如前所定義且其中 R3 表示苯基，其可任選被一個(gè)、二或三個(gè)選自甲基、CH2NH2、CN、COOH、CONH2、CF3、OH、F、Cl、Br、OMe、NHCOMe、NO2、SONMe2 及CH2NHCOMe的基團(tuán)所取代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選的前述式1化合物是，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8如前所定義且R3表示式1b的基團(tuán)

優(yōu)選
其中 R3.3表示雜環(huán)性C3-10環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、氧代、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-6-亞烷基-R3.3.2、CH2CO-吡咯烷及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其中任選包含于該雜環(huán)性C3-10環(huán)中的硫原子也可任選以氧化物或二氧化物形式存在； 其中 R3.3.1表示C1-6-烷基； R3.3.2表示NH2、NH(C1-6-烷基)或N(C1-6-烷基)2； 或R3.3表示雙環(huán)性環(huán)或雜環(huán)性螺環(huán)； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選的前述式1化合物是，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8是如前所定義且R3表示式1b的基團(tuán)

優(yōu)選
其中 R3.3表示選自哌啶基、哌嗪基及氮雜_基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、氧代、COCH3、CONH2、CH2NEt2、CH2CH2NMe2、CH2CO-吡咯烷、吡啶基、異噻唑烷基-1，1-二氧化物及噻唑烷基-1，1-二氧化物的基團(tuán)所取代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選的前述式1化合物是，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8是如前所定義且R3表示式1c的基團(tuán)

優(yōu)選
其中 A 表示鍵或C1-6-烷基，其可任選被氧代或NMe2所取代； R3.4表示H或C1-6-烷基； R3.5表示選自下列的基團(tuán) C1-6-烷基，其可任選被選自C3-7-環(huán)烷基、C6-10-芳基及C5-10雜環(huán)的基團(tuán)所取代，其各自亦可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、OH、氧代、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、雜環(huán)性C3-10環(huán)及雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)所取代，而這些基團(tuán)各自也可任選被一個(gè)或多個(gè)選自氧代、C1-6-烷基、OH、C6-10-芳基、雜環(huán)性環(huán)、C1-6-亞烷基-R3.5.1、O-C1-6-亞烷基-R3.5.1及NH-C1-6-亞烷基-R3.5.1的基團(tuán)取代， 或R3.5表示選自雜環(huán)性或雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)，任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、C1-6-烷基、OH、芳基、雜環(huán)性環(huán)、C1-6-亞烷基-R3.5.1、O-C1-6-亞烷基-R3.5.1、NH-C1-6-亞烷基-R3.5.1的基團(tuán)所取代； 其中 R3.5.1表示選自C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)，其可任選被C1-6-烷基所取代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選的前述式1化合物是，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8是如前所定義且R3表示式1c的基團(tuán)

優(yōu)選
其中 A表示化學(xué)鍵或C1-4-烷基，任選被氧代或NMe2所取代； R3.4表示H或甲基； R3.5表示選自吡咯烷基、哌嗪基、哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基、咪唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、苯并咪唑基、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-3-酮、1-氮雜-雙環(huán)[2，2，2]辛烷的基團(tuán)，任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自甲基、乙基、OH、苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基、(CH2)o-R3.5.1、O-(CH2)o-R3.5.1及NH-(CH2)o-R3.5.1的基團(tuán)所取代； 其中 o表示0、1或2 R3.5.1表示選自苯基、吡咯烷基、哌啶基及咪唑烷-2-酮的基團(tuán)，任選被甲基所取代； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選的前述式1化合物是，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8是如前所定義且R3表示式1d的基團(tuán)

優(yōu)選
其中 D表示C2-4-炔基； R3.6表示吡啶基； 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
特別優(yōu)選的前述式1化合物是，其中X、R1、R2、R4、R5、R6、R7及R8是如前所定義且R3表示式1e的基團(tuán)

優(yōu)選
其中 R3.7表示H、鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基；C2-6-炔基或C1-6-鹵代烷基； R38表示H、OH、鹵素或選自C1-6-烷基、C2-6-烯基；C2-6-炔基、C1-6-鹵代烷基、O-C1-6-烷基、C6-10-芳基、雜環(huán)性C3-10環(huán)及雙環(huán)(其任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-6-烷基、OH、C1-6-鹵代烷基及O-C1-6-烷基所取代)的基團(tuán)， 及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
本發(fā)明也涉及用以合成本發(fā)明化合物的下列中間產(chǎn)物 - 流程

圖1的制備方法B中的式VIII的化合物 - 流程圖1制備方法A中的式IV及V的化合物 - 流程圖1中的式I化合物 - 流程圖2中的式IV、VI、VII及VIII化合物 - 流程圖3中的式V、VII及VIII化合物 - 流程圖4中的式V、VII及IX化合物 - 流程圖5中的式V、VI、VII、VIII及IX化合物 - 流程圖6中的式V、VII、VIII及IX化合物 - 流程圖7中的式V、VII、VIII、XI及XII化合物 - 流程圖8中的式I及II化合物 - 流程圖9中的式II及III化合物 - 流程圖10中的式V、VI、VIII及X化合物 - 流程圖11中的式III及V化合物 - 流程圖12中的式III及V化合物 - 流程圖13中的式II、III、IV及V化合物 - 流程圖14中的式IV、V、VII、VIII、IX及X化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及X具有前文定義的意義且其中R9、R10、R11、R12各為獨(dú)立地表示選自H、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、C6-10-芳基、C3-7-環(huán)烷基、芳族或非芳族C3-10雜環(huán)、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基及C3-10雜環(huán)-C1-6亞烷基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、氧代、C1-6-烷基、苯基C3-7-環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)及鹵素的基團(tuán)所取代， 且其中R13是選自O(shè)H、鹵素、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、苯基及C3-7-環(huán)烷基及C3-7雜環(huán)。
優(yōu)選的本發(fā)明目的是用于合成本發(fā)明化合物的下列中間產(chǎn)物 - 流程圖1中的式I化合物 - 流程圖2中的式VI、VII及VIII化合物 - 流程圖3中的式VII及VIII化合物 - 流程圖4中的式VII及IX化合物 - 流程圖5中的式VI、VII、VIII及IX化合物 - 流程圖6中的式VII、VIII及IX化合物 - 流程圖7中的式VII、VIII、XI及XII化合物 - 流程圖8中的式I及II化合物 - 流程圖9中的式II及III化合物 - 流程圖10中的式X化合物 - 流程圖11中的式III及V化合物 - 流程圖12中的式III及V化合物 - 流程圖13中的式II、III、IV及V化合物 - 流程圖14中的式VII、VIII、IX及X化合物 所使用的術(shù)語(yǔ)及其定義 除非另有說(shuō)明，否則所有取代基都彼此獨(dú)立。例如在單一基團(tuán)中存在多個(gè)C1-6-烷基取代基，在三個(gè)取代基C1-6-烷基的情況下，一個(gè)可為甲基，一個(gè)為正-丙基且一個(gè)為叔丁基。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，可能取代基的定義中，這些也可以結(jié)構(gòu)式表示。取代基結(jié)構(gòu)式中的星號(hào)(*)應(yīng)理解為對(duì)分子其余部分的連接點(diǎn)。而且，在取代基連接點(diǎn)上的原子是理解為位置編號(hào)1的原子。因此，例如基團(tuán)N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)表示如下
若取代基結(jié)構(gòu)式中無(wú)星號(hào)(*)，則可在取代基上移除各氫原子且因此釋出的價(jià)數(shù)可作為對(duì)分子其余部分的化學(xué)鍵部位。因此，例如VI可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及芐基。

