專利名稱：包含乙酰膽堿酯酶抑制劑與5－取代－3－∴二唑基－1,6－萘啶－2(1h)－酮衍生物組合 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物，該藥物包含乙酰膽堿酯酶抑制劑與5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽的組合；治療與神經(jīng)精神性疾病有關(guān)的記憶障礙(記憶功能紊亂)和其它認(rèn)知損害的方法，該方法包括給予該藥物；及其用途。
背景技術(shù)：
隨著社會老齡化的發(fā)展，老年性癡呆患者的增加已經(jīng)導(dǎo)致社會問題。約90％老年性癡呆患者為阿爾茨海默型癡呆和腦血管疾病導(dǎo)致的血管性癡呆。至于癡呆的癥狀，短期或長期記憶障礙為觀察到的基本和共同核心癥狀。在癡呆患者中，主要在大腦皮層和邊緣系統(tǒng)中的各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能顯著降低，大腦能量代謝的功能也降低。阿爾茨海默病尤其為進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，其癥狀主要為記憶衰退和下降，以及阿爾茨海默病患者的兩個或多個神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如膽堿能系統(tǒng)、谷氨酸能系統(tǒng)、γ-氨基丁酸(下文簡稱為“GABA”)系統(tǒng)、神經(jīng)肽能系統(tǒng)和單胺能系統(tǒng)的功能降低，因此，假定認(rèn)知損害的主要原因為這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的機(jī)能障礙[見Coyle，J.T.等，“Science，”(US)1983，Vol.219，P.1184-1190；和Gottfries，C.G.等，“Psychopharmacology，”(DE)1985，Vol.86，P.245-252]。
基于上述假設(shè)，尤其基于膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的顯著功能紊亂為認(rèn)知損害原因的認(rèn)識，已開發(fā)一些通過激活膽堿能系統(tǒng)改善癡呆癥狀的藥物，目前在臨床應(yīng)用中使用的有鹽酸多奈哌齊(下文簡稱“多奈哌齊”)、鹽酸他克林(下文簡稱“他克林”)、酒石酸利伐斯的明(下文簡稱“利伐斯的明”)、氫溴酸加蘭他敏(下文簡稱“加蘭他敏”)等。這些藥物抑制乙酰膽堿酯酶(一種使乙酰膽堿發(fā)生分解代謝的酶)，從而能激活大腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元。多奈哌齊為其中的代表性藥物之一，已知能減輕與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知損害(例如，見“PDRGenerics”(US)MEDICAL ECONOMICS COMPANY 1998，p.960-964)，近來也有報告指出，該藥物對血管性癡呆導(dǎo)致的認(rèn)知損害有效(例如，見Wilkinson，D.等，“Neurology”(US)2003，Vol.61，No.4，P.479-486)。
然而，已知乙酰膽堿酯酶抑制劑具有副作用如抽搐、惡心/嘔吐、腹瀉、唾液過多、出汗、焦慮和失眠，且其功效與副作用間的分別不夠充分。
實(shí)際上，Palmer，A.M.，“Trends in Pharmacological Science”(NL)2002，Vol.23，No.9，P.426-433公開各種乙酰膽堿酯酶抑制劑的功效與副作用；例如，他克林顯示出改善ADAS-cog.(阿爾茨海默病評價量表-認(rèn)知分量表)和MMSE(小型精神狀態(tài)檢查)的效果，但是也顯示出肝毒性和胃腸功能紊亂的副作用。另外，文獻(xiàn)公開多奈哌齊顯示出改善ADAS-cog.、MMSE、CIBIC(以臨床醫(yī)生面訪為基礎(chǔ)的印象變化量表)和總體臨床狀況的效果，但是也顯示出惡心、嘔吐或腹瀉的副作用；利伐斯的明顯示出改善ADAS-cog.和總體臨床狀況的效果，但是也顯示出惡心、腹瀉和進(jìn)食減少(hypophagia)的副作用；加蘭他敏顯示出改善ADAS-cog.、總體印象和日常生活行為的效果，但是也顯示出惡心、腹瀉和嚴(yán)重進(jìn)食減少的副作用。
此外，仍有一些開發(fā)苯并二氮雜(下文任選簡稱“BZP”)受體反向激動劑作為改善癡呆癥狀的治療藥物的嘗試。迄今為止，已對BZP受體的結(jié)合方式與其藥理活性之間的關(guān)系做過許多研究，由于BZP受體激動劑可調(diào)節(jié)GABA-A受體的功能，因此已將BZP受體激動劑開發(fā)成為抗焦慮藥、抗抑郁藥、睡眠障礙用藥、抗癲癇藥等。然而，已知BZP受體激動劑引起記憶障礙(遺忘)的副作用。另一方面，期望BZP反向激動劑具有抗記憶障礙作用(抗遺忘作用)，并激活腦的功能，因為已知反向激動劑顯示與BZP受體激動劑相反的作用，并提高膽堿能活性，膽堿能活性與認(rèn)知功能非常相關(guān)。
作為這些化合物的實(shí)例，WO 99/003857公開下式(I)的5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物 其中Het為二唑基；R1為氫原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、三氟甲基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基、羥基-低級烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；和R2為氫原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基甲基、低級烯基、低級環(huán)烯基、低級炔基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，它也公開所述化合物對BZP受體顯示出選擇性和高親合力，尤其也具有反向激動劑的性質(zhì)，因此預(yù)期它們可用作治療與老年性癡呆、血管性癡呆和阿爾茨海默型癡呆相關(guān)的記憶障礙的藥物，或用作腦功能增強(qiáng)劑。