術(shù)語(yǔ)“C1-6-烷基”(包含作為其他基團(tuán)的一部分的)是表示具有1至6個(gè)碳原子的支鏈及直鏈烷基，術(shù)語(yǔ)“C1-4-烷基”表示具有1至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈烷基。優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的烷基。實(shí)例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基。下列縮寫(xiě)亦可任選使用于前文提及的基團(tuán)Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另有說(shuō)明，否則定義丙基、丁基、戊基及己基包含所研究基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如，丙基包含正丙基及異丙基，丁基包含異丁基、仲丁基及叔丁基等。
術(shù)語(yǔ)“C1-6-亞烷基”(包含作為其他基團(tuán)的一部分的)表示具有1至6個(gè)碳原子的支鏈及直鏈亞烷基，術(shù)語(yǔ)“C1-4-亞烷基”表示具有1至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈亞烷基。優(yōu)選是具有1至4個(gè)碳原子的亞烷基。實(shí)例包含亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞乙基、亞丁基、1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、亞戊基、1，1-二甲基亞丙基、2，2-二甲基亞丙基、1，2-二甲基亞丙基、1，3-二甲基亞丙基或亞己基。除非另有說(shuō)明，否則定義亞丙基、亞丁基、亞戊基及亞己基包含所研究基團(tuán)的具有相同數(shù)目碳的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如，丙基也包含1-甲基亞乙基，且亞丁基包含1-甲基亞丙基、1，1-二甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基。
若該碳鏈被一基團(tuán)取代，而該基團(tuán)與該亞烷基鏈的一或兩個(gè)碳原子一起形成具有3、5或6個(gè)碳原子的碳環(huán)性環(huán)，則亦包含下列環(huán)實(shí)例
術(shù)語(yǔ)“C2-6-烯基”(包含作為其他基團(tuán)的一部分的)表示具有2至6個(gè)碳原子的支鏈及直鏈烯基，術(shù)語(yǔ)“C2-4-烯基”表示具有2至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈烯基，條件為其具有至少一個(gè)雙鍵。優(yōu)選具有2至4個(gè)碳原子的烯基。實(shí)例包含乙烯基(Ethenyl)或乙烯基(Vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有說(shuō)明，否則定義丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包含所研究基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如，丙烯基是包含1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基是包含1-、2-及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
術(shù)語(yǔ)“C2-6-亞烯基”(包含作為其他基團(tuán)的一部分的)表示具有2至6個(gè)碳原子的支鏈及直鏈亞烯基，術(shù)語(yǔ)“C2-4-亞烯基”表示具有2至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈亞烯基。優(yōu)選具有2至4個(gè)碳原子的亞烯基。實(shí)例包含亞乙烯基、亞丙烯基、1-甲基亞乙烯基、亞丁烯基、1-甲基亞丙烯基、1，1-二甲基亞乙烯基、1，2-二甲基亞乙烯基、亞戊烯基、1，1-二甲基亞丙烯基、2，2-二甲基亞丙烯基、1，2-二甲基亞丙烯基、1，3-二甲基亞丙烯基或亞己烯基。除非另有說(shuō)明，否則定義亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基及亞己烯基包含所研究基團(tuán)的具有相同碳數(shù)的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如，丙烯基也包含1-甲基亞乙烯基且亞丁烯基包含1-甲基亞丙烯基、1，1-二甲基亞乙烯基、1，2-二甲基亞乙烯基。
術(shù)語(yǔ)“C2-6-炔基”(包含為其他基團(tuán)的一部分的)表示具有2至6個(gè)碳原子的支鏈及直鏈烯基，術(shù)語(yǔ)“C2-4-炔基”表示具有2至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈烯基，條件為其具有至少一個(gè)三鍵。優(yōu)選具有2至4個(gè)碳原子的炔基。實(shí)例包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有說(shuō)明，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包含所研究基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如，丙炔基是包含1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基是包含1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
術(shù)語(yǔ)“C2-6-亞炔基”(包含作為其他基團(tuán)的一部分的)表示具有2至6個(gè)碳原子的支鏈及直鏈亞烯基，術(shù)語(yǔ)“C2-4-亞炔基”表示具有2至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈亞烯基。優(yōu)選具有2至4個(gè)碳原子的亞炔基。實(shí)例包含亞乙炔基、亞丙炔基、1-甲基亞乙炔基、亞丁炔基、1-甲基亞丙炔基、1，1-二甲基亞乙炔基、1，2-二甲基亞乙炔基、亞戊炔基、1，1-二甲基亞丙炔基、2，2-二甲基亞丙炔基、1，2-二甲基亞丙炔基、1，3-二甲基亞丙炔基或亞己炔基。除非另有說(shuō)明，否則定義亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基及亞己炔基包含所研究基團(tuán)的具有相同碳數(shù)的所有可能的異構(gòu)形式。因此，例如，丙炔基也包含1-甲基亞乙炔基且亞丁炔基包含1-甲基亞丙炔基、1，1-二甲基亞乙炔基、1，2-二甲基亞乙炔基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”(包含作為其他基團(tuán)的一部分的)表示具有6或10個(gè)碳原子的芳族環(huán)體系。實(shí)例包含苯基或萘基，優(yōu)選的芳基為苯基。除非另有說(shuō)明，否則芳族基團(tuán)可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴及碘的基團(tuán)所取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基-C1-6-亞烷基”(包含作為其他基團(tuán)的一部分的)表示具有1至6個(gè)碳原子的支鏈及直鏈亞烷基，其經(jīng)具有6至10個(gè)碳原子的芳族環(huán)體系所取代。實(shí)例包含芐基、1-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非另有說(shuō)明，否則芳族基團(tuán)可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、異-丙基、叔-丁基、羥基、氟、氯、溴及碘的基團(tuán)所取代。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基-C1-6-亞烷基”(包含作為其他基團(tuán)的一部分的)表示-即使已包含于“芳基-C1-6-亞烷基”-具有1至6個(gè)碳原子的支鏈及直鏈亞烷基，其經(jīng)雜芳基所取代。
這類雜芳基包含五員或六員雜環(huán)性芳族基團(tuán)或5至10員雙環(huán)雜芳基環(huán)，其可含有一、二或三個(gè)選自氧、硫及氮的雜原子，且含有足夠多的共軛雙鍵以形成芳族體系。下列為五員或六員雜環(huán)性芳族基團(tuán)的實(shí)例
除非另有說(shuō)明，否則這些雜芳基可經(jīng)一個(gè)或多個(gè)選自甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴及碘的基團(tuán)所取代。
下列為雜芳基-C1-6-亞烷基的實(shí)例
術(shù)語(yǔ)“C1-6-鹵代烷基”(包含作為其他基團(tuán)的一部分的)表示有1至6個(gè)碳原子的支鏈及直鏈烷基，其經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵原子所取代。術(shù)語(yǔ)“C1-4-鹵代烷基”表示有1至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈烷基，其經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵原子所取代。優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的烷基。實(shí)例包含CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3。
術(shù)語(yǔ)“C3-7-環(huán)烷基”(包含作為其他基團(tuán)的一部分的)表示具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。實(shí)例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。除非另有說(shuō)明，否則環(huán)烷基可經(jīng)一或多個(gè)選自甲基、乙基、異-丙基、叔丁基、羥基、氟、氯、溴及碘的基團(tuán)所取代。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)性環(huán)”或“雜環(huán)”表示五員、六員或七員飽和或不飽和的雜環(huán)性環(huán)，其可含有一、二或三個(gè)選自氧、硫及氮的雜原子，而該環(huán)可通過(guò)碳原子或通過(guò)氮原子(若存在)與該分子連接。雖包含于術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)性環(huán)”或“雜環(huán)”，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)性非芳族環(huán)”表示五員、六員或七員不飽和的環(huán)。實(shí)例包含
雖然包含于術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)性環(huán)”或“雜環(huán)”，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)性芳族環(huán)”或“ 雜芳基”表示五或六員雜環(huán)性芳族基團(tuán)或5至10員雙環(huán)雜芳基環(huán)，其可含一、二或三個(gè)選自氧、硫及氮的雜原子，且含有如此多的形成芳族系統(tǒng)數(shù)量的共軛雙鍵。五或六員雜環(huán)性芳族基團(tuán)的實(shí)例是包含
除非另有說(shuō)明，否則雜環(huán)性環(huán)(或“雜環(huán)”)可具有酮基。實(shí)例包含
術(shù)語(yǔ)“雙環(huán)性環(huán)”表示八、九或十員雙環(huán)，其可任選含一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫及氮的雜原子。該環(huán)可通過(guò)該環(huán)的碳原子或通過(guò)該環(huán)的氮原子(若存在)與該分子連接。實(shí)例包含
雖然包含于術(shù)語(yǔ)“雙環(huán)性環(huán)”，術(shù)語(yǔ)“稠合的雙環(huán)性環(huán)”表示其中分隔這些環(huán)的橋鏈?zhǔn)侵苯訂捂湹碾p環(huán)性環(huán)。下列為稠合雙環(huán)性環(huán)的實(shí)例
雖然包含于術(shù)語(yǔ)“雙環(huán)性環(huán)”，術(shù)語(yǔ)“稠合的雙環(huán)性雜環(huán)”表示含有一、二或三個(gè)選自氧、硫及氮的雜原子且其中分隔這些環(huán)的橋鍵是直接單鍵的雙環(huán)性5至10員雜環(huán)。實(shí)例包含吡咯嗪、吲哚、吲哚嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并異噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶、
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)性螺環(huán)”(螺狀)表示任選可含有一、二或三個(gè)選自氧、硫及氮的雜原子的5至10員螺環(huán)性環(huán)，而該環(huán)可通過(guò)碳原子或通過(guò)氮原子(若存在)與該分子連接。除非另有說(shuō)明，否則螺環(huán)性環(huán)可具有氧代、甲基或乙基。實(shí)例包含
本發(fā)明范圍內(nèi)的“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。除非有相反說(shuō)明，否則氟、氯及溴為優(yōu)選鹵素。
通式1化合物可具有酸性基團(tuán)，主要為羧基，及/或堿性基團(tuán)，諸如例如氨基官能基。通式1的化合物因此可以內(nèi)鹽存在，與藥學(xué)上可使用的無(wú)機(jī)酸(諸如例如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有機(jī)酸(諸如例如馬來(lái)酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸)的鹽或與藥學(xué)上可使用的堿(尤其是諸如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或碳酸鹽、鋅或銨的氫氧化物或有機(jī)胺諸如例如二乙基胺、三乙基胺或三乙醇胺)的鹽。
如前文所述，式1化合物可轉(zhuǎn)化成其鹽，尤其在用于藥學(xué)用途時(shí)，轉(zhuǎn)化成生理上及可藥用鹽。這些鹽一方面可以是式1化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的生理上且可藥用酸的加成鹽形式。另一方面，若R是為氫，式1化合物也可通過(guò)與無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化成含堿金屬或堿土金屬陽(yáng)離子作為對(duì)應(yīng)離子的生理上且可藥用鹽。酸加成鹽可例如使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來(lái)酸制備。也可使用前述酸的混合物。其中R是氫的式I化合物的堿金屬及堿土金屬鹽優(yōu)選使用堿金屬及堿土金屬的氫氧化物及其氫化物制備，其中堿金屬的氫氧化物及氫化物(尤其是鈉及鉀)優(yōu)選，鈉及鉀的氫氧化物特別優(yōu)選。
若需要，則通式(1)化合物可轉(zhuǎn)化成其鹽，尤其在藥學(xué)用途時(shí)與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。適當(dāng)?shù)乃岚珑晁?、氫溴酸、乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或檸檬酸。也可使用前述酸的混合物。
本發(fā)明的主題是個(gè)別化合物任選為個(gè)別光學(xué)異構(gòu)體、個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的混合物或外消旋體形式、互變異構(gòu)體形式及游離堿或與可藥用酸的對(duì)應(yīng)的酸加成鹽-諸如與氫鹵酸-例如鹽酸或氫溴酸-或有機(jī)酸-諸如草酸、富馬酸、二甘醇酸或甲磺酸-的酸加成鹽。
本發(fā)明化合物可任選為外消旋體，但其也可為純的對(duì)映異構(gòu)體形式，即(R)或(S)形式。優(yōu)選化合物為外消旋體形式或(S)形式。
本發(fā)明主題是個(gè)別化合物任選為個(gè)別光學(xué)異構(gòu)體、個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的混合物或外消旋體形式、互變異構(gòu)體形式及游離堿或與可藥用酸的對(duì)應(yīng)酸的加成鹽-諸如與氫鹵酸-例如鹽酸或氫溴酸-或有機(jī)酸-諸如草酸、富馬酸、二甘醇酸或甲磺酸-的酸加成鹽。
合成方法 實(shí)施例 流程圖1
[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺通過(guò)合成方法A(I)的合成(流程圖1) 2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(IV)將6.4克(39毫摩爾)N-苯基哌嗪(III)置入2.2毫升冰乙酸中，加熱至125℃，之后添加3.2克(15毫摩爾)2-乙硫基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(II)，混合物加熱至175℃。在1.5小時(shí)后，形成的固體和水?dāng)嚢?，抽濾，以乙醇洗滌并干燥。得到4.3克(91％)粉末狀產(chǎn)物。
4-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(V)將4.3克(13.7毫摩爾)2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(IV)及25毫升磷酰氯混合并于120℃攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)濃縮過(guò)量的磷酰氯，殘留物與冰水及二氯甲烷混合。分離出有機(jī)相且蒸發(fā)至干。殘留物用水研制，抽濾并干燥。得到5.6克粉末狀產(chǎn)物(100％)。
[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(I)(實(shí)施例27)將0.83克(2.5毫摩爾)4-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(V)與8.3毫升正丙基胺混合，于130℃下在微波中反應(yīng)0.2小時(shí)。之后將反應(yīng)混合物加在水中并用二氯甲烷萃取。蒸發(fā)濃縮有機(jī)相，將殘留物結(jié)晶。水相以乙酸乙酯萃取，有機(jī)相蒸干。合并固體，以甲醇攪拌。得到0.68克粉末狀產(chǎn)物(76％)。
[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺通過(guò)合成方法B的合成(流程圖1) 6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(VI)將3.5克(16.33毫摩爾)2-乙基硫烷基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(II)置入70毫升1N鹽酸中，于150℃在微波中反應(yīng)0.75小時(shí)(14×每次0.250克于5毫升鹽酸中)。反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下放置7小時(shí)。抽濾，以水洗滌并干燥。得到2.6克產(chǎn)物VI的粉末(95％)。
2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(VII)將2.4克(14.1毫摩爾)6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(VI)懸浮于14毫升磷酰氯中，與4.5毫升(28.2毫摩爾)二乙基苯胺混合并于80℃攪拌22小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物加至冰水中，抽濾形成的沉淀物并以水洗滌。將沉淀物溶解于二氯甲烷中，使用相分離器分離任何存在的水。將有機(jī)相蒸干。得到2.5克產(chǎn)物VII(85％)。
(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VIII)將10.4克(50.2毫摩爾)2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(VII)、8.2毫升(100毫摩爾)N-丙基胺及17.5毫升(100毫摩爾)N-乙基二異丙基胺置入100毫升四氫呋喃中并于環(huán)境溫度攪拌20小時(shí)。過(guò)濾懸浮液，濾液蒸發(fā)濃縮。殘留物與100毫升水合并并于超音波浴中處理。抽濾固體物質(zhì)，干燥并以50毫升石油醚攪拌。得到10.0克粉末狀產(chǎn)物VIII(86％)。
[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(實(shí)施例27)(I)將9.7克(42.3毫摩爾)(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VIII)及25.7毫升(169.2毫摩爾)1-苯基哌嗪(III)置入200毫升二_烷中(分10批進(jìn)行)，之后于160℃在微波中反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，殘留物與250毫升水混合。隨后抽濾該混合物，以水洗滌并干燥。殘留物以乙腈攪拌，隨后從異丙醇中重結(jié)晶。得到8.3克粉末狀產(chǎn)物(I)(55％)(熔點(diǎn)121℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.22(2H，t)；6.97(2H，d)；6.79(1H，t)；6.43(2H，t)；3.81-3.69(4H，m)；3.37-3.19(4H，m)；3.19-3.09(4H，m)；2.99(2H，t)；1.62-1.47(2H，m)；0.87(3H，t)。