此外，為了改善癡呆癥狀的目的，預(yù)防或改善N-甲基-D-天冬氨酸(下文簡稱“NMDA”)受體機(jī)能減退的藥物開發(fā)，也嘗試關(guān)注谷氨酸能神經(jīng)元和NMDA受體的減退，NMDA受體為谷氨酸受體之一。
WO 01/98300公開式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物作為上述藥物的實(shí)例。它也公開該化合物具有延緩或預(yù)防神經(jīng)變性發(fā)展的顯著有效作用，該神經(jīng)變性由NMDA受體機(jī)能減退引起，因此在哺乳動物(包括人)中，它們分別用于預(yù)防和/或治療與NMDA受體機(jī)能減退相關(guān)的神經(jīng)變性和神經(jīng)精神性疾病，如阿爾茨海默病和精神分裂癥(精神分裂癥性疾病)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問題一直期望研究開發(fā)具有有效治療記憶障礙(記憶功能紊亂)和認(rèn)知損害效果的藥物，該記憶障礙(記憶功能紊亂)和認(rèn)知損害與神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病和腦血管疾病相關(guān)，且所述藥物也具有極好的性質(zhì)如非常低的副作用。
解決問題的方法本發(fā)明發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)使用聯(lián)合藥物可顯示意料外的有效治療作用(promnesic作用)，該聯(lián)合藥物包含乙酰膽堿酯酶抑制劑和下式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物的苯并二氮雜受體反向激動劑，基于該新發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。即本發(fā)明提供藥物，該藥物含乙酰膽堿酯酶抑制劑和至少一種化合物的組合，所述化合物選自式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物及其生理上可接受的酸加成鹽 其中Het為二唑基；R1為氫原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、三氟甲基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基、羥基-低級烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；和R2為氫原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基甲基、低級烯基、低級環(huán)烯基、低級炔基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。
本文使用的式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物，包括式(I)化合物作為優(yōu)選的實(shí)例，其中R1為C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基或C2-C3烯基；R2為氫原子、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。更優(yōu)選的化合物實(shí)例包括式(I)化合物，其中R1為C1-C3烷基或C3-C4環(huán)烷基；R2為氫原子、C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的雜芳基。甚至更優(yōu)選的化合物實(shí)例包括以下化合物1)3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-甲基環(huán)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；2)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；3)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；4)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；5)3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；6)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；7)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮；8)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；9)3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；10)3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；11)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；12)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；和13)3-(3-環(huán)丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