以下實(shí)施例是通過(guò)前述合成方法A(流程圖1)制備(各自僅描述最后的合成步驟，即V與胺反應(yīng)形成產(chǎn)物I) 環(huán)己基-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實(shí)施例16)(I)將0.300克(0.90毫摩爾)4-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(V)置入4毫升環(huán)己胺中，隨后于130℃在微波中反應(yīng)0.1小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，殘留物以水?dāng)嚢璨⒊闉V。得到0.120克粉末狀產(chǎn)物I(34％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.22(2H，t)；6.97(2H，d)；6.79(1H，t)；6.08(1H，d)；3.93-3.81(1H，m)；3.80-3.69(4H，m)；3.22(2H，t)；3.18-3.11(4H，m)；2.98(2H，t)；1.92-1.79(2H，m)；1.79-1.66(2H，m)；1.66-1.55(1H，m)；1.37-1.21(4H，m)；1.18-1.04(1H，m)。
(3-氯-苯基)-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實(shí)施例10)(I)將0.320克(0.96毫摩爾)4-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(V)、1.0毫升(9.5毫摩爾)3-氯-苯胺及0.33毫升(1.92毫摩爾)二異丙基乙胺混合，混合物于130℃在微波中反應(yīng)0.5小時(shí)。反應(yīng)混合物與乙酸乙酯混合并酸性萃取。將有機(jī)相干燥并蒸干。殘留物與乙腈、水及三氟乙酸混合。含產(chǎn)物I的相以層析法通過(guò)RP柱使用HPLC純化(柱Microsorb，RP-C18，300_，10微米，21.4*250毫米，洗脫劑乙腈+0.1％甲酸(A)，水+0.13％甲酸(B)) 梯度分鐘％洗脫劑A％洗脫劑B 0 1090 4.9 1090 27 100 0 32 100 0 32.51090 37.51090 合并相應(yīng)的級(jí)分并冷凍干燥。得到0.101克粉末狀產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，DMSO)8.63(1H，s)；7.87(1H，t)；7.60(1H，dd)；7.31(1H，t)；7.26-7.20(2H，m)；7.05-7.01(1H，m)；6.99(2H，d)；7.80(1H，t)；3.81-3.76(4H，m)；3.22-3.15(4H，m)；3.10(2H，t)。
(3-甲氧基-苯基)-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實(shí)施例11)(I)將0.320克(0.96毫摩爾)4-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(V)、1.5毫升(13.1毫摩爾)3-甲氧基-苯胺及0.33毫升(1.92毫摩爾)的二異丙基乙胺混合，且于130℃在微波中反應(yīng)0.5小時(shí)。之后反應(yīng)混合物以層析法經(jīng)RP柱使用HPLC純化(柱Microsorb，RP-C18，300_，10微米，21.4*250毫米，洗脫劑乙腈+0.1％甲酸(A)，水+0.13％甲酸(B)) 梯度分鐘％洗脫劑A％洗脫劑B 01090 4.9 1090 27 100 0 32 100 0 32.5 1090 37.5 1090 得到0.095克粉末狀產(chǎn)物(23％)(熔點(diǎn)133-135℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO)8.37(1H，s)；7.36(1H，t)；7.26-7.14(4H，m)；6.98(2H，d)；6.80(1H，t)；6.57(1H，dd)；3.82-3.76(4H，m)；3.75(3H，s)；3.32-3.24(2H，m)；3.21-3.15(4H，m)；3.09(2H，t)。
苯基-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實(shí)施例18)(I)將0.300克(0.90毫摩爾)4-氯-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(V)及3毫升苯胺混合，之后于130℃在微波中反應(yīng)0.3小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物與水混合并以乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥并蒸干。殘留物以乙醚研制并抽濾。得到0.18克產(chǎn)物I(51％)(熔點(diǎn)174-175℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO)8.59(1H，s)；7.63(2H，d)；7.31(2H，t)；7.22(2H，t)；7.03(1H，t)；6.99(2H，d)；6.80(1H，t)；3.83-3.73(4H，m)；3.11(2H，t)；3.23(4H，m)；3.12(2H，t)。
以下實(shí)施例是如前述以合成方法B(流程圖1)制備(各自僅描述合成的最后步驟(VIII與III反應(yīng)制得產(chǎn)物I)) {2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(I)(實(shí)施例37)將0.250克(1.1毫摩爾)(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙胺(VIII)、0.700克(3.6毫摩爾)1-(4-氯苯基)-哌嗪(III)及0.400克(2.3毫摩爾)的二異丙基乙胺置入4毫升二_烷中，之后于160℃在微波中反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物于冰冷卻下與水混合且于超音波浴中處理。抽濾所析出的沉淀物，以水及石油醚洗滌并干燥。得到0.300克粉末狀產(chǎn)物I(72％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.24(2H，d)；6.98(2H，d)；6.42(1H，t)；3.79-3.70(4H，m)；3.23(2H，t)；3.19-3.11(4H，m)；2.98(2H，t)；1.61-1.47(2H，m)；0.87(4，3H)。
{2-[4-(4-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(I)(實(shí)施例39)將0.400克(1.7毫摩爾)(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙胺(VIII)、1.55克(8.7毫摩爾)1-(4-羥基苯基)-哌嗪(III)及0.610毫升(3.5毫摩爾)的二異丙基乙胺置入4毫升二甲基甲酰胺中，且在160℃于微波中反應(yīng)2小時(shí)。隨后反應(yīng)混合物與水混合且以二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥并蒸干。殘留物以層析法經(jīng)10克硅膠柱使用石油醚/乙酸乙酯1∶1純化。得到0.370克粉末狀產(chǎn)物I(57％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)8.80(1H，s)；6.82(2H，d)；6.66(2H，d)；6.39(1H，t)；3.76-3.69(4H，m)；3.23(2H，t)；3.02-2.92(6H，m)；1.6O-1.48(2H，m)；0.86(3H，t)。
((1R，2R)-2-芐氧基-環(huán)戊基)-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(手性)(實(shí)施例112)(I)將0.450克(1.2毫摩爾)((1R，2R)-2-芐氧基-環(huán)戊基)-(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(手性)(VIII)及0.760毫升(5.0毫摩爾)1-苯基-哌嗪(III)置于5毫升二_烷中，隨后于160℃在微波中反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)混合物以蒸發(fā)濃縮，殘留物與水混合且以二氯甲烷萃取。使用相分離器分離有機(jī)相并蒸干。粗產(chǎn)物I以層析法經(jīng)100克硅膠柱以石油醚/乙酸乙酯8/2的溶劑混合物純化。得到0.540克產(chǎn)物(89％)(熔點(diǎn)100-105℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.36-7.18(7H，m)；6.91(2H，d)；6.79(1H，t)；6.39(1H，d)；4.59-4.40(3H，m)；3.95-3.89(1H，m)；3.79-3.69(4H，m)；3.23(2H，t)；3.11-3.03(4H，m)；2.99(2H，t)；2.11-2.00(1H，m)；1.93-1.79(1H，m)；1.77-1.50(4H，m)。
流程圖2
4-[4-(4-環(huán)己氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸的合成(按流程圖2) 4-[4-(4-環(huán)己氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯(VI)將2.1克(7.8毫摩爾)(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-環(huán)己基-胺(IV)、3.1克(13.2毫摩爾)4-哌嗪-2-基-苯甲酸乙酯(V)及2.9毫升(16.5毫摩爾)的二異丙基乙胺置于20毫升二_烷中，之后混合物于160℃在微波中反應(yīng)4小時(shí)。抽濾析出的物質(zhì)，母液蒸發(fā)濃縮。殘留物以水及乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)相干燥并蒸干。粗產(chǎn)物VI從石油醚/乙酸乙酯9∶1中結(jié)晶。得到2.3克產(chǎn)物(62％)。
4-[4-(4-環(huán)己氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸(VII)(實(shí)施例106)將2.3克(4.8毫摩爾)4-[4-(4-環(huán)己氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸乙酯(VI)及26毫升(26毫摩爾)的氫氧化鈉置于15毫升四氫呋喃及15毫升甲醇中且回流下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，殘留物以2N鹽酸酸化。抽濾形成的沉淀物，以水洗滌并干燥。得到2.1克粉末狀產(chǎn)物VII(100％)。
合成酰胺的標(biāo)準(zhǔn)方法將0.01毫摩爾的酸(VII)于500微升二甲基甲酰胺中的溶液與1.388微升(0.01毫摩爾)三乙胺及3.21毫克(0.01毫摩爾)四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[TBTU]混合并于環(huán)境溫度下?lián)u動(dòng)15分鐘。于此反應(yīng)混合物中添加0.01毫摩爾的胺(胺A)于500微升二甲基甲酰胺中的溶液且混合物于環(huán)境溫度下?lián)u動(dòng)12小時(shí)。隨后蒸干反應(yīng)混合物并經(jīng)制備HPLC純化，(從而得到產(chǎn)物VIII)。
下列實(shí)施例可如同前述類似的合成方法制備(按流程圖2)(各自僅描述酸VII與胺A得到產(chǎn)物VIII的反應(yīng)) 4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-N-(4-吡咯烷-1-基甲基-芐基)-苯甲酰胺(VIII)(實(shí)施例90)將0.350克(0.9毫摩爾)4-[4-(4-丙氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-2-基]-苯甲酸(VII)置入8毫升二甲亞砜中，添加0.15毫升(0.9毫摩爾)二異丙基乙胺及0.340克(0.9毫摩爾)六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[TATU]?；旌衔镉诃h(huán)境溫度下攪拌0.1小時(shí)，之后添加0.170克(0.9毫摩爾)4-吡咯烷-1-基甲基-芐胺(胺A)及另外0.9毫摩爾的二異丙基乙胺。反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)，之后經(jīng)Alox抽濾并以二甲亞砜洗滌。母液蒸發(fā)濃縮，殘留物于冰浴中冷卻并與水混合。抽濾任何所析出的沉淀物并干燥。之后于超音波浴中以約50毫升石油醚處理，之后抽濾沉淀物。得到0.374克產(chǎn)物VIII(75％)。(熔點(diǎn)157-158℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO)8.71(1H，t)；7.79(2H，d)；7.23(4H，s)；6.99(2H，d)；6.43(1H，t)；4.43(2H，d)；3.79-3.71(4H，m)；3.52(2H，s)；3.23(2H，t)；2.99(2H，t)；2.44-2.34(4H，m)；1.72-1.63(4H，m)；1.61-1.48(2H，m)；0.87(3H，t)。
N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺(VIII)(實(shí)施例87)將0.500克(1.3毫摩爾)4-[4-(4-丙氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸(VII)置入12毫升二甲亞砜中，添加于6毫升二甲亞砜中的0.716克(1.9毫摩爾)六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[TATU]。反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。之后添加于6毫升二甲亞砜中的0.143克(1.3毫摩爾)1-甲基-哌啶-4-基胺(胺A)，之后添加另外2.5毫摩爾二異丙基乙胺。反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，之后以Alox抽濾。該Alox以二甲亞砜洗滌。蒸干母液。殘留物以水?dāng)嚢瑁闉V并干燥。得到0.470克粉末狀產(chǎn)物VIII(76％)(熔點(diǎn)229-233℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.90(1H，d)；7.75(2H，d)；6.97(2H，d)；6.43(1H，d)；3.82-3.66(5H，m)；3.23(2H，t)；2.99(2H，t)；2.80-2.70(2H，m)；2.15(3H，s)；1.92(2H，t)；1.77-1.68(2H，m)；1.64-1.49(4H，m)；0.87(3H，t)。
流程圖3
3-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸的合成(流程圖3)(各自僅描述V與VI反應(yīng)且與胺反應(yīng)以產(chǎn)生產(chǎn)物VIII的反應(yīng)) 3-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯甲酸(VIII)(實(shí)施例66)將0.900克(3.9毫摩爾)(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)及1.5克(4.7毫摩爾)3-哌嗪-1-基-苯甲酸-三氟甲磺酸鹽(VI)置于20毫升二_烷中，添加5毫升(36.7毫摩爾)的二異丙基乙胺(胺A)。懸浮液于加壓玻璃容器中于1 80℃攪拌24小時(shí)，之后蒸發(fā)濃縮。殘留物溶解于乙腈及水中，隨后使用HPLC經(jīng)RP柱純化(柱XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，洗脫劑水+0.1％三氟乙酸(A)，乙腈+0.1％三氟乙酸(B)) 梯度分鐘％洗脫劑A％洗脫劑B 09010 29010 11.5 0 100 13 0 100 13.5 9010 合并相應(yīng)的級(jí)分且冷凍干燥，得到0.43克產(chǎn)物VIII(27％)。
流程圖4
4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-芐腈(IX)的合成(流程圖4)(僅描述V與VI產(chǎn)生VII VII與VIII產(chǎn)生IX的反應(yīng)) (2-哌嗪-1-基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VII)將1.0克(4.4毫摩爾)(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)及1.9克(21.8毫摩爾)哌嗪(VI)置于10毫升二_烷中，隨后于150℃在微波中反應(yīng)0.7小時(shí)。之后以水及乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物，將有機(jī)相干燥并蒸干。殘留物以石油醚研制并抽濾。得到0.97克粉末狀產(chǎn)物VII(80％)。
4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-芐腈(IX)(實(shí)施例76)將0.150克(0.5毫摩爾)(2-哌嗪-1-基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VII)、0.082克(0.45毫摩爾)4-溴-芐腈(VIII)、0.011克(0.05毫摩爾)乙酸鈀、0.041克(0.07毫摩爾)呫噸及0.204克(0.6毫摩爾)碳酸銫置于1毫升甲苯中，之后于80℃攪拌24小時(shí)。之后反應(yīng)混合物與水混合并以乙酸乙酯萃取。有機(jī)相以水洗滌，干燥并蒸干。殘留物以層析法經(jīng)RP柱使用HPLC純化(柱Microsorb，RP-C18，300_，10微米，21.4*250毫米，洗脫劑乙腈+0.1％甲酸(A)，水+0.13％甲酸(B)) 梯度分鐘％洗脫劑A％洗脫劑B 01090 4.9 1090 27 100 0 32 100 0 32.5 1090 37.5 1090 合并相應(yīng)的級(jí)分并冷凍干燥。得到0.08克產(chǎn)物IX(47％)的粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.59(2H，d)；7.04(2H，d)；6.44(1H，t)；3.78-3.71(4H，m)；3.43-3.36(4H，m)；3.23(2H，t)；2.99(2H，t)；1.60-1.49(2H，m)；0.86(3H，t)。
{2-[4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(IX)(實(shí)施例71)將0.100克(0.358毫摩爾)(2-哌嗪-1-基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(VII)(參考前文方法)、0.038毫升(0.358毫摩爾) 1-氟-4-硝基-苯(VIII)及0.148克(1.07毫摩爾)碳酸鉀置于4毫升的四氫呋喃中，之后于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)且于65℃攪拌8小時(shí)并于環(huán)境溫度下再放置16小時(shí)。之后該溶液與水混合并以乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥并蒸干。殘留物與水及乙腈混合，此時(shí)形成沉淀物。將此抽濾，洗滌并干燥。得到0.023克粉末狀產(chǎn)物IX(16％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)8.07(2H，d)；7.04(2H，d)；6.49-6.43(1H，m)；3.81-3.73(4H，m)；3.58-3.50(4H，m)；3.24(2H，t)；2.99(2H，t)；1.61-1.49(2H，m)；0.87(3H，t)。
流程圖5
由(2-哌嗪-1-基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基胺合成酰胺、脲及磺酰胺的標(biāo)準(zhǔn)方法(流程圖5) 合成酰胺(VIII)的標(biāo)準(zhǔn)方法參照前文 合成磺酰胺(IX)的標(biāo)準(zhǔn)方法將0.063毫摩爾的胺(VI)于1毫升二氯甲烷中的溶液與30微升二異丙基胺及溶解于1毫升二氯甲烷中的0.065毫摩爾磺酰氯混合并于環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物蒸干并經(jīng)制備HPLC純化。
合成脲(VII)的標(biāo)準(zhǔn)方法將0.063毫摩爾的胺(VI)于1毫升四氫呋喃中的溶液與30微升二異丙基胺及0.065毫摩爾溶解于1毫升四氫呋喃中的異氰酸酯混合，并于環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物蒸干并經(jīng)制備HPLC純化。
制備型HPLC純化所用的標(biāo)準(zhǔn)條件柱XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，洗脫劑水+0.1％三氟乙酸(A)，乙腈+0.1％三氟乙酸(B) 梯度分鐘％洗脫劑A％洗脫劑B 09010 29010 11.5 0 100 13 0 100 13.5 9010 合并相應(yīng)的級(jí)分并冷凍干燥。下列實(shí)施例按流程圖5相同的合成方法制備 4-(4-環(huán)己氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸-苯基酰胺(VII)(實(shí)施例102)將0.330克(1.0毫摩爾)的環(huán)己基-(2-哌嗪-1-基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-胺(VI)及0.115毫升(1.0毫摩爾)異氰酸苯酯置于12.5毫升四氫呋喃中，之后于環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。隨后經(jīng)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物。殘留物以水?dāng)嚢瑁闉V，以水及石油醚洗滌，之后干燥。粗產(chǎn)物以層析法經(jīng)25克硅膠柱以石油醚/乙酸乙酯1/1的洗脫混合物純化。得到0.240克粉末狀產(chǎn)物VII(53％)(熔點(diǎn)207-210℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO)8.51(1H，s)；7.47(2H，d)；7.23(2H，t)；6.92(1H，t)；6.11(1H，d)；3.91-3.78(1H，m)；3.69-3.59(4H，m)；3.53-3.44(4H，m)；3.22(2H，t)；2.98(2H，t)；1.92-1.78(2H，m)；1.79-1.67(2H，m)；1.65-1.56(1H，m)；1.37-1.21(4H，m)；1.18-1.04(1H，m)。
流程圖6