此外，本發(fā)明提供治療與神經(jīng)精神性疾病相關(guān)的記憶障礙和認(rèn)知損害的方法，所述方法包括給予患有這些疾病的患者治療有效量的藥物，所述藥物包含乙酰膽堿酯酶抑制劑和至少一種化合物的組合，所述化合物選自式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物及其生理上可接受的酸加成鹽。
此外，本發(fā)明提供治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括給予需要該治療的患者治療有效量的藥物，所述藥物包含乙酰膽堿酯酶抑制劑和至少一種化合物的組合，所述化合物選自式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物及其生理上可接受的酸加成鹽。
式(I)化合物的生理上可接受的酸加成鹽包括如無機(jī)酸鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；和有機(jī)酸鹽，如草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等。
本文使用的“低級烷基”基團(tuán)和“低級烷基”部分指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
“低級環(huán)烷基”指具有3-6個碳原子的環(huán)烷基，包括如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，它可任選被C1-C3烷基或鹵原子取代。
“低級烯基”和“低級炔基”具有含2-6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈，包括如烯丙基、1-丙烯基、炔丙基和2-甲基-1-乙炔基。
“低級環(huán)烯基”指具有5-6個碳原子的環(huán)烯基，包括如環(huán)己烯基。
“低級烷氧基”基團(tuán)和“低級烷氧基”部分指有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
“芳基”基團(tuán)和“芳基”部分指苯基或萘基，其可任選具有1-3個選自以下的取代基鹵原子、C1-C3烷基、三氟甲基、羥基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、氰基、氨基和硝基。
“雜芳基”指含1-2個雜原子的5-至6-元芳族雜環(huán)基，所述雜原子可相同或不同，選自氮原子、氧原子和硫原子；并包括如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、吡啶基、噠嗪基和嘧啶基，其中這些雜環(huán)基可任選具有1-3個選自以下的取代基鹵原子、C1-C3烷基、羥基、C1-C3烷氧基和氨基。
此外，“鹵原子”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在WO 99/003857或WO 01/98300中描述了式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽，以及包含它(或它們)作為活性成分的藥物，并可按其中公開的方法制備它們。
認(rèn)為乙酰膽堿酯酶抑制劑通過抑制為乙酰膽堿降解酶的乙酰膽堿酯酶，激活大腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元并減輕與阿爾茨海默病相關(guān)的認(rèn)知損害。本發(fā)明中可使用的乙酰膽堿酯酶抑制劑包括技術(shù)人員熟知的任何乙酰膽堿酯酶抑制劑，優(yōu)選可買到的抑制劑如多奈哌齊、他克林、利伐斯的明和加蘭他敏，優(yōu)選多奈哌齊。
本發(fā)明的效果相對于單獨(dú)給予各藥物預(yù)期產(chǎn)生的作用，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽的同時(聯(lián)合)給藥可產(chǎn)生更好的改善作用。也就是說，含兩種藥物的組合對膽堿能神經(jīng)元機(jī)能減退引起的記憶障礙顯示有效的協(xié)同改善作用。
此外，含式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽活性成分的藥物，對谷氨酸能神經(jīng)元機(jī)能減退引起的記憶障礙也顯示顯著有效的改善作用，所述記憶障礙不能通過乙酰膽堿酯酶抑制劑改善。因此，含乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽的組合，對膽堿能或谷氨酸能神經(jīng)元機(jī)能減退引起的記憶障礙可產(chǎn)生協(xié)同或補(bǔ)充作用，且相當(dāng)有效。
此外，含各自治療有效量的兩種藥物的組合，協(xié)同或補(bǔ)充提高乙酰膽堿酯酶抑制劑的治療功效，從而可減少抑制劑的量。因此，可減小乙酰膽堿酯酶抑制劑的副作用，另外在長期給藥期間，可抑制各藥物治療作用的降低。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式根據(jù)本發(fā)明，可將含乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽組合的藥物給予患者，治療與神經(jīng)精神性疾病尤其是癡呆癥如阿爾茨海默病和腦血管疾病相關(guān)的記憶障礙(記憶功能紊亂)和其他認(rèn)知損害。本發(fā)明含該組合的藥物沒有特別限制，只要在它們給藥時，將含乙酰膽堿酯酶抑制劑的藥物和含式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽的藥物組合即可。
這些聯(lián)合給藥系統(tǒng)的實(shí)例包括1)給予含乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽的制劑；2)通過相同途徑，同時給予兩種制劑，所述兩種制劑分別含乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽；3)通過相同途徑，間隔一定時間給予兩種制劑，該兩種制劑分別含乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽，其中該兩種制劑給藥的順序不定；4)通過不同途徑同時給予兩種制劑，該兩種制劑分別含乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽；5)通過不同途徑，間隔一定時間給予兩種制劑，該兩種制劑分別含乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽，其中該兩種制劑給藥的順序不定；等。在上述1)-5)中優(yōu)選上述的2)或3)。
本文使用的“途徑”指經(jīng)口、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或經(jīng)皮給藥或其他。更詳細(xì)地講，優(yōu)選將乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽配制成不同的口服制劑如片劑，這些制劑同時或間隔一定時間給予。
本文使用的各藥物(制劑)具有低毒性，因此可以經(jīng)口或腸胃外方式安全給予患者。在乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽的組合中，本發(fā)明各藥物的劑量應(yīng)根據(jù)一般臨床使用的標(biāo)準(zhǔn)限定，可根據(jù)給予的患者、患者的年齡和體重、其癥狀、給藥時間、制劑類型、給藥方式、藥物組合的效果等任選選擇。對于治療與癡呆相關(guān)的記憶障礙和其他認(rèn)知損害，各藥物(活性成分)的適當(dāng)劑量為如約0.005-2mg/kg體重/天，可按一天一次或一天幾次給予。
可用含乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽組合的本發(fā)明藥物，治療與癡呆癥和精神分裂癥相關(guān)的記憶障礙，和治療神經(jīng)精神性疾病導(dǎo)致的認(rèn)知損害。
癡呆癥指特征在于膽堿能或谷氨酸能神經(jīng)元機(jī)能減退的疾病，包括神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病和腦血管疾病。
神經(jīng)變性疾病包括如阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、進(jìn)行性核上麻痹、皮層基底節(jié)變性(corticobasaldegeneration)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、彌漫性Lewy小體病、創(chuàng)傷性神經(jīng)病、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)和唐氏綜合征。
腦血管疾病導(dǎo)致的癡呆包括如腦梗塞、大腦內(nèi)出血、腦栓塞、蛛網(wǎng)膜下腔出血和慢性硬膜下血腫。
實(shí)施例下文舉例說明使用含乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)典型化合物的本發(fā)明聯(lián)合藥物的藥理試驗方法和結(jié)果，但不限于此。
(藥理試驗)進(jìn)行了有關(guān)東莨菪堿(乙酰膽堿受體的競爭性拮抗劑)和MK-801(谷氨酸受體亞型NMDA受體的非競爭性拮抗劑)誘導(dǎo)的空間記憶障礙(記憶功能紊亂)改善作用的藥理試驗。作為對神經(jīng)精神性疾病導(dǎo)致的癡呆和其他認(rèn)知損害的治療作用評估的測試方法，這些藥理試驗是有效的。
在藥理試驗中使用的試劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和代表性式(I)供試化合物為以下化合物。
在如Merck Index，第13版，8481(2001)中描述的氫溴酸東莨菪堿(以下僅簡稱為“東莨菪堿”)，也可買到(如Sigma Aldrich Japan)。
在如Merck Index，第13版，3422(2001)中描述的MK-801(馬來酸地佐環(huán)平(dizocilipine))，也可買到(如Sigma Aldrich Japan)。
在如Merck Index，第13版，3453(2001)中以E-2020描述的鹽酸多奈哌齊，也可買到(Aricept片，Eisai)。
供試化合物A3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(WO 99/003857的實(shí)施例86中化合物)。
供試化合物B3-(3-環(huán)丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮(WO 99/003,857的實(shí)施例247中化合物)。