N-{4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-異煙酰胺(IX)的合成(按流程圖6) {2-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VII)將1.0克(4.4毫摩爾)(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)、4.2克(17.4毫摩爾)1-(4-溴-苯基)-哌嗪(VI)及2.0毫升(11.5毫摩爾)二異丙基乙胺置于12毫升二_烷中且在160℃于微波中反應(yīng)2.5小時(shí)。隨后反應(yīng)混合物與水及二氯甲烷混合并萃取。有機(jī)相以水洗滌，干燥并蒸干。殘留物經(jīng)硅膠以石油醚/乙酸乙酯(8/2)過(guò)濾。蒸發(fā)濃縮對(duì)應(yīng)的級(jí)分。得到1.9克的產(chǎn)物VII(100％)。
{2-[4-(4-碘-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VIII)放置1.55克(3.6毫摩爾){2-[4-(4-溴-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VII)、1.1克(7.2毫摩爾)碘化鈉及0.036克(0.19毫摩爾)碘化銅，且在氬氣氛下添加0.060毫升(0.38毫摩爾)反式-N，N-二甲基-1，2-環(huán)己二胺及7毫升無(wú)水且經(jīng)脫氣的二_烷。反應(yīng)混合物于140℃在微波中加熱1.5小時(shí)，隨后以二_烷稀釋并經(jīng)Alox抽濾。經(jīng)蒸發(fā)濃縮該二_烷。得到1.70克粉末狀產(chǎn)物VIII(81％)。
N-{4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}-異煙酰胺(IX)(實(shí)施例237)放置0.170克(0.4毫摩爾){2-[4-(4-碘-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VIII)、0.054克(0.4毫摩爾)異煙酰胺、0.100克(0.7毫摩爾)碳酸鉀及0.004克(0.02毫摩爾)碘化銅，且在氬氣氛下添加1毫升的無(wú)水/經(jīng)脫氣二_烷及0.006毫升(0.04毫摩爾)反式-N，N-二甲基-1，2-環(huán)己二胺。反應(yīng)混合物于140℃在微波中反應(yīng)2小時(shí)，隨后經(jīng)硅膠以石油醚/乙酸乙酯(1/1)及后續(xù)乙酸乙酯/甲醇(8/2)過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。殘留物以層析法純化(柱Microsorb，RP-C18，300_，10微米，21.4*250毫米，洗脫劑乙腈+0.1％甲酸(A)，水+0.13％甲酸(B)) 梯度分鐘％洗脫劑A％洗脫劑B 0 1090 4.9 1090 10.5 3070 203070 21100 0 25100 0 26.5 1090 31.5 1090 得到0.08克粉末狀產(chǎn)物IX(50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)10.29(1H，s)；8.77(2H，d)；7.85(2H，d)；7.64(2H，d)；7.01(2H，d)；3.86-3.75(4H，m)；3.23-3.07(6H，m)；1.64-1.50(2H，m)；0.88(3H，t)。
流程圖7
異_唑-5-羧酸-{(1S，2S)-2-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)戊基}-酰胺三氟甲磺酸鹽(XI)(手性)的合成(依流程圖7) [(1S，2S)-2-(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯(V)(手性)將0.600克(2.9毫摩爾)2，4-二氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(III)、0.580克(2.9毫摩爾)(2-氨基-環(huán)戊基)-氨基甲酸叔丁酯(IV)及2.5毫升(14.5毫摩爾)的二異丙基乙胺置于30毫升四氫呋喃中，混合物于環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)且于80℃攪拌72小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮，粗產(chǎn)物直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
{(1S，2S)-2-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸叔丁酯(VII)(手性)將1.08克(2.9毫摩爾)[(1S，2S)-2-(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-環(huán)戊基]-氨基甲酸叔丁酯(V)(手性)及9.9毫摩爾1-苯基-哌嗪(VI)置于14毫升二_烷中，隨后加熱至160℃歷經(jīng)2.3小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮，殘留物經(jīng)RP柱使用HPLC純化(柱XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，洗脫劑水+0.1％三氟乙酸(A)，乙腈+0.1％三氟乙酸(B)) 梯度分鐘％洗脫劑A％洗脫劑B 090 10 290 10 11.5 0 100 13 0 100 13.5 90 10 合并相應(yīng)的級(jí)分并冷凍干燥。得到0.97克的產(chǎn)物VII(67％)。
(1S，2S)-N-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-環(huán)戊烷-1，2-二胺二(三氟甲磺酸)鹽(VIII)(手性)將0.960克(1.9毫摩爾){(1S，2S)-2-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸叔丁酯(VII)(手性)溶解于40毫升于二氯甲烷中的25％三氟乙酸中，混合物于環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。之后反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮，殘留物與乙腈及水混合并冷凍干燥。得到1.2克的產(chǎn)物VIII(100％)的粉末。
異_唑-5-羧酸-{(1S，2S)-2-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-環(huán)戊基}-酰胺三氟甲磺酸鹽(XI)(實(shí)施例277) 將0.004克(0.03毫摩爾)異_唑-5-羧酸(IX)、0.012克(0.03毫摩爾)六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[HATU]及0.017毫升(0.10毫摩爾)二異丙基乙胺置于1毫升的二甲基甲酰胺中，于環(huán)境溫度下攪拌0.1小時(shí)。之后添加于1毫升的二甲基甲酰胺中的0.020克(0.03毫摩爾)N-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-環(huán)戊烷-1，2-二胺二(三氟甲磺酸)鹽(VIII)(手性)。混合物于環(huán)境溫度下振蕩1小時(shí)。之后反應(yīng)混合物直接經(jīng)RP柱使用HPLC純化(柱XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，洗脫劑水+0.1％三氟乙酸(A)，乙腈+0.1％三氟乙酸(B)) 梯度分鐘％洗脫劑A％洗脫劑B 09010 29010 11.5 0 100 13 0 100 13.5 9010 合并相應(yīng)的級(jí)分并冷凍干燥。得到0.003克的產(chǎn)物XI(18％)。
(1S，2S)-N-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-N’-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-環(huán)戊烷-1，2-二胺三氟甲磺酸鹽(手性)(實(shí)施例310)(XII)的合成(按流程圖7) 將0.15克(0.02毫摩爾)N-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-環(huán)戊烷-1，2-二胺二(三氟甲磺酸)鹽(VIII)(手性)、0.015毫升(0.14毫摩爾)1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛(X)、0.005毫升(0.09毫摩爾)冰乙酸及分子篩置于2毫升的二甲基甲酰胺中，混合物于環(huán)境溫度下攪拌0.5小時(shí)。之后首先添加0.070克(0.23毫摩爾)聚胺樹(shù)脂，之后，在另外0.5小時(shí)后，添加0.030克(0.14毫摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉。反應(yīng)混合物于環(huán)境下溫度振蕩16小時(shí)。過(guò)濾并經(jīng)RP柱使用HPLC純化(柱XTerra，MS-C18，5微米，19*100毫米，洗脫劑水+0.1％三氟乙酸(A)，乙腈+0.1％三氟乙酸(B))。合并相應(yīng)的級(jí)分并冷凍干燥。得到0.009克的產(chǎn)物XII(59％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.28-7.21(2H，m)；7.00-6.95(2H，m)；6.85-6.78(2H，m)；6.21-6.18(1H，m)；6.01-5.98(1H，m)；4.74-4.67(1H，m)；4.19-4.12(2H，m)；3.81-3.74(4H，m)；3.74-3.64(1H，m)；3.59(3H，t)；3.20-3.13(4H，m)；3.11-3.03(3H，m)；2.19-2.03(3H，m)；1.78-1.70(4H，m)；1.67-1.54(1H，m)。
流程圖8
環(huán)己基-[5-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實(shí)施例297)(II)的合成(按流程圖8) 將0.120克(0.3毫摩爾)環(huán)己基-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(I)溶解于4毫升乙酸并添加0.26毫升的35％過(guò)氧化氫溶液。反應(yīng)于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，之后添加水。反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)成堿性并以乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥并蒸干。殘留物以層析法純化，產(chǎn)物以乙醚研制并抽濾。得到0.060克的產(chǎn)物II(48％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.40(1H，d)；7.23(2H，t)；6.98(2H，d)；6.80(1H，t)；4.01-3.86(5H，m)；3.48-3.37(1H，m)；3.28-3.13(5H，m)；3.00-2.82(2H，m)；1.92-1.81(2H，m)；1.80-1.69(2H，m)；1.67-1.57(1H，m)；1.43-1.21(4H，m)；1.20-1.05(1H，m)。
經(jīng)分析型手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體(柱chiralpak Diacel AD-H，5μM，250*4.6毫米，流速1.0毫升/分鐘，洗脫劑己烷/iPrOH(90/10))Rt＝14.6分鐘對(duì)映異構(gòu)體1(實(shí)施例367)[α]D20+183(CH2Cl2)；Rt＝16.4分鐘對(duì)映異構(gòu)體2(實(shí)施例368)，[α]D20-189(CH2Cl2)。
[5-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(實(shí)施例298)(II)的合成(按流程圖8) 將0.240克(0.68毫摩爾)[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙胺(I)溶解于5毫升乙酸中，于冷卻下添加0.60毫升35％過(guò)氧化氫溶液?；旌衔镉诃h(huán)境溫度攪拌16小時(shí)，之后添加水。反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)成堿性并以二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥并蒸干。殘留物以層析法純化，產(chǎn)物以乙醚研制并抽濾。得到0.130克的產(chǎn)物II(52％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.69(1H，t)；7.23(2H，t)；6.98(2H，d)；6.80(1H，t)；3.95-3.87(4H，m)；3.49-3.19(4H，m)；3.22-3.13(4H，m)；3.01-2.82(2H，m)；1.64-1.52(2H，m)；0.88(3H，t)。
[5-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-苯胺(II)(實(shí)施例299)的合成(按流程圖8) 將0.190克(0.49毫摩爾)苯基-[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(I)溶解于5毫升乙酸中，于冷卻下添加0.43毫升的35％過(guò)氧化氫溶液?；旌衔镉诃h(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，之后添加水。反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)成堿性并以二氯甲烷萃取。將有機(jī)相干燥并蒸干。殘留物以層析純化，產(chǎn)物以乙醚研制并抽濾。
得到0.100克的產(chǎn)物II(51％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)9.54(1H，s)；7.66(2H，d)；7.35(2H，t)；7.23(2H，t)；7.09(1H，t)；6.98(2H，d)；6.80(1H，t)；3.96-3.85(4H，m)；3.60-3.47(1H，m)；3.32-3.15(4H，m)；3.12-3.02(1H，m)；3.01-2.92(1H，m)。
以下實(shí)施例是如前所述按流程圖8制備 (3-甲氧基-苯基)-[5-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實(shí)施例302)(II按流程圖8) 得到0.072克的粉末狀產(chǎn)物II(17％)(熔點(diǎn)217-220℃)。
(3-氯-苯基)-[5-氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實(shí)施例300)(II按流程圖8) 得到4.50克的粉末狀產(chǎn)物II(73％)(熔點(diǎn)230-231℃)。
對(duì)映異構(gòu)體使用半制備型手性HPLC分離(柱chiralpak Diacel IA，5μM，200*25毫米，流速12毫升/分鐘，洗脫劑TBME/EtOH(75/25))Rt＝16分鐘對(duì)映異構(gòu)體1(實(shí)施例370)[α]D20+221.3(c 2.06，CH2Cl2)；Rt＝19分鐘對(duì)映異構(gòu)體2(實(shí)施例371)，[α]D20-207.9(c 2.24，CH2Cl2)。
流程圖9
{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5，5-二氧代-6，7-二氫-5H-5λ6-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(實(shí)施例377)的合成(III按流程圖9) (2-氯-5，5-二氧代-6，7-二氫-5H-5λ6-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺(II)將0.805克(3.50毫摩爾)(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(I)(參見(jiàn)流程圖1，制備方法B)于環(huán)境溫度下置于14毫升三氟乙酸中，之后與0.82毫升(8.40毫摩爾)過(guò)氧化氫(35％的水溶液)混合。反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)且于45℃攪拌2小時(shí)。添加0.5當(dāng)量過(guò)氧化氫后，混合物于45℃再攪拌0.5小時(shí)，之后攪入冰水中并以氨水溶液調(diào)為堿性。抽濾所形成的所有沉淀物，洗滌并干燥。得到0.720克的粉末狀產(chǎn)物II(79％)的。
{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5，5-二氧代-6，7-二氫-5H-5λ6-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(III)將0.262克(1.00毫摩爾)(2-氯-5，5-二氧代-6，7-二氫-5H-5λ6-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(II)及0.433克(2.20毫摩爾)1-(4-氯-苯基)-哌嗪置于4.50毫升二_烷中，之后在微波中加熱至150℃歷經(jīng)0.75小時(shí)。隨后反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，殘留物以水處理。抽濾，以水洗滌并干燥。粗產(chǎn)物以層析法純化(柱10克Chromabond SiOH柱，洗脫劑石油醚/乙醚1∶1)。合并相應(yīng)的級(jí)分并經(jīng)蒸發(fā)濃縮。得到0.295克粉末狀產(chǎn)物III(70％)(熔點(diǎn)243-245℃)。
以下實(shí)施例如前所述按流程圖9制備 (3-氯-苯基)-[5，5-二氧代-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-5H-5λ6-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺(實(shí)施例375)(III按流程圖9) 得到0.163克粉末狀產(chǎn)物III(36％)(熔點(diǎn)234℃)。
(3-氯-苯基)-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5，5-二氧代-6，7-二氫-5H-5λ6-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-胺(實(shí)施例376)(III按流程圖9) 得到0.173克的粉末狀產(chǎn)物III(35％)(熔點(diǎn)246℃)。
流程圖10
(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-{3-[2-(4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩 并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-甲酮的合成(X按流程圖10) 3-(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(V)將2.07克(10.0毫摩爾)2，4-二氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(III)、2.0克(10.0毫摩爾)3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(IV)及3.4毫升(19.3毫摩爾)的二異丙基乙胺置于40毫升的四氫呋喃中，隨后于環(huán)境溫度攪拌40小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物抽濾且母液經(jīng)蒸發(fā)濃縮。殘留物與水混合并以二氯甲烷萃取。使用相分離器分離有機(jī)相并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物以層析法經(jīng)Biotage硅膠柱40M以石油醚/乙酸乙酯9∶1純化。
得到1.77克的產(chǎn)物V(48％)。
(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-基-胺鹽酸鹽(VI)將1.77克(4.8毫摩爾)3-(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(V)置于21.5毫升的4％氫氯酸于二_烷中的溶液中，并添加甲醇。溶液于環(huán)境溫度攪拌0.5小時(shí)，此時(shí)形成沉淀物。抽濾，以乙醚洗滌并干燥。得到1.33克的產(chǎn)物(VI)(91％)。
(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[3-(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮(VIII)將0.462克(3.7毫摩爾)1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(VII)、1.4克(9.7毫摩爾)六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[HATU]及0.640毫升(3.7毫摩爾)二異丙基乙胺置于10毫升二甲亞砜中，之后于環(huán)境溫度下攪拌0.1小時(shí)。添加0.814克(3.0毫摩爾)(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-哌啶-3-基-胺鹽酸鹽(VI)及3.7毫摩爾二異丙基乙胺，之后混合物于環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。隨后經(jīng)Alox將反應(yīng)混合物抽濾，且母液經(jīng)蒸發(fā)濃縮。殘留物與1N氫氧化鈉溶液混合并以二氯甲烷萃取。使用相分離器分離有機(jī)相并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物以層析法經(jīng)Biotage硅膠柱40s以石油醚/乙酸乙酯1∶1純化。得到0.970克的產(chǎn)物VIII(85％)。
(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-{3-[2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基]-哌啶-1-基}-甲酮(X按流程圖10)(實(shí)施例230)0.250克(0.7毫摩爾)(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-[3-(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮(VIII)、0.503克(1.9毫摩爾)1-(4-氯-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽(IX)及0.430毫升(2.5毫摩爾)二異丙基乙胺置于3.5毫升二_烷中，之后在160℃于微波中反應(yīng)2.25小時(shí)。之后反應(yīng)混合物與水混合。抽濾所形成的所有沉淀物，以水洗滌并干燥。得到0.167克的米黃色粉末狀產(chǎn)物X(47％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.25(2H，d)；6.97(2H，d)；6.84(1H，t)；6.34-6.31(1H，m)；5.96(1H，m)；4.46-4.34(1H，m)；4.22-4.12(1H，m)；4.04-4.92(1H，m)；3.73-3.64(4H，m)；3.67(3H，s)；3.24(2H，t)；3.16-3.09(4H，m)；3.05-2.84(4H，m)；1.97-1.88(1H，m)；1.82-1.65(2H，m)；1.55-1.43(1H，m)。
流程圖11
(3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-哌啶-1-基)-嗎啉-4-基-甲酮三氟甲磺酸鹽(實(shí)施例357)的合成(III按流程圖11) 將0.135克(0.31毫摩爾){2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-基-胺(I)(參見(jiàn)流程圖1)、0.037毫升(0.31毫摩爾)嗎啉-4-甲酰氯(II)、0.119克(0.31毫摩爾)六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[HATU]及0.218毫升(1.25毫摩爾)二異丙基乙胺在6毫升的二甲基甲酰胺中在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮，殘留物以層析純化(RP-HPLC)。冷凍干燥后得到0.040克的產(chǎn)物III(19％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.26(2H，d)；7.00(2H，d)；4.1 3-3.95(m)；3.87-3.76(m)；3.68-3.60(m)；3.59-3.43(m)；3.43-3.34(m)；3.31-3.09(m)；2.88-2.77(m)；1.95-1.83(1H，m)；1.78-1.60(2H，m)；1.57-1.40(m)。
[2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-(1-哌啶-3-基甲基-哌啶-3-基)-胺二(三氟甲磺酸)鹽(實(shí)施例363)(V按流程圖11) 將0.015克(0.024毫摩爾){2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-哌啶-3-基-胺(I)(參見(jiàn)流程圖1)、0.015毫升(0.158毫摩爾)吡啶-3-甲醛(IV)及0.005毫升(0.087毫摩爾)冰乙酸于環(huán)境溫度下在2毫升DMF內(nèi)經(jīng)分子篩攪拌0.5小時(shí)。添加0.026毫克(0.123毫摩爾)三乙酰氧基硼氫化鈉且反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌另外12小時(shí)。反應(yīng)混合物以層析法純化(RP-HPLC)。在冷凍干燥后得到0.009克的產(chǎn)物V(50％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)8.76-8.70(1H，m)；8.65-8.58(1H，m)；8.02-7.94(1H，m)；7.56-7.49(1H，m)；7.33-7.21(3H，m)；7.04-6.97(2H，m)；6.89-6.81(1H，m)；4.57-3.78(m)；3.75-3.40(m)；3.37-3.28(2H，m)；3.20-3.03(m)；2.99-2.79(1H，m)；2.78-2.59(1H，m)；2.07-1.71(3H，m)；1.69-1.52(1H，m)。
流程圖12
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲酮的合成(V按流程圖12) 3-(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(I)0.200克(0.93毫摩爾)2，4-二氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶、0.127克(0.93毫摩爾)3-氨基-苯甲酸及0.323毫升(1.85毫摩爾)的二異丙基乙胺置于4毫升的四氫呋喃中，于環(huán)境溫度攪拌48小時(shí)且于70℃下攪拌48小時(shí)。隨后反應(yīng)混合物與水混合且以1N鹽酸加以酸化。抽濾所形成的沉淀物并干燥。得到0.110克的產(chǎn)物I(39％)。
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3-(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲酮(III)將0.600克(1.95毫摩爾)3-(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯甲酸(I)、0.741克(1.95毫摩爾)六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_[HATU]及0.680毫升(3.90毫摩爾)的二異丙基乙胺置于10毫升二甲亞砜中，之后于環(huán)境溫度下攪拌0.5小時(shí)。添加0.220毫升(1.95毫摩爾)甲基哌嗪(II)，混合物于環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。之后反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮且殘留物與水混合。抽濾所形成的沉淀物并干燥。粗產(chǎn)物以層析法經(jīng)50克二氧化硅柱以乙酸乙酯/甲醇8∶2純化。得到0.250克的產(chǎn)物III(33％)。
(4-甲基-哌嗪-1-基)-(3-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-苯基)-甲酮(V)(實(shí)施例236) 將0.100克(0.26毫摩爾)(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3-(2-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲酮(III)、0.207克(0.77毫摩爾)1-(4-氯-苯基)-哌嗪(IV)及0.180毫升(1.02毫摩爾)二異丙基乙胺置于3.5毫升二_烷中，之后于160℃在微波中反應(yīng)共2小時(shí)。之后反應(yīng)混合物與水混合且以乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥并蒸干。殘留物以層析法使用HPLC經(jīng)RP柱純化(柱Microsorb，RP-C18，300_，10微米，21.4*250毫米，洗脫劑乙腈+0.1％甲酸(A)，水+0.13％甲酸(B)) 梯度分鐘％洗脫劑A％洗脫劑B 01090 4.9 1090 27100 0 32100 0 32.5 1090 37.5 1090 合并相應(yīng)的級(jí)分并冷凍干燥。得到0.014克的產(chǎn)物V(10％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)8.60(1H，s)；7.76-7.70(2H，m)；7.37(1H，t)；7.25(2H，d)；7.03(1H，d)；6.98(2H，d)；3.81-3.72(5H，m)；3.72-3.37(3H，m)；3.21-3.14(4H，m)；3.10(3H，t)；2.97-2.62(4H，m)。
流程圖13
4-[4-(4-氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯酚的合成(V按流程圖13) 2-[4-(4-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(II)將1.70克(9.54毫摩爾)4-哌嗪-1-基-苯酚置于0.55毫升(9.62毫摩爾)冰乙酸并于加熱板加熱至180℃。添加0.800克(3.73毫摩爾)2-乙基硫烷基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(I)，之后混合物于180℃下放置1.5小時(shí)，在室溫放置16小時(shí)。之后反應(yīng)混合物與水混合且于超音波浴中處理。抽濾沉淀物，洗滌并干燥。得到1.1克產(chǎn)物II的粉末。
4-[4-(4-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯酚(III)將1.11克(3.36毫摩爾)2-[4-(4-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(II)置于5毫升磷酰氯中，之后于120℃攪拌4小時(shí)。蒸餾除去過(guò)時(shí)磷酰氯且殘留物與水混合。抽濾所形成的沉淀物，以大量水洗滌并干燥。得到1.18克粉末狀產(chǎn)物III。
4-[4-(4-疊氮基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯酚(IV)將1.18克(2.75毫摩爾)4-[4-(4-氯-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯酚(III)置于25毫升的二甲基甲酰胺中，添加1.20克(18.46毫摩爾)疊氮化鈉。反應(yīng)混合物于100℃攪拌4.5小時(shí)。之后藉蒸發(fā)濃縮，殘留物于冰浴中冷卻且與水混合。抽濾所形成的沉淀物，洗滌并干燥。得到0.800克的產(chǎn)物IV且以粗產(chǎn)物形式進(jìn)一步使用。
4-[4-(4-氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯酚(V)(實(shí)施例218)將0.800克(1.80毫摩爾)4-[4-(4-疊氮基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯酚(IV)置于10毫升四氫呋喃中且添加0.500克分子篩。緩慢添加3.80毫升(3.80毫摩爾)氫化鋰鋁(于四氫呋喃中的1M溶液)。反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌3小時(shí)。之后添加0.55毫升1N氫氧化鈉溶液及0.50毫升的水，混合物沸煮0.3小時(shí)，之后再次冷卻。過(guò)濾，將濾液干燥并蒸干。殘留物以乙酸乙酯及1N鹽酸萃取，水相調(diào)節(jié)成堿性并以乙酸乙酯萃取。有機(jī)相以水洗滌，干燥并蒸干。得到0.280克的淡棕色泡沫狀產(chǎn)物V的。
1H NMR(400MHz，DMSO)8.80(1H，s)；6.82(2H，d)；6.66(2H，d)；6.26(2H，s)；3.77-3.66(4H，m)；3.21(2H，t)；2.98(2H，t)；2.98-2.90(4H，m)。
2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基胺的合成(V依流程圖13) 2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(II) 將1.9克(9.66毫摩爾)1-(4-氯苯基)哌嗪置于0.55毫升(9.62毫摩爾)冰 乙酸中并于加熱板加熱至180℃。添加0.800克(3.73毫摩爾)2-乙基硫烷基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(I)，之后混合物于180℃下放置1.5小時(shí)并于環(huán)境溫度下放置16小時(shí)。之后反應(yīng)混合物與水混合且于超音波浴中處理。抽濾沉淀物，洗滌并干燥。得到1.25克2個(gè)產(chǎn)物II，粗產(chǎn)物直接進(jìn)一步使用。
4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(III)將1.25克(3.05毫摩爾)2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-醇(II)置于4.50毫升磷酰氯中，之后于120℃下攪拌4小時(shí)。之后蒸餾除去過(guò)量磷酰氯，殘留物與水混合。抽濾所形成的沉淀物，以大量水洗滌并干燥，之后以甲醇攪拌。得到0.960克的產(chǎn)物III(85％)。
4-疊氮基-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(IV)將0.950克(2.59毫摩爾)4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(III)置于20毫升的二甲基甲酰胺中并添加0.900克(13.84毫摩爾)疊氮化鈉。反應(yīng)混合物于100℃攪拌4小時(shí)。之后經(jīng)蒸發(fā)濃縮，殘留物于冰浴中冷卻且與水混合。抽濾所形成的沉淀物，洗滌并干燥。得到0.920克的產(chǎn)物IV(76％)，且粗產(chǎn)物直接進(jìn)一步使用。
2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基胺(實(shí)施例219)(V)將0.820克(1.76毫摩爾)4-疊氮基-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶(IV)置于10毫升四氫呋喃中且緩慢滴加3.80克(3.80毫摩爾)氫化鋰鋁(1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。之后添加0.55毫升1N氫氧化鈉溶液及0.50毫升的水，混合物沸煮0.3小時(shí)，之后再次冷卻。過(guò)濾，將濾液干燥并蒸干。殘留物以乙酸乙酯及1N鹽酸萃取。沉淀析出產(chǎn)物，抽濾，隨后以乙酸乙酯及1N氫氧化鈉溶液萃取。有機(jī)相以水洗滌，干燥并蒸干。殘留物以石油醚攪拌。得到0.513克的固體產(chǎn)物V(84％)(熔點(diǎn)176-178℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.24(2H，d)；6.98(2H，d)；6.30(2H，s)；3.77-3.68(4H，m)；3.22(2H，t)；3.17-3.09(4H，m)；2.99(2H，t)。
單-{4-[4-(4-丙基氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-苯基}硫酸酯的合成(V按流程圖13)(實(shí)施例291) 將0.100克(0.269毫摩爾){2-[4-(4-羥基-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺于環(huán)境溫度溶解于3毫升吡啶中且添加0.009克(0.0540毫摩爾)碘化鉀。之后于冰冷卻下滴加0.089毫升(1.34毫摩爾)氯磺酸。添加之后，反應(yīng)混合物為固體，并添加3毫升四氫呋喃。之后與水及二氯甲烷混合，抽濾所形成的沉淀物并干燥。得到0.049克粉末狀產(chǎn)物(33％)。
1H NMR(400MHz，DMSO+DCl)9.01-8.92(1H，m)；8.21-8.10(1H，m)；7.90-7.80(1H，m)；7.79-7.70(1H，m)；7.40-7.3 1(1H，m)；7.02-6.92(1H，m)；4.49-4.27(4H，m)；3.82-3.64(4H，m)；3.57-3.30(6H，m)；1.65-1.50(2H，m)；0.96-0.77(3H，m)。
流程圖14
2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-丙基氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-醇三氟甲磺酸鹽的合成(實(shí)施例378)(X按流程圖14) 噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(II)將10.0克(64.0毫摩爾)3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(I)及19.0克(31.60毫摩爾)脲混合且于200℃下熔融2小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)混合物溶解于1M的氫氧化鈉溶液中并以活性碳脫色。過(guò)濾，將濾液冷卻并以4M的鹽酸進(jìn)行酸化。抽濾所形成的沉淀物并干燥。得到8.03克的粉末狀產(chǎn)物II(75％)。
2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(III)將7.97克(47.0毫摩爾)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇(II)置于50毫升(54.5毫摩爾)磷酰氯中，之后于回流下攪拌14小時(shí)。混合物經(jīng)蒸發(fā)濃縮，殘留物與冰水混合。抽濾所形成的沉淀物并干燥。得到9.00克粉末狀產(chǎn)物III(93％)。
(2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(IV)將3.95克(19.26毫摩爾)2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(III)、1.90毫升(23.11毫摩爾)丙胺及6.71毫升(38.52毫摩爾)二異丙基乙胺于40毫升四氫呋喃中在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。之后反應(yīng)混合物蒸發(fā)濃縮，殘留物與水混合。抽濾所形成的沉淀物并干燥。得到4.03克粉末狀產(chǎn)物IV(92％)。
(7-溴-2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)將8.34克(36.63毫摩爾)(2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(IV)溶解于60毫升乙腈中且添加7.89克(44.32毫摩爾)N-溴琥珀酰亞胺。反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)且于50℃攪拌6小時(shí)。之后蒸發(fā)濃縮且殘留物與水混合。抽濾所形成的沉淀物，洗滌并干燥。得到7.25克粉末狀產(chǎn)物V(61％)。
{7-溴-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VII)將2.00克(6.20毫摩爾)(7-溴-2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-丙基-胺(V)、4.64克(23.59毫摩爾)1-(4-氯-苯基)-哌嗪(VI)及2.13毫升(12.39毫摩爾)二異丙基乙胺置于15毫升二_烷中并在微波中加熱至100℃0.75小時(shí)。因?yàn)閮H有50％反應(yīng)，故反應(yīng)混合物在微波中加熱至160℃另外1.5小時(shí)。之后抽濾所形成的沉淀物，以水洗滌且以石油醚攪拌。再次抽濾后，得到3.19克的產(chǎn)物VII(100％)。
{2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲氧基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VIII)將2.00克(4.28毫摩爾){7-溴-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VII)置于15毫升的甲醇中并稍加冷卻。先添加0.995克(18.42毫摩爾)甲醇鈉，之后0.187克(2.36毫摩爾)氧化銅(II)及0.040克(0.27毫摩爾)碘化鈉。反應(yīng)混合物在微波中加熱至160℃歷經(jīng)0.75小時(shí)。之后經(jīng)硅膠抽濾且母液藉蒸發(fā)濃縮。將殘留物溶解，且抽濾以移除不溶物。經(jīng)制備型HPLC進(jìn)行進(jìn)一步純化。得到0.23克的產(chǎn)物VIII(20％)。
2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]]-4-丙基氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-醇三氟甲磺酸鹽(IX)將0.430克(1.03毫摩爾){2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-7-甲氧基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-丙基-胺(VIII)溶解于4毫升二氯甲烷中且稍后冷卻。在氮?dú)夥諊碌渭?.13毫升(1.13毫摩爾)三溴化硼溶液(1M的庚烷溶液)。反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)。添加0.50毫升三溴化硼溶液后，混合物于環(huán)境溫度再攪拌24小時(shí)。之后添加飽和碳酸鉀溶液且混合物攪拌0.4小時(shí)。添加二氯甲烷后，經(jīng)相分離器分離有機(jī)相并蒸發(fā)至干。殘留物以層析純化(HPLC)，將對(duì)應(yīng)的級(jí)分冷凍干燥。得到0.150克的產(chǎn)物IX(28％)。
2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-丙基氨基-6，7-二氫-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-醇三氟甲磺酸鹽(X)將0.050克(0.12毫摩爾)2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-丙氨基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-醇三氟甲磺酸鹽(IX)溶解于1毫升甲醇中并添加0.020克(0.53毫摩爾)硼氫化鈉。反應(yīng)混合物于環(huán)境溫度攪拌16小時(shí)，之后經(jīng)蒸發(fā)濃縮。殘留物以層析法使用HPLC經(jīng)RP柱純化(柱Microsorb，RP-C18)。合并相應(yīng)的級(jí)分并冷凍干燥。得到0.013克產(chǎn)物X(20％)的粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO)7.26(2H，d)；7.00(2H，d)；5.15-5.09(1H，m)；3.86-3.79(4H，m)；3.63-3.55(2H，m)；3.42-3.33(2H，m)；3.28-3.22(4H，m)；3.18-3.11(1H，m)；1.63-1.52(2H，m)；0.88(3H，t)。
以下實(shí)施例按類似于前述流程圖1至14所描述的合成方法制備(已標(biāo)出)。這些化合物適于作為PDE4-抑制劑且具有小于或等于1微摩爾的IC50值。