(測試方法)按照下列Itoh，T.等的方法，通過全身給予動物，進(jìn)行對東莨菪堿誘導(dǎo)的空間記憶障礙改善作用進(jìn)行研究的藥理試驗。此外，按照下列Maurice，T.等的方法，通過全身給予動物，進(jìn)行了對MK-801誘導(dǎo)的空間記憶障礙改善作用進(jìn)行研究的藥理試驗。
使用Y-迷宮裝置(選擇用于藥理試驗)的空間記憶試驗為利用動物行為特性進(jìn)入新臂，避開它們之前剛剛進(jìn)入的臂(變換(alternation)行為)的試驗。為了研究空間工作記憶，通常使用該方法。
試驗1對東莨菪堿誘導(dǎo)的空間記憶障礙的改善作用。
按Itoh，J.等[Eur.J.Pharmacol.，236，pp.341-345(1993)]的方法，進(jìn)行該試驗。
在該試驗中，每一組使用10-12只重28-34g的ddY雄性小鼠。按0.1ml/10g體重即0.6mg/kg的體積，經(jīng)皮下給予小鼠東莨菪堿的生理鹽水溶液(濃度0.06mg/ml)。在給予東莨菪堿一小時前，應(yīng)單獨(dú)給藥的各供試化合物組的小鼠，按0.1ml/10g體重的體積，經(jīng)口給予供試化合物A、供試化合物B或多奈哌齊的0.5％黃芪膠混懸液來治療；應(yīng)給予含各供試化合物和多奈哌齊組合的小鼠組，按0.1ml/10g體重的體積，經(jīng)口給予混懸在0.5％黃芪膠溶液中的供試化合物A或B，與1mg/kg量的多奈哌齊[該劑量為最小有效劑量(MED)的十分之一，該劑量下觀察到供試化合物對東莨菪堿誘導(dǎo)的空間記憶障礙有顯著改善作用，變換行為比率為5％顯著水平，因此不會影響對變換行為的顯著作用]的混合溶液來治療；遺忘癥對照組和溶媒對照組的動物按0.1ml/10g體重的體積，經(jīng)口接受0.5％黃芪膠溶液。然而，溶媒對照組用生理鹽水而不是東莨菪堿進(jìn)行注射。在給予東莨菪堿30分鐘后，將小鼠置于Y-迷宮裝置的臂A端，該裝置由三個黑色的丙烯酸梯形臂(底寬3cm，側(cè)壁的高度12cm，開放頂部(ceiling)寬度10cm，長度40cm)構(gòu)成，其中所述三個臂在各臂的一端連接形成Y-形，而另一端封閉，三個臂分別命名為A、B和C以示區(qū)分，使小鼠在迷宮自由查看8分鐘。當(dāng)小鼠被阻止進(jìn)入長度從臂入口開始不小于10cm的臂時，記錄該臂的名稱(A、B或C)。對于最后得到的數(shù)據(jù)，評估變換行為的次數(shù)與入口數(shù)目(從臂入口的總數(shù)目中減去2所得)的比率作為變換行為的比率。
在統(tǒng)計分析中，通過Wilcoxon秩和(rank sum)檢驗，比較遺忘癥對照組中變換行為比率與溶媒對照組中變換行為比率，如果遺忘癥對照組中誘導(dǎo)有效(significant)的遺忘，則比較被阻止。接著，通過非參數(shù)Dunnett多重比較檢驗，在遺忘癥對照組和使用供試化合物A、供試化合物B或多奈哌齊中每一種的單獨(dú)給藥組之間比較；或在遺忘癥對照組和供試化合物A或B與多奈哌齊聯(lián)合藥物組之間比較，評估供試化合物單獨(dú)使用或供試化合物組合使用的功效。用SAS系統(tǒng)(版本8.02，SAS Institute Inc.)和Preclinical Package(臨床前軟件包)版本5.0(SAS Institute Japan Ltd.)進(jìn)行統(tǒng)計計算。表1顯示供試化合物改善東莨菪堿誘導(dǎo)的空間記憶障礙的最小有效劑量(MED)。
用東莨菪堿處理的遺忘癥對照組中變換行為的比率顯著降低至39-46％，而在溶媒對照組中為63-70％，因此可確定膽堿能系統(tǒng)的機(jī)能減退導(dǎo)致空間記憶障礙。
表1.對東莨菪堿誘導(dǎo)的空間記憶障礙的改善作用

#以1mg/kg體積與多奈哌齊聯(lián)合給藥在供試化合物單獨(dú)給藥的試驗中，當(dāng)給予0.3mg/kg或更多供試化合物A，或給予0.1mg/kg或更多供試化合物B時，由東莨菪堿誘導(dǎo)的空間記憶障礙得到顯著改善。另一方面，當(dāng)給予10mg/kg或更多多奈哌齊時，由東莨菪堿誘導(dǎo)的空間記憶障礙得到顯著改善。
通過同時(聯(lián)合)給藥，也就是與1mg/kg多奈哌齊聯(lián)合給藥，該劑量為由東莨菪堿誘導(dǎo)的空間記憶障礙通過其單獨(dú)給藥得不到改善的劑量，供試化合物A的最小有效劑量(MED)從單獨(dú)給藥的0.3mg/kg，變?yōu)槁?lián)合給藥的0.03mg/kg；供試化合物B的MED從單獨(dú)給藥的0.1mg/kg，變?yōu)槁?lián)合給藥的0.01mg/kg。通過聯(lián)合給藥，供試化合物的功效提高十倍。也就是說，聯(lián)合給藥對東莨菪堿誘導(dǎo)的空間記憶障礙產(chǎn)生協(xié)同改善作用。
試驗2對MK-801誘導(dǎo)的空間記憶障礙的改善作用。
按Maurice，T.等[Brain Res.，647，pp.44-56(1994)]的方法，進(jìn)行該試驗。
在該試驗中，每一組使用10-12只重26-36g的ddY雄性小鼠。按0.1ml/10g體重即0.1mg/kg的體積，經(jīng)皮下給予小鼠MK-801的生理鹽水溶液(濃度0.01mg/ml)。在給予MK-801一小時前，應(yīng)單獨(dú)給藥的各供試化合物組的小鼠，按0.1ml/10g體重的體積，經(jīng)口給予供試化合物A、供試化合物B或多奈哌齊的0.5％黃芪膠混懸液來治療；在遺忘癥對照組和溶媒對照組中的動物，按0.1ml/10g體重的體積，經(jīng)口接受0.5％黃芪膠溶液。然而，溶媒對照組用生理鹽水而不是MK-801進(jìn)行注射。在給予MK-801 20分鐘后，將小鼠置于Y-迷宮裝置的臂A端，該裝置由三個黑色的丙烯酸梯形臂(底寬3cm，側(cè)壁的高度12cm，開放頂部寬度10cm，長度40cm)構(gòu)成，其中所述三個臂在各臂的一端連接形成Y-形，而另一端封閉，三個臂分別命名為A、B和C以示區(qū)分，使小鼠在迷宮自由查看8分鐘。當(dāng)小鼠被阻止進(jìn)入長度從臂入口開始不小于10cm的臂時，記錄該臂的名稱(A、B或C)。對于最后得到的數(shù)據(jù)，估算變換行為的次數(shù)與入口數(shù)目(從臂入口的總數(shù)目中減去2所得)的比率，作為變換行為的比率。
在統(tǒng)計分析中，通過Wilcoxon秩和檢驗，比較遺忘癥對照組中變換行為比率與溶媒對照組中變換行為比率，如果遺忘癥對照組中誘導(dǎo)有效的遺忘，則比較被阻止。接著，通過非參數(shù)Dunnett多重比較檢驗，在遺忘癥對照組和供試化合物A、供試化合物B或多奈哌齊中每一組之間比較，評估供試化合物的功效。用SAS系統(tǒng)(版本8.02，SAS Institute Inc.)和Preclinical Package(臨床前軟件包)版本5.0(SAS Institute Japan Ltd.)進(jìn)行統(tǒng)計計算。表2顯示供試化合物顯著改善MK-801誘導(dǎo)的空間記憶障礙的最小有效劑量(MED)。
用MK-801的遺忘癥對照組中變換行為的比率顯著降低至45-47％，而在溶媒對照組中降低至65-73％，因此可確定谷氨酸能系統(tǒng)的機(jī)能減退導(dǎo)致空間記憶障礙。
表2.對MK-801誘導(dǎo)的空間記憶障礙的改善作用

當(dāng)給予0.3mg/kg或更多的供試化合物A，或給予0.1mg/kg或更多的供試化合物B時，由MK-801誘導(dǎo)的空間記憶障礙得到顯著改善。然而，由MK-801誘導(dǎo)的空間記憶障礙通過多奈哌齊未得到改善。
根據(jù)試驗1和2，很顯然式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物(代表性供試化合物A和B)通過與乙酰膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合給藥，對全身給予動物東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶障礙(記憶功能紊亂)具有顯著有效的協(xié)同改善作用。而且，上述化合物單獨(dú)給藥對全身給予MK-801誘導(dǎo)的記憶障礙(記憶功能紊亂)產(chǎn)生顯著有效的改善作用，而這種記憶障礙不能通過乙酰膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊)得到改善。
工業(yè)實(shí)用性含乙酰膽堿酯酶抑制劑和式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽的組合的本發(fā)明藥物，可用于治療神經(jīng)精神性疾病尤其是癡呆癥導(dǎo)致的記憶障礙和其他認(rèn)知損害，其特征在于膽堿能或谷氨酸能神經(jīng)元機(jī)能減退。
權(quán)利要求
1.一種藥物，所述藥物包含乙酰膽堿酯酶抑制劑和至少一種化合物的組合，所述至少一種化合物選自式(I)5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物及其生理上可接受的酸加成鹽 其中Het為二唑基；R1為氫原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、三氟甲基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基、羥基-低級烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；和R2為氫原子、低級烷基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷基甲基、低級烯基、低級環(huán)烯基、低級炔基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。
2.權(quán)利要求1的藥物，其中式(I)的R1為C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基或C2-C3烯基；和式(I)的R2為氫原子、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基。
3.權(quán)利要求2的藥物，其中式(I)的R1為C1-C3烷基或C3-C4環(huán)烷基；和式(I)的R2為氫原子、C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的雜芳基。
4.一種藥物，所述藥物包含乙酰膽堿酯酶抑制劑和選自以下的至少一種5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽的組合1)3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-甲基環(huán)丙基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；2)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-甲基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；3)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；4)3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(2-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；5)3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；6)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮；7)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-氟苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；8)3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-甲基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；9)3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；10)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮；和11)3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-吡啶基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
5.一種藥物，所述藥物包含乙酰膽堿酯酶抑制劑和3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮或其生理上可接受的酸加成鹽的組合。
6.一種藥物，所述藥物包含乙酰膽堿酯酶抑制劑和3-(3-環(huán)丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3-噻吩基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮或其生理上可接受的酸加成鹽的組合。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物，其中所述乙酰膽堿酯酶抑制劑為選自以下的至少一種化合物鹽酸多奈哌齊、鹽酸他克林、酒石酸利伐斯的明和氫溴酸加蘭他敏。
8.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物，其中所述乙酰膽堿酯酶抑制劑為鹽酸多奈哌齊。
9.一種治療與神經(jīng)精神性疾病相關(guān)的記憶障礙和其他認(rèn)知損害的方法，所述方法包括給予患有此類疾病的患者治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項的藥物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述神經(jīng)精神性疾病為癡呆癥或精神分裂癥。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述癡呆癥為特征在于膽堿能或谷氨酸能神經(jīng)元機(jī)能減退的疾病。
12.權(quán)利要求10或11的方法，其中所述癡呆癥為神經(jīng)變性疾病或腦血管疾病導(dǎo)致的疾病。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病為阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、皮克病、進(jìn)行性核上麻痹、皮層基底節(jié)變性、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、彌漫性Lewy小體病、創(chuàng)傷性神經(jīng)病、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)或唐氏綜合征。
14.權(quán)利要求12的方法，其中所述腦血管疾病導(dǎo)致的疾病為腦梗塞、大腦內(nèi)出血、腦栓塞、蛛網(wǎng)膜下腔出血或慢性硬膜下血腫。
15.一種治療阿爾茨海默病的方法，所述方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項的藥物。
16.權(quán)利要求9-15中任一項的方法，其中所述乙酰膽堿酯酶抑制劑和所述5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽同時或序貫給藥。
17.權(quán)利要求1-6中任一項的乙酰膽堿酯酶抑制劑和5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽的組合在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療與神經(jīng)精神性疾病相關(guān)的記憶障礙和其他認(rèn)知損害。
18.權(quán)利要求1-6中任一項的乙酰膽堿酯酶抑制劑和5-取代-3-二唑基-1，6-萘啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上可接受的酸加成鹽的組合在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療癡呆癥。
19.權(quán)利要求18的用途，其中所述癡呆癥為阿爾茨海默病或腦血管疾病導(dǎo)致的疾病。
全文摘要
一種藥物，該藥物包含乙酰膽堿酯酶抑制劑和以下通式(I)代表的5－取代－3－∴二唑基－1，6－萘啶－2(1H)－酮衍生物的組合。其用于治療伴隨神經(jīng)精神性疾病的記憶障礙和其他認(rèn)知障礙。也提供治療任一這些疾病的方法，所述方法包括使用這些藥物的組合；以及該藥物的用途。(在式(I)中，Het為∴二唑基；R
文檔編號A61K31/27GK1968693SQ20058001925
公開日2007年5月23日 申請日期2005年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月15日
發(fā)明者古川清, 久留宮聰, 橋本孝志 申請人:大日本住友制藥株式會社