(其中R4＝H)


































(其中R4＝H)



(其中R4＝H)
其它實(shí)施例包括



其中R4＝H






實(shí)施例B1

其中R4＝H
實(shí)施例C1

其中R4＝H，
其它實(shí)施例包括 實(shí)施例 D1

適應(yīng)癥 已發(fā)現(xiàn)式1化合物的特征為其在治療領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用。應(yīng)特別提及的的應(yīng)用為基于式1的本發(fā)明化合物優(yōu)選作為PDE4抑制劑的醫(yī)學(xué)功效的應(yīng)用。實(shí)例包含呼吸或腸胃道疾病或癥狀、關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎性疾病、癌癥以及外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
應(yīng)特別提及預(yù)防及治療伴隨有粘液產(chǎn)生增多的氣管及肺部疾病、氣管的發(fā)炎及/或阻塞性疾病。實(shí)例包含急性、過(guò)敏性或慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、咳嗽、肺氣腫、過(guò)敏性或非過(guò)敏性鼻炎或鼻竇炎、慢性鼻炎或鼻竇炎、哮喘、肺泡炎、農(nóng)民癥(Farmer’s disease)、過(guò)度反應(yīng)性氣管、感染性支氣管炎或肺炎、兒科哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化、ARDS(急性成人的呼吸窘迫綜合癥)、支氣管水腫、肺水腫、支氣管炎、由各種因素(諸如抽吸、吸入毒氣或支氣管炎)所引發(fā)的肺炎或間質(zhì)性肺炎、因?yàn)樾乃ソ?、輻射、化學(xué)療法、胰囊性纖維變性或囊性纖維化所致的肺炎或間質(zhì)性肺炎或α1-抗胰蛋白酶缺乏癥。
也特別提及腸胃道的炎性疾病的治療。實(shí)例包含下列疾病中的急性或慢性炎性變化膽囊發(fā)炎、節(jié)段性回腸炎(Crohn’s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性假性息肉、幼年性息肉、深部囊性結(jié)腸炎、腸壁囊樣積氣癥、膽管及膽囊疾病(例如膽結(jié)石及聚集物)、用于治療關(guān)節(jié)的炎性疾病(諸如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)或皮膚及眼睛的炎性疾病。
也優(yōu)先提及癌癥的治療。實(shí)例包含所有急性及慢性白血癥諸如急性淋巴性及急性骨髓性白血癥、慢性淋巴性及慢性骨髓性白血癥，及骨腫瘤諸如惡性骨肉瘤及所有類型的神經(jīng)膠質(zhì)瘤諸如少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤及成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤。
也優(yōu)先提及預(yù)防及治療外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。其實(shí)例包含抑郁癥、雙極性抑郁癥或躁狂性抑郁癥、急性及慢性恐怖狀態(tài)、精神分裂癥、阿爾茲海默氏癥(Alzheimer’s disease)、帕金森氏癥(Parkinson’s disease)、急性及慢性多發(fā)性硬化癥或急性及慢性疼癥及因中風(fēng)、缺氧或顱腦創(chuàng)傷所致的腦部損傷。
本發(fā)明特別優(yōu)選涉及式1化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療上呼吸道或下呼吸道(包含肺)的炎性或阻塞性疾病，諸如例如過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻炎、支氣管擴(kuò)張、囊腫性纖維化、原發(fā)性肺纖維化、纖維化肺泡炎、COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎，尤其是COPD、慢性支氣管炎及哮喘。
最優(yōu)選的是使用式1化合物來(lái)治療炎性及阻塞性疾病，諸如COPD、慢性支氣管炎、慢性鼻竇炎、哮喘、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎，尤其是COPD、慢性支氣管炎及哮喘。
也優(yōu)選的是使用式1化合物來(lái)治療外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，諸如抑郁癥、兩極性抑郁癥或躁狂性抑郁癥、急性及慢性恐怖狀態(tài)、精神分裂癥、阿爾茲海默氏癥、帕金森氏癥、急性及慢性多發(fā)性硬化癥或急性及慢性疼癥及因中風(fēng)、缺氧或顱腦創(chuàng)傷所致的腦部損傷。
本發(fā)明的一優(yōu)異方面是其副作用特性低。因而在本發(fā)明范圍內(nèi)，該藥物組合物的給藥劑量不會(huì)引起患者嘔吐，優(yōu)選為不會(huì)引起惡心，最佳為不會(huì)造成不適。特別優(yōu)選為投與醫(yī)療有效量時(shí)，在每個(gè)疾病階段均不會(huì)誘發(fā)區(qū)吐。
聯(lián)用 式1化合物可單獨(dú)使用或與其他本發(fā)明式1活性物質(zhì)結(jié)合使用。若需要，則式1化合物也可與其他藥學(xué)活性物質(zhì)結(jié)合使用。優(yōu)選使用的活性物質(zhì)例如選自β-模擬劑、抗膽堿能劑、皮質(zhì)甾類、其他PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動(dòng)劑、H1-抗組胺藥、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑或其雙重或三重的組合，諸如例如由下列的組合-β-模擬劑與皮質(zhì)甾類、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑，-抗膽堿能劑與β-模擬劑、皮質(zhì)甾類、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑， -皮質(zhì)甾類與PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑， -PDE4-抑制劑與EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑， -EGFR-抑制劑與LTD4-拮抗劑， -MRP4-抑制劑。
本發(fā)明亦包括三種活性物質(zhì)的組合，該活性物質(zhì)各選自前述類型化合物中之一。
所使用的適當(dāng)β-模擬劑優(yōu)選為選自下列的化合物沙丁胺醇、班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、艾福莫特羅(arformoterol)、凈特羅、海索那林、異丁特羅、異他林、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、間羥異丙腎上腺素、奧西那林、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、利托君、沙美特羅、沙甲胺醇、索特瑞醇、沙風(fēng)特羅(sulphonterol)、噻拉米特、特布他林、托魯特羅(tolubuterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-芐基-磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并_嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-f2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]_嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮及1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體形式且任選為其可藥用酸加成鹽、溶劑合物或水合物。
較佳的β-模擬劑選自班布特羅、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、沙美特羅、沙風(fēng)特羅(sulphonterol)、特布他林、托魯特羅(tolubuterol)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苯甲基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并_嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]_嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮及1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體形式且任選為其可藥用酸加成鹽、溶劑合物或水合物。
特別優(yōu)選的β-模擬劑選自非諾特羅、福莫特羅、沙美特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]_嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮及1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并_嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}-乙醇，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體形式且任選為其可藥用酸加成鹽、溶劑合物或水合物。
這些β-模擬劑中，本發(fā)明特別優(yōu)選的為福莫特羅、沙美特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮、4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]_嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸、8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]_嗪-3-酮及5-[2-(5，6-二乙基-二氫化茚-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體形式且任選為其可藥用酸加成鹽、溶劑合物或水合物。
根據(jù)本發(fā)明，β-模擬劑的酸加成鹽較佳是選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對(duì)-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。前述酸加成鹽中，鹽酸、甲磺酸、苯甲酸及乙酸的鹽對(duì)本發(fā)明特別優(yōu)選。
所使用的抗膽堿劑優(yōu)選為選自下列的化合物噻托銨鹽、氧托銨鹽、氟托銨鹽、異丙托銨鹽、格隆銨鹽、曲司銨鹽、脫品醇(tropenol)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、東莨菪醇(scopine)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、東莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、脫品醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、脫品醇3，3’，4，4’-四氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、東莨菪醇3，3’，4，4’-四氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、脫品醇4，4’-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、東茛菪醇4，4’-二氟二苯基乙醇酸甲溴化物、脫品醇3，3’-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、東莨菪醇3，3’-二氟二苯基乙醇酸酯甲溴化物、脫品醇9-羥基-茀-9-甲酸酯-甲溴化物、脫品醇9-氟-茀-9-甲酸酯-甲溴化物、東莨菪醇9-羥基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、東莨菪醇9-氟-茀-9-甲酸酯甲溴化物、脫品醇9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、東莨菪醇9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、環(huán)丙基托品醇(cyclopropyltropine)二苯基乙醇酸酯甲溴化物、環(huán)丙基托品醇2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物、環(huán)丙基托品醇9-羥基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、環(huán)丙基托品醇9-甲基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、環(huán)丙基托品醇9-甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、環(huán)丙基托品醇9-羥基-茀-9-甲酸酯甲溴化物、甲基環(huán)丙基托品醇4，4’-二氟二苯基乙醇酸酯甲基酯溴化物、脫品醇9-羥基-呫噸-9-甲酸酯-甲溴化物、東莨菪醇9-羥基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、脫品醇9-甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、東莨菪醇9-甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、脫品醇9-乙基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、脫品醇9-二氟甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物、東莨菪醇9-羥甲基-呫噸-9-甲酸酯甲溴化物，任選為其溶劑合物或水合物形式。
前述鹽中，陽(yáng)離子噻托銨、氧托銨、氟托銨、異丙托銨、格隆銨及曲司銨為藥學(xué)活性成份。作為陰離子，前述鹽優(yōu)選可含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸鹽、馬來(lái)酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或?qū)?甲苯磺酸根，而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲磺酸根或?qū)?甲苯磺酸根為優(yōu)選的相應(yīng)離子。所有鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸鹽特別優(yōu)選。
特別重要的是噻托溴銨。若為噻托溴銨，則本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選含有由WO 02/30928已知的結(jié)晶噻托溴銨單水合物形式。若本發(fā)明藥物組合物中使用無(wú)水形式的噻托溴銨，則優(yōu)選為使用由WO 03/000265已知的無(wú)水結(jié)晶噻托溴銨。
此處所使用的皮質(zhì)類固醇較佳選自下列的化合物潑尼松龍、潑尼松、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德、羅氟奈德、地塞米松、倍他米松、地夫可特、RPR-106541、NS-126、6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17-硫代羧酸(S)-氟甲酯及6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄-1，4-二烯-17-硫代羧酸(S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式且任選為其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
特別優(yōu)選選自下列的類固醇氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德、羅氟奈德、地塞米松、NS-126、6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17-硫代羧酸(S)-氟甲酯，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式且任選為其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
特別優(yōu)選是選自下列的類固醇布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德及6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17-硫代碳酸(S)氟甲酯，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式且任選為其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
所有提及類固醇皆包含其可能存在的任何鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。該等類固醇的可能鹽及衍生物的實(shí)例為其堿金屬鹽諸如例如鈉或鉀鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙堿酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
可使用的其他PDE4抑制劑優(yōu)選選自下列的化合物恩丙茶堿、茶堿、羅氟司特、阿弗洛(西洛司特)、妥非司特、普馬芬群、利米司特、阿羅茶堿、阿替唑侖、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)對(duì)-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮、順[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酸]、2-甲氧甲?；?4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇]、(R)-(+)-乙基[4-(3-環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]亞吡咯烷-2-基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]亞吡咯烷-2-基]乙酸酯、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶及9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體形式且任選為其可藥用酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。
特別優(yōu)選是PDE4-抑制劑選自阿羅茶堿、羅氟司特、阿弗洛(西洛司特)、阿羅茶堿、阿替唑侖、AWD-12-281(GW-842470)、T-440、T-2585、PD-168787、V-11294A、C1-1018、CDC-801、D-22888、YM-58997、Z-15370、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺、順[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-甲酸]、2-甲氧甲酰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇]、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶及9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式且任選為其可藥用酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。
特別優(yōu)選的是PDE4-抑制劑選自羅氟司特、ariflo(西洛司特)、阿羅茶堿、AWD-12-281(GW-842470)、2-甲氧甲?；?4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇]、阿替唑侖、Z-15370、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶及9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式且任選為其可藥用酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。
前述PDE4-抑制劑可與可藥用酸形成的酸加成鹽任選例如選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對(duì)-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。
可使用的LTD4-拮抗劑優(yōu)選為選自下列的化合物孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙烷-乙酸及[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，任選為可藥用酸加成鹽形式且任選為其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
優(yōu)選的LTD4-拮抗劑是選自孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707及L-733321、任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，任選為可藥用酸加成鹽形式且任選為其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
特別優(yōu)選LTD4-拮抗劑選自孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001及MEN-91507(LM-1507)，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，任選為其可藥用酸加成鹽形式且任選為其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
LTD4-拮抗劑可與可藥用酸形成的酸加成鹽任選例如選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對(duì)-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。LTD4-拮抗劑可形成的鹽或衍生物任選例如堿金屬鹽，諸如例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙堿酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
所使用的EGFR-抑制劑優(yōu)選選自下列的化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫呋喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基]-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-芐基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺?；?乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫呋喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺?；被鵠-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺酰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺?；鵠-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-乙酰氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫呋喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙?；?-N-甲基-氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔單抗、曲妥單抗、ABX-EGF及Mab ICR-62，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，任選為其可藥用酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。
優(yōu)選的EGFR-抑制劑選自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基]-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫呋喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺?；被鵠-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫呋喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺?；鵠-N-甲基-氨基}-環(huán)hexan-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-乙酰氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙?；?-N-甲基-氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2，2，1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及西妥昔單抗，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，任選為其可藥用酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。
在本發(fā)明范圍內(nèi)特別優(yōu)選使用的EGFR-抑制劑選自下列4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基]-喹啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙?；被?乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧乙基)羧基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，任選為其可藥用酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。
本發(fā)明特別優(yōu)選的EGFR-抑制劑選自下列化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺?；被?環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，任選為其可藥用酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。
EGFR-抑制劑與可藥用酸形成的酸加成鹽任選例如選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽，檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對(duì)-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。
可使用的多巴胺激動(dòng)劑實(shí)例優(yōu)選選自下列的化合物溴隱亭、卡麥角林、α-二氫麥角環(huán)肽、麥角乙脲、培高利特、普拉克索、羅克吲哚、羅匹尼羅、他利克索、特麥角脲及維歐札(viozan)。在本發(fā)明范圍內(nèi)任何前述的多巴胺激動(dòng)劑都包括可能存在的任何可藥用酸加成鹽及任選的其水合物。前述多巴胺激動(dòng)劑可形成生理上可接受的酸加成鹽是例如選自下列的鹽的可藥用鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及馬來(lái)酸。
可使用的H1-抗組胺藥的實(shí)例優(yōu)選為選自下列的化合物依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯馬斯汀、巴米品、西氯非尼拉敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海拉明、異丙嗪、依巴斯汀、地氯雷他定及美克洛嗪。在本發(fā)明范圍內(nèi)上述H1-抗組胺藥都包括可能存在的任何可藥用酸加成鹽。
可使用的PAF-拮抗劑的實(shí)例優(yōu)選選自下列的化合物4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮呯、6-(2-氯苯基)-8，9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H，7H-環(huán)-戊-[4，5]-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮呯。
可使用的MRP4-抑制劑優(yōu)選是選自下列的化合物N-乙酰基-二硝基苯基-半胱氨酸、cGMP、膽酸鹽、雙氯芬酸、脫氫表雄甾酮3-葡糖苷酸、脫氫表雄甾酮3-硫酸酯、地拉卓、二硝基苯基-s-谷胱甘肽、雌二醇17-β-葡糖苷酸、雌二醇3，17-二硫酸酯、雌烷二醇3-葡糖苷酸、雌烷二醇3-硫酸酯、雌酮3-硫酸酯、氟比洛芬、葉酸酯、N5-甲?；?四氫葉酸酯、糖膽酸鹽、糖石膽酸硫酸酯(clycolithocholic acid sulphate)、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、石膽酸硫酸酯、甲氨蝶呤、MK-571((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲基氨基-3-氧代丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡糖苷酸、硝基芐基氫硫基嘌呤核糖苷、丙磺舒、PSC833、威而剛、磺吡酮、牛磺鵝去氧膽酸鹽、牛膽酸鹽、?；敲撗跄懰猁}、?；鞘懰猁}、?；鞘懰崃蛩狨?、喜樹(shù)堿、曲喹辛及扎普司特、雙嘧達(dá)莫，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及可藥用酸加成鹽及水合物形式。
本發(fā)明優(yōu)選使用MRP4-抑制劑以制備供治療呼吸道癥狀用的藥物組合物的用途，該組合物含有PDE4B-抑制劑及MRP4-抑制劑，其中MRP4-抑制劑優(yōu)選選自N-乙?；?二硝基苯基-半胱氨酸、脫氫表雄甾酮3-硫酸酯、地拉卓、二硝基苯基-S-谷胱甘肽、雌二醇3，17-二硫酸酯、氟比洛芬、糖膽酸鹽、糖膽石酸硫酸酯(glycolithocholic acid sulphate)、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、石膽酸硫酸酯、MK-571、PSC833、威而剛、?；蛆Z去氧膽酸鹽、牛膽酸鹽、?；鞘懰猁}、牛磺石膽酸硫酸酯、曲喹辛及扎普司特、雙嘧達(dá)莫，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及可藥用酸加成鹽及水合物形式。
本發(fā)明更佳的是涉及MRP4-抑制劑用于制備供治療呼吸道癥狀使用的藥物組合物的用途，該組合物含有本發(fā)明PDE4B-抑制劑及MRP4-抑制劑，其中MRP4-抑制劑優(yōu)選選自脫氫表雄甾酮3-硫酸酯、雌二醇3，17-二硫酸酯、氟比洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、MK-571、牛膽酸鹽，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其可藥用酸加成鹽及水合物形式。自外消旋體分離對(duì)映異構(gòu)體可使用技術(shù)界已知的方法(例如在手性相上的層析等)進(jìn)行。
與可藥用酸的酸加成鹽是表示例如選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及對(duì)-甲苯磺酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。
本發(fā)明另外涉及含有PDE4B-抑制劑、MRP4-抑制劑及其他活性物質(zhì)諸如例如抗膽堿能劑、類固醇、LTD4-拮抗劑或β-模擬劑的三重組合的藥物制劑及其制備與其用于治療呼吸道癥狀的用途。
制劑 適于給藥的劑型有例如片劑、膠囊、溶液、糖漿、乳液或可吸入式粉末或可吸入式氣溶膠。在各種情況下該藥學(xué)上有效化合物的含量應(yīng)為總組合物量的0.1至90重量％范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.5至50重量％，即足以達(dá)到下文所詳述的劑量范圍的量。
口服給藥的劑型有片劑、粉末、在膠囊中的粉末(例如硬質(zhì)明膠膠囊)、溶液或懸浮液。當(dāng)經(jīng)吸入給藥時(shí)，活性物質(zhì)組合物可以粉末、水溶液或含水乙醇溶液或使用推進(jìn)氣體制劑進(jìn)行給藥。
因此，優(yōu)選的藥物制劑的特征為含有一種或多種前述優(yōu)選的實(shí)施方案中的式1化合物。
特別優(yōu)選的式I化合物是經(jīng)口給藥，也特別優(yōu)選的是其每日給藥一次或兩次。適當(dāng)?shù)钠瑒┛衫缤ㄟ^(guò)混合一種或多種活性物質(zhì)與已知助劑而制得，該助劑是例如惰性稀釋劑諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑諸如玉米淀粉或褐藻酸，粘合劑諸如淀粉或明膠，潤(rùn)滑劑諸如硬脂酸鎂或滑石及/或緩釋劑，諸如羧甲基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。該片劑也可包含數(shù)層。
包衣片可通過(guò)以一般用于片劑涂層的物質(zhì)涂覆類似于片劑制得的核心而制備，該物質(zhì)例如可力酮或蟲(chóng)膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為達(dá)到緩釋或防止不相容性，該核心也可由多層構(gòu)成。相同地，片劑涂層可由多層構(gòu)成，以達(dá)到緩釋，其可使用前述用于片劑的助劑。
含本發(fā)明活性物質(zhì)或其組合物的糖漿可另外含有甜味劑，諸如糖精、環(huán)己基氨基磺酸鹽、甘油或糖以及味道增進(jìn)劑，例如調(diào)味劑諸如香草醛或柳橙萃取物。其也可含有懸浮助劑或增稠劑諸如羧甲基纖維素鈉、潤(rùn)濕劑諸如例如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物或防腐劑諸如對(duì)-羥基苯甲酸酯。
含有本發(fā)明的一種或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的膠囊可例如通過(guò)混合活性物質(zhì)與惰性載劑諸如乳糖或山梨糖醇且將其封裝在明膠膠囊內(nèi)而制備。適當(dāng)?shù)乃▌┛衫缤ㄟ^(guò)與使用于此目的的載體(諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。
可使用的助劑例如水、可藥用有機(jī)溶劑諸如石蠟(例如石油餾份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元醇或多元醇(例如乙醇或甘油)、載體諸如例如天然礦物粉(例如高嶺土、粘土、滑石、白堊)、合成的礦物粉(例如高度分散的硅酸及硅酸鹽)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
經(jīng)口給藥時(shí)，該片劑除前述載體外當(dāng)然也可含有添加劑，諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣，與各種添加劑，諸如淀粉，優(yōu)選為馬鈴薯淀粉、明膠及其類似物。而且，潤(rùn)滑劑諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石可用于制片。若為水性懸浮液，則除前述助劑外，該活性物質(zhì)可與各種味道增進(jìn)劑或著色劑混合。
同樣優(yōu)選的是式I化合物經(jīng)吸入給藥，特別優(yōu)選的是每日給藥一或兩次。就此而言，式I化合物須制成適于吸入的劑型?？晌氲膭┬桶晌敕勰?、含推進(jìn)劑的計(jì)量的氣溶膠或不含推進(jìn)劑的可吸入溶液，其是任選摻合習(xí)用的生理上可接受的助劑。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)不含推進(jìn)劑的可吸入溶液也包含濃縮物或無(wú)菌的即可使用的可吸入溶液?？筛鶕?jù)本發(fā)明使用的制劑是詳述于本發(fā)明的后續(xù)部分。
可吸入式粉末 若式I活性物質(zhì)是與生理上可接受的助劑混合，則可使用下列生理上可接受的助劑來(lái)制備本發(fā)明吸入式粉末單醣(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、雙醣(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡聚醣及多聚醣(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些助劑的混合物。優(yōu)選是使用單醣或二醣，而使用乳糖或葡萄糖較佳，尤其(但非必要)是其水合物形式。就本發(fā)明目的而言，乳糖是特別優(yōu)選的助劑，而乳糖單水合物最優(yōu)選。通過(guò)碾磨并微粉化且最后混合這些組份來(lái)制備本發(fā)明吸入式粉末的方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
含推進(jìn)劑的可吸入式氣溶膠 可根據(jù)本發(fā)明使用的含推進(jìn)劑的可吸入式氣溶膠可含有溶解于推進(jìn)劑氣體中或分散于其中的1。可用于制備本發(fā)明可吸入式氣溶膠的推進(jìn)劑氣體是現(xiàn)有技術(shù)中已知。適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑氣體選自烴類，諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷及鹵代烴類，如優(yōu)選為甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物。前文提及的推進(jìn)劑氣體可單獨(dú)或以其混合物形式使用。特別優(yōu)選的推進(jìn)劑氣體是選自TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物的氟代烷衍生物。本發(fā)明范圍內(nèi)可使用的由推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的可吸入式氣溶膠也可含有其他成份，諸如助溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑及pH調(diào)節(jié)劑。所有這些成份皆是現(xiàn)有技術(shù)中已知。
不含推進(jìn)劑的可吸入式溶液 本發(fā)明式I化合物優(yōu)選用于制備不含推進(jìn)劑的可吸入式溶液及可吸入式懸浮液。使用于此目的的溶劑有水溶液或醇溶液，優(yōu)選為乙醇溶液。該溶劑可單獨(dú)為水或水與乙醇的混合物。該溶液或懸浮液是使用適宜的酸調(diào)至pH2至7、優(yōu)選2至5。該pH可使用選自無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的酸來(lái)調(diào)整。特別適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸的實(shí)例有鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸的實(shí)例有抗壞血酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸有鹽酸及硫酸。也可使用已與一種活性物質(zhì)形成酸加成鹽的酸。在有機(jī)酸中，抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸較佳。若需要，則也可使用上述酸的混合物，尤其是除了酸化性質(zhì)以外還具有其它性質(zhì)的酸，例如作為調(diào)味劑、抗氧化劑或配合劑，諸如例如檸檬酸或抗壞血酸。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選是使用鹽酸來(lái)調(diào)整pH。
在本發(fā)明范圍內(nèi)所使用的不含推進(jìn)劑的吸入式溶液中可添加助溶劑及/或其他助劑。優(yōu)選的助溶劑含有羥基或其他極性基團(tuán)的，例如醇類-尤其是異丙醇、二醇類-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。術(shù)語(yǔ)助劑及添加劑在本發(fā)明中表示其不是活性物質(zhì)但可與一種或多種活性物質(zhì)在藥學(xué)適當(dāng)?shù)娜軇┲姓{(diào)配，以改善活性物質(zhì)制劑的品質(zhì)的任何可藥用物質(zhì)。這些物質(zhì)優(yōu)選不具有涉及的治療價(jià)值，或沒(méi)有明顯或至少?zèng)]有不期望的藥學(xué)效果。該助劑及添加劑是包含例如表面活性劑，諸如大豆卵磷脂，油酸，山梨聚糖酯諸如聚山梨醇酯、聚乙烯基吡咯烷酮，其它穩(wěn)定劑，絡(luò)合劑，確?；蜓娱L(zhǎng)成品藥劑制劑的適用期的抗氧化劑及/或防腐劑，調(diào)味劑，維生素及/或現(xiàn)有技術(shù)中已知的其它添加劑。該添加劑亦包含可藥用鹽，諸如氯化鈉，以作為等張劑。優(yōu)選的助劑如抗氧化劑，諸如抗壞血酸(其限制條件為其未使用于pH的調(diào)節(jié))、維生素A、維生素E、生育酚及存在于人體中的類似維生素及維生素原。防腐劑可用于保護(hù)制劑防止病原污染。適當(dāng)?shù)姆栏瘎┦乾F(xiàn)有技術(shù)中已知，尤其是現(xiàn)有技術(shù)中已知濃度的氯化十六烷基吡啶_、氯芐烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽諸如苯甲酸鈉。
前述治療形式中，提供用于治療呼吸道癥狀的即可使用的藥物包裝附有一說(shuō)明書(shū)，其包含例如呼吸道疾病、COPD或哮喘、喋啶及一或多種選自前述的組合物。
權(quán)利要求
1.式1化合物，
其中
X 表示O、S、SO或SO2；
R1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C6-10-芳基或C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基；
R2 表示H或任選單或多取代的選自下列的基團(tuán)C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、任選單-或多-橋聯(lián)的單或雙環(huán)C3-10-環(huán)烷基、C6-10-芳基、芳族或非芳族、雜環(huán)性C3-10-環(huán)、雙環(huán)性環(huán)及與C3-10-雜環(huán)稠合的C6-10-芳基；
或 R1R2一起表示雜環(huán)性環(huán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、直鏈或支鏈C1-6-烷醇及氧代的基團(tuán)所取代；
R3 表示經(jīng)單-或多取代的基團(tuán)選自雜環(huán)性C6-10-環(huán)、C3-7-環(huán)烷基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基、稠合的雙環(huán)性環(huán)，其可任選含有1至4個(gè)獨(dú)立地選自N、O、S的雜原子，
或 R3表示任選被取代的苯基；
或 R3表示基團(tuán)COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8或SO2R3.8；
其中
R3.7 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或C6-10-芳基；
R3.8 表示C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-7-環(huán)烷基或選自C6-10-芳基、雜環(huán)性C3-10-環(huán)及雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、鹵素、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代；
其中
R3.81表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；
R3.8.2表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；
R4表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、或氧代；
R5表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基；
R6表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基；
R7表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C6-10-芳基或OH；
R8表示H、C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C6-10-芳基或OH；
或R7及R8一起形成氧代；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式1化合物，其中
X 表示O、S、SO或SO2；
R1 表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基；
R2 表示H或C1-6-烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)所取代
C1-6-鹵代烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1、CONR2.1R2.2、任選被C1-4-烷基或氧代所取代的C3-7-環(huán)烷基、任選被C1-4-烷基、氧代、OH或鹵素所取代的芳族或非芳族雜環(huán)、任選被C1-4-烷基或氧代所取代的C6-10-芳基及與C5-6雜環(huán)稠合的C6-10-芳基，而此稠環(huán)體系可任選被C1-4-烷基或氧代所取代，
其中
R2.1 表示H或C1-6-烷基，其任選被C3-7-環(huán)烷基、C3-10雜環(huán)或C6-10-芳基所取代，各基團(tuán)為任選取代的，
R2.2 表示H或C1-6-烷基；
或 R2表示選自單-或多-橋聯(lián)的C3-10-環(huán)烷基或C3-10-環(huán)烷基的基團(tuán)，其可任選與C6-10-芳基環(huán)稠合，此基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、OH、CH2OR2.3、COOR2.3、COR2.3、CONR2.3R2.4、O-C1-6-烷基、O-C7-11-芳烷基、NR2.3R2.4及NHCOR2.5的基團(tuán)所取代，
其中
R2.3 為H或雜環(huán)或C1-6-烷基，其可任選被選自C3-7-環(huán)烷基、C3-10雜環(huán)及C6-10-芳基的基團(tuán)所取代，而此基團(tuán)各自可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、鹵素、OH及O-C1-6-烷基的基團(tuán)所取代；
其中
R2.4表示H或C1-6-烷基；
R2.5 表示選自C3-7-環(huán)烷基、雜環(huán)性C3-10環(huán)及C1-6-烷基的基團(tuán)，其可任選被OH所取代；
或R2表示式1a的基團(tuán)，
Y表示C1-6-亞烷基，任選被一個(gè)或二個(gè)R2.7所取代，其中R2.7各自彼
此獨(dú)立地選自C1-6-烷基、COOH、CONH2、OR2.1及COOR2.1；或
R2.7與Y的一或二個(gè)碳原子一起形成具有3個(gè)碳原子的碳環(huán)性環(huán)，或 R2表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-6-烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NHCOMe、CONR2.3R2.4、經(jīng)NR2.1R2.2取代的C1-4亞烷基或NR2.1R2.2的基團(tuán)所取代，
或 R2表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-亞烷基、C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，而這些基團(tuán)各自可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR2.8、NHCOR2.8、氧代、C3-10雜環(huán)、C3-7-環(huán)烷基-C1-4亞烷基、C5-10雜環(huán)-C1-4-亞烷基及NR2.1R2.2-C1-4亞烷基的基團(tuán)所取代，
其中
R2.8表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基、NR2.1R2.2-C1-4亞烷基；
R2.10表示NHR2.10.1或雜環(huán)性C3-10環(huán)，其可任選被C1-4-烷基所取代；
R2.10.1表示H、C3-7-環(huán)烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷基或C1-6-烷基-O-C1-4-烷基，
或 R2表示C6-10-芳基，其稠合有芳族或非芳族C3-10雜環(huán)；
或 R2表示芳族或非芳族雜環(huán)性C3-10環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、OH、氧代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷醇、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基、COR2.11、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-亞烷基及C3-10雜環(huán)-C1-4-亞烷基的基團(tuán)所取代；
其中
R2.11表示選自C3-10雜環(huán)-C1-4-亞烷基、C3-7-環(huán)烷基及雜環(huán)性芳族或非芳族C3-10環(huán)的基團(tuán)，
其可任選被C1-6-烷基所取代，此取代基又可任選被OH、CH2OH、OMe、NH2、C3-10雜環(huán)或NHCOO-tBu所取代；
或 R2表示選自C2-6-烯基或雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)，其可任選被甲基所取代；
或 NR1R2表示雜環(huán)性環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、OH及C1-4-烷醇的基團(tuán)所取代；
R3 表示選自下列的基團(tuán)雜環(huán)性C3-10環(huán)、C3-7環(huán)烷基、雙環(huán)、稠合的芳族或非芳族環(huán)系統(tǒng)，其可任選含有1至4個(gè)選自S、N、O的雜原子，
或其表示C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基及CH2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊二烯基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、鹵素、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基及CO-R3.1的基團(tuán)所取代；
或 R3表示苯基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵代烷基、C1-6-亞烷基-NR3.1R3.2、CN、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、CF3、OR3.1、鹵素、NHCOR3.1、NO2、SO2NR3.1R3.2及C1-6-亞烷基-NHCOR3.1的基團(tuán)所取代；
其中
R3.1 表示H、C1-6-烷基；C2-6-烯基或C2-6-炔基、任選橋連的、單環(huán)或雙環(huán)C3-10雜環(huán)或C3-10雜環(huán)-C1-4-亞烷基；
R3.2 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；
或R3表示式1b的基團(tuán)
其中
R3.3 表示選自雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、氧代、COR3.3.1、COR3.3.2、C1-6-亞烷基-R3.3.2、CH2CO-吡咯烷基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其中任選含于該雜環(huán)性環(huán)中的硫原子可任選以氧化物或二氧化物形式存在；
其中
R3.3.1表示C1-6-烷基；
R3.3.2表示NH2、NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2；
或 R3.3表示雙環(huán)性環(huán)或雜環(huán)性螺環(huán)；
或R3表示式1c的基團(tuán)
其中
A 可為化學(xué)鍵或C1-6-烷基，其可任選被氧代或NMe2所取代；
R3.4表示H或C1-6-烷基；
R3.5表示選自下列的基團(tuán)
C1-6-烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C3-7-環(huán)烷基、C6-10-芳基及C3-10雜環(huán)的基團(tuán)所取代，而此基團(tuán)亦可任選各經(jīng)選自O(shè)H、氧代、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基及C1-6-鹵代烷基的基團(tuán)所取代，
或選自雜環(huán)性C3-10環(huán)及雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)，其是任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、C1-6-烷基、OH、C6-10-芳基、雜環(huán)性C3-10環(huán)、C1-6-亞烷基-R3.5.1、O-C1-6-亞烷基-R3.5.1及NH-C1-6-亞烷基-R3.5.1的基團(tuán)所取代，
R3.5.1 表示選自C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)，其可任選被C1-6-烷基所取代；
或R3表示式1d的基團(tuán)
其中
D 表示C2-4-炔基；任選橋聯(lián)的雙環(huán)性C3-10-環(huán)烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、鹵素、OH、C1-6-鹵代烷基及O-C1-6-烷基的基團(tuán)所取代，
R3.6 表示吡啶基；
或 R3 表示選自COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8及與C6-10-芳基稠合的雜環(huán)性基團(tuán)的基團(tuán)，其可任選被甲基所取代，
或R3表示式1e的基團(tuán)
R3.7 表示H、C1-6-烷基、C6-10-芳基；
R3.8 表示選自C1-6-烷基、C3-7-環(huán)烷基的基團(tuán)或選自C6-10-芳基、雜環(huán)性C3-10環(huán)及雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、鹵素、NR3.8.1R3.8.2、C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代；
R3.8.1表示H或C1-6-烷基；
R3.8.2表示H或C1-6-烷基；
R4表示H、C1-4-烷基或氧代；
R5表示H或C1-4-烷基；
R6表示H或C1-4-烷基；
R7表示H、C1-4-烷基、C6-10-芳基或OH；
R8表示H、C1-4-烷基、C6-10-芳基或OH；
或R7及R8一起形成氧代；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式1化合物，其中
X 表示O、S、SO或SO2；
R1 表示H、甲基、乙基或丙基；
R2 表示H或C1-6-烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自CF3、CN、OH、NMe2、OMe、COOH及CONMe2的基團(tuán)所取代，
或 R2表示C1-6-烷基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑基、咪唑基及吡啶基的基團(tuán)所取代，其可任選被甲基或氧代所取代；
或 R2表示C3-7-環(huán)烷基，其可任選被選自甲基、OR2.3、CH2OR2.3、COOH、CONR2.3R2.4、CONH-tBu、O-芐基、NR2.3R2.4及NHCOR2.5的基團(tuán)所取代，
其中
R2.3 表示H、甲基或
R2.4 表示H或甲基；
R2.5 表示CH2C(CH3)3、CH2C(CH3)2(CH2OH)、環(huán)戊基、四氫呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基或異_唑基；
或R2表示式1a的基團(tuán)，
Y 表示C1-4-亞烷基，任選被一個(gè)或二個(gè)R2.7所取代；
R2.7各獨(dú)立地表示C1-4-烷基、COOH、CONH2；或R2.7與Y的一個(gè)或二個(gè)碳原子一起形成具有3個(gè)碳原子的碳環(huán)性環(huán)；
或 R2表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、叔丁基、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt、O-苯基、COOH、COOMe、COR2.10、NHCOMe及經(jīng)嗎啉取代的C1-4-亞烷基的基團(tuán)所取代；
其中
R2.10表示NH2、NHMe、NH-iPr、NH-環(huán)丙基、NHCH2CH2OMe或雜環(huán)性非芳族C3-10環(huán)，其可含有一、二或三個(gè)選自氧及氮的雜原子；
或 R2表示C6-10-芳基，其可任選被選自苯基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、叔丁基、COOH、COOMe、CN、F、Cl、Br、OH、OMe、OEt及NHCOMe、氧代的基團(tuán)所取代；
或 R2表示雜環(huán)性非芳族C3-10環(huán)，其可任選被選自芐基及COR2.11的基團(tuán)所取代；
其中
R2.11表示選自環(huán)戊基、四氫呋喃基、呋喃、吡啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或二個(gè)甲基所取代或經(jīng)一個(gè)或多個(gè)選自 CH2C(CH3)3、C(CH3)2(CH2OH)、CH2OMe、C(CH3)2NH2及C(CH3)2NHCOO-tBu的基團(tuán)所取代；
或 R2表示選自C2-6-烯基、二氫化茚基、1，2，3，4-四氫-萘基及8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷的基團(tuán)；
或 NR1R2表示選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及嗎啉基的基團(tuán)，其可任選被甲基所取代；
R3 表示選自吡啶基、嘧啶、芐基、及CH2-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊二烯基的基團(tuán)；
或 R3表示苯基，其可任選被一個(gè)、二或三個(gè)選自甲基、CH2NH2、CN、COOH、CONH2、CF3、OH、F、Cl、Br、OMe、NHCOMe、NR3.1COR3.2、CONR3.1R3.2、NO2、SONMe2及CH2NHCOMe的基團(tuán)所取代；
其中
R3.1表示H、C1-6-烷基或任選為橋聯(lián)的單環(huán)-或雙環(huán)C3-10雜環(huán)，
R3.2表示H或C1-6-烷基；
或R3表示式1b的基團(tuán)
其中
R3.3表示選自哌啶基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚烷基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自甲基、氧代、COCH3、CONH2、CH2NEt2、CH2CH2NMe2、CH2CO-吡咯烷、吡啶基、異噻唑烷基-1，1-二氧化物及噻唑烷基-1，1-二氧化物的基團(tuán)所取代；
或R3.3表示下式的基團(tuán)
或R3表示式1c的基團(tuán)
其中
A 表示化學(xué)鍵或C1-4-烷基，其可任選被氧代或NMe2所取代；
R3.4 表示H或甲基；
R3.5 表示選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基、咪唑基、吡唑基、苯基、吡啶基、苯并咪唑基、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-3-酮、四氫噻吩-1，1-二氧化物及1-氮雜-雙環(huán)[2，2，2]辛烷的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自甲基、乙基、OH、苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基、(CH2)o-R3.5.1、O-(CH2)o-R3.5.1及NH-(CH2)o-R3.5.1的基團(tuán)所取代；
其中
o 表示0、1或2
R3.5.1表示選自苯基、吡咯烷基、哌啶基及咪唑烷-2-酮的基團(tuán)，
其可任選被甲基所取代；
或R3表示式1d的基團(tuán)
其中
D 表示C2-4-炔基；
R3.6表示吡啶基；
或 R3表示基團(tuán)COR3.7、COCH2R3.8、CONHR3.8、SO2R3.8或式1e的基團(tuán)；
其中
R3.7表示H、甲基、苯基；
R3.8 表示選自異-丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、呋喃基及氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛基的基團(tuán)或選自哌啶基、吡唑基、咪唑基、異_唑基、吡啶基、苯基、芐基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自甲基、氯、NH2、NMe2、苯基及嗎啉基的基團(tuán)所取代；
R4表示H、甲基或氧代；
R5表示H或甲基；
R6表示H或甲基；
R7表示H、甲基或OH；優(yōu)選H或甲基；
R8表示H、甲基或OH；優(yōu)選H或甲基；
或R7及R8一起形成氧代；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式1化合物，其中R1表示H；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式1化合物，其中
X表示SO；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式1化合物，其中
R5、R6、R7、R8表示H；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的式1化合物，其中
R4表示H；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的式1化合物，其中
R2 表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-6-烷基、C1-4-鹵代烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10、NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8及SO2NR2.8R2.9的基團(tuán)所取代，
或R2表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C5-10-雜芳基-C1-6-亞烷基、C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其可任選被選自C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR2.8、NHCOR2.8、氧代、C3-7-環(huán)烷基-C1-4亞烷基、雜環(huán)-C1-4亞烷基及NR2.1R2.2-C1-4-亞烷基的基團(tuán)所取代，
其中
R2.8 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、NR2.1R2.2-C1-4-亞烷基或C6-10-芳基；
R2.9 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；
R210表示NHR2.10.1、C1-6-亞烷基-O-C1-4-烷基、或雜環(huán)性C3-10環(huán)，其可任選被C1-4-烷基所取代；
R2.10.1表示H，C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或C3-7-環(huán)烷基；
或 R2表示C6-10-芳基，其稠合有芳族或非芳族的C3-10雜環(huán)；
或 R2表示C6-10-芳基，其可任選被選自C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵代烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10NR2.8R2.9、NHCOR2.8、SR2.8、SOR2.8、SO2R2.8、SO2NR2.8R2.9及氧代的基團(tuán)所取代；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式1化合物，其中
R2 表示C6-10-芳基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、CN、鹵素、OR28、COOR2.8、COR2.10及NHCOMe的基團(tuán)所取代，
R2.8表示C1-4-烷基或C6-10-芳基；
R2.10表示NHR2.10.1、嗎啉基、甲基-哌嗪基；
R2.10.1表示H、環(huán)丙基或C1-4-烷基、其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)-C1-4-烷基、OH或C6-10-芳基的基團(tuán)所取代；
或 R2表示C6-10-芳基，其可任選被選自苯基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其可任選被C1-4-烷基、COOR2.8、CN、鹵素、OR2.8、NHCOMe及氧代所取代；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的式1化合物，其中
R2 表示選自C1-6-烷基、C2-6-烯基及C2-6-炔基的基團(tuán)，其可任選被選自C1-6-鹵代烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、NHCOR2.1、SR2.1、SOR2.1、SO2R2.1、SO2NR2.1R2.2、COOR2.1及CONR2.1R2.2的基團(tuán)所取代，其可任選被選自C3-7-環(huán)烷基、C6-10-芳基及雜環(huán)性、C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其又可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基或氧代所取代；優(yōu)選為經(jīng)甲基或氧代的基團(tuán)所取代；
其中
R2.1表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；
R2.2表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至7和10中任一項(xiàng)的式1化合物，其中
R2 表示C1-6-烷基，其可任選被選自C1-4-鹵代烷基、CN、OR2.1、NR2.1R2.2、COOR2.1及CONR2.1R2.2的基團(tuán)所取代或其可任選被選自C3-7-環(huán)烷基、C6-10-芳基及雜環(huán)性、芳族C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，所述取代基任選被甲基或氧代所取代；
其中
R2.1表示H或C1-4-烷基；
R2.2表示H或C1-4-烷基；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的式1化合物，其中
R2 表示C6-10-芳基，其在間位可任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-4-烷基、CN、鹵素、OR2.8、COOR2.8、COR2.10及NHCOMe的基團(tuán)所取代，
其中
R2.8表示C1-4-烷基或C6-10-芳基；
R2.10表示NHR2.10.1、嗎啉基、甲基-哌嗪基；
R2.10.1表示H、環(huán)丙基或C1-4-烷基，其中該C1-4-烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)-C1-4-烷基、OH及C6-10-芳基的基團(tuán)所取代；
或 R2表示NH(R2.10.1)、環(huán)己基，
或 NR1R2表示選自吡咯烷及哌嗪的雜環(huán)性C5-6環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-4-烷基、OH及C1-4-烷醇的基團(tuán)所取代，
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至9和12任一項(xiàng)的式1化合物，其中
R3 表示苯基，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵代烷基、C1-6-亞烷基-NR3.1R3.2、CN、鹵素、OR3.1、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR31、NO2、SR3.1、SOR3.1、SO2R3.1、SO2NR3.1R3.2及C1-6-亞烷基-NHCOR31的基團(tuán)所取代；
其中
R3.1表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；
R3.2表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至9和12至13中任一項(xiàng)的式1化合物，其中
R3 表示苯基，其在對(duì)位可任選被選自C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C1-4-鹵代烷基、C1-6-亞烷基-NR3.1R3.2、CN、鹵素、OR3.1、COOR3.1、CONR3.1R3.2、NR3.1R3.2、NHCOR3.1、NO2、SR3.1、SOR3.1、SO2R3.1、SO2NR3.1R3.2及C1-6-亞烷基-NHCOR3.1的基團(tuán)所取代；
其中
R3.1 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；
R3.2 表示H、C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至9和12至14中任一項(xiàng)的式1化合物，其中
R3表示式1b的基團(tuán)
其中
R3.3表示雜環(huán)性C3-10環(huán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷基、氧代、
COR3.3.1、COR3.3.2、C1-6-亞烷基-R3.3.2、CH2CO-吡咯烷及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)所取代，其中任選含于雜環(huán)性C3-10環(huán)中的硫原子也可任選以氧化物或二氧化物的形式存在；
其中
R3.3.1表示C1-6-烷基；
R3.3.2表示NH2、NH(C1-6-烷基)或N(C1-6-烷基)2；
或R3.3表示雙環(huán)性環(huán)或雜環(huán)性螺環(huán)；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至9和12至15中任一項(xiàng)的式1化合物，其中R3表示式1c的基團(tuán)
其中
A 表示化學(xué)鍵或C1-6-烷基，其可任選被氧代或NMe2所取代；
R3.4表示H或C1-6-烷基；
R3.5表示選自下列的基團(tuán)
C1-6-烷基，其可任選被選自C3-7-環(huán)烷基、C6-10-芳基及C5-10雜環(huán)的基團(tuán)所取代，其也可任選各經(jīng)一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、OH、氧代、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、雜環(huán)性C3-10環(huán)及雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)所取代，而這些基團(tuán)也各可任選被一個(gè)或多個(gè)選自氧代、C1-6-烷基、OH、C6-10-芳基、雜環(huán)性環(huán)、C1-6-亞烷基-R3.5.1、O-C1-6-亞烷基-R3.5.1及NH-C1-6-亞烷基-R3.5.1的基團(tuán)所取代，
其中
R3.5.1表示選自C6-10-芳基及雜環(huán)性C3-10環(huán)的基團(tuán)，其可任選被C1-6-烷基所取代；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至9和12至16中任一項(xiàng)的式1化合物，其中R3表示式1d的基團(tuán)，
其中
D 表示C2-4-炔基；
R3.6表示吡啶基；
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至9和12至17中任一項(xiàng)的式1化合物，其中R3表示式1e的基團(tuán)
其中
R3.7 表示H、鹵素、C1-6-烷基、C2-6-烯基；C2-6-炔基或C1-6-鹵代烷基；
R3.8 表示H、OH、鹵素或選自C1-6-烷基、C2-6-烯基；C2-6-炔基、C1-6-鹵代烷基、O-C1-6-烷基、C6-10-芳基、雜環(huán)性C3-10環(huán)及雙環(huán)性環(huán)的基團(tuán)其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-6-烷基、OH、C1-6-鹵代烷基及O-C1-6-烷基的基團(tuán)，
及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或溶劑合物。
19.選自下列的中間產(chǎn)物
- 流程圖1的制備方法B中的式VIII的化合物
- 流程圖1制備方法A中的式IV及V的化合物
- 流程圖1中的式I化合物
- 流程圖2中的式IV、VI、VII及VIII化合物
- 流程圖3中的式V、VII及VIII化合物
- 流程圖4中的式V、VII及IX化合物
- 流程圖5中的式V、VI、VII、VIII及IX化合物
- 流程圖6中的式V、VII、VIII及IX化合物
- 流程圖7中的式V、VII、VIII、XI及XII化合物
- 流程圖8中的式I、II化合物
- 流程圖9中的式II及III化合物
- 流程圖10中的式V、VI、VIII及X化合物
- 流程圖11中的式III及V化合物
- 流程圖12中的式III及V化合物
- 流程圖13中的式II、III、IV及V化合物
- 流程圖14中的式IV、V、VII、VIII、IX及X化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及X具有如權(quán)利要求1至18所定義的意義且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及X具有如前所定義的意義
且其中R9、R10、R11、R12各自彼此獨(dú)立地表示選自H、鹵素、C1-6-烷基、C1-6-鹵代烷基、C6-10-芳基、C3-7-環(huán)烷基、芳族或非芳族C3-10雜環(huán)、C6-10-芳基-C1-6-亞烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-6-亞烷基及C3-10雜環(huán)-C1-6亞烷基的基團(tuán)，其可任選被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H、氧代、C1-6-烷基、苯基C3-7-環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)及鹵素的基團(tuán)所取代，
且其中R13選自O(shè)H、鹵素、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、苯基及C3-7-環(huán)烷基及C3-7雜環(huán)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的中間產(chǎn)物，其選自
- 流程圖1中的式I化合物
- 流程圖2中的式VI、VII及VIII化合物
- 流程圖3中的式VII及VIII化合物
- 流程圖4中的式VII及IX化合物
- 流程圖5中的式VI、VII、VIII及IX化合物
- 流程圖6中的式VII、VIII及IX化合物
- 流程圖7中的式VII、VIII、XI及XII化合物
- 流程圖8中的式I及II化合物
- 流程圖9中的式II及III化合物
- 流程圖10中的式X化合物
- 流程圖11中的式III及V化合物
- 流程圖12中的式III及V化合物
- 流程圖13中的式II、III、IV及V化合物
- 流程圖14中的式VII、VIII、IX及X化合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物，其作為藥物。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物在制備治療可通過(guò)抑制PDE4酶而加以治療的疾病的藥物中的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物在制備治療呼吸道或腸胃癥狀或疾病及關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎性疾病、癌癥及外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病的藥物中的用途。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物在制備預(yù)防及治療伴隨有粘液產(chǎn)生增多的呼吸道或肺部疾病、氣道的炎癥及/或阻塞性疾病的藥物中的用途。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物在制備治療炎性及阻塞性疾病諸如COPD、慢性鼻竇炎、哮喘、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的用途。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物在制備治療腸胃道的炎性疾病的藥物中的用途。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的化合物在制備預(yù)防及治療外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病諸如抑郁、雙極性抑郁癥或躁狂性抑郁癥、急性及慢性焦慮狀態(tài)、精神分裂癥、阿爾茲海默氏癥、帕金森氏癥、急性及慢性多發(fā)性硬化癥或急性及慢性疼癥及因中風(fēng)、缺氧或顱腦創(chuàng)傷所致的腦部損傷的藥物中的用途。
28.藥物制劑，其特征為其含有一種或多種如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的式1化合物。
29.適于吸入給藥的藥物制劑，其特征為其含有如權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的式1化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新穎式1的二氫噻吩并嘧啶類及其可藥用鹽、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、水合物或其溶劑合物。其適用于治療呼吸或腸胃癥狀或疾病、關(guān)節(jié)、皮膚或眼睛的炎性疾病、外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或癌癥。也公開(kāi)涉及含有這些化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101163706SQ200680013441
公開(kāi)日2008年4月16日 申請(qǐng)日期2006年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月21日
發(fā)明者帕斯卡爾·波澤特, 克里斯托夫·霍恩科, 多姆尼克·馬蒂雷斯, 彼得·尼科勞斯, 伯吉特·瓊 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司