專利名稱：：新穎的吡唑的氟代糖苷衍生物、含有這些化合物的藥物和其用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及取代的吡唑的氟代糖苷衍生物、它們的生理學上耐受的鹽和生理學上的功能衍生物。文獻已經(jīng)公開了多類具有SGLT效應的物質(zhì)。所有這些結構的原型是天然產(chǎn)物根皮苷。從這種物質(zhì)衍生出了以下所有權中所述的下列種類-Tanabe的苯基乙基酮糖苷(WO0280936，WO0280935，JP2000080041和EP850948)-Kissei的2-(吡喃葡糖氧基)芐基苯(WO0244192，WO0228872，WO03011880和WO0168660)-Kissei、Bristol-MyersSquibb和Ajinomoto的吡喃葡糖氧基吡唑(WO02068440，WO02068439，WO0236602，WO01016147，WO02053573，WO03020737，WO03090783，WO04014932，WO04019958和WO04018491)-Bristol-MeyersSquibb的O-糖苷苯甲酰胺(WO0174835和WO0174834)-Aventis的吡喃葡糖氧基噻吩(WO04007517)-和Bristol-MeyersSquibb的C-芳基糖苷(WO03099836，WO0127128和US2002137903)。所有已知結構都含有葡萄糖作為非常重要的結構要素。本發(fā)明基于提供新化合物這一目標，用該新化合物可能預防和治療1型和2型糖尿病。我們現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，吡唑的氟代糖苷衍生物增加對SGLT的效應。這些化合物因此特別適合用于預防和治療1型和2型糖尿病。因此，本發(fā)明涉及式I化合物其中各含義為R1和R2彼此獨立地為F或H，其中原子團R1或R2之一必須是F；AO、NH、CH2、S或鍵；R3氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、芐基、(C1-C6)-烷氧基羰基，其中烷基、鏈烯基、炔基和O-烷基原子團中的一個、一個以上或所有氫可以被氟代替；SO2-NH2、SO2-NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，苯基原子團可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C7)-烷基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；R4氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基或苯基，其可以任選地被鹵素或(C1-C4)-烷基取代；B(C0-C15)-亞烷基，其中亞烷基原子團中的一個或多個C原子可以彼此獨立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-代替；R5、R6、R7彼此獨立地為氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和O-烷基原子團中的一個、一個以上或所有氫可以被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，其中苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；或者R6和R7與攜帶它們的C原子一起構成5至7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)Cyc1，其中該環(huán)的1或2個C原子也可以被N、O或S代替，Cyc1可以任選地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在每種情況下，一個CH2基團可以被O代替或者被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代；XCO、O、NH、S、SO、SO2或鍵；L(C1-C6)-亞烷基、(C2-C5)-亞烯基、(C2-C5)-亞炔基，其中在每種情況下，一個或兩個CH2基團可以被O或NH代替；YCO、NHCO、SO、SO2或鍵；R8、R9彼此獨立地為氫、SO3H、糖殘基、(C1-C6)-烷基，其中烷基原子團的一個或多個CH2基團可以彼此獨立地被(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-亞烷基-OH、(C2-C6)-亞烯基-OH、O-糖殘基、OSO3H、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-糖殘基、NH-SO3H、(C1-C6)-亞烷基-NH2、(C2-C6)-亞烯基-NH2、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-CONH2、(C0-C6)-亞烷基-CONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-SONH2、(C0-C6)-亞烷基-SONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-SO2NH2、(C0-C6)-亞烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基、金剛烷基取代；或者R8和R9與攜帶它們的N原子一起構成5至7元飽和環(huán)Cyc2，其中該環(huán)的一個或多個CH2基團也可以被O、S、NH、NSO3H、N-糖殘基、N-(C1-C6)-烷基代替，其中烷基原子團的一個或多個CH2基團可以彼此獨立地被(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-亞烷基-OH、(C2-C6)-亞烯基-OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-糖殘基、(C1-C6)-亞烷基-NH2、(C2-C6)-亞烯基-NH2、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-CONH2、(C0-C6)-亞烷基-CONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-SONH2、(C0-C6)-亞烷基-SONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-SO2NH2、(C0-C6)-亞烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基取代；和其藥學上可接受的鹽。糖殘基表示從具有3至7個碳原子的醛糖和酮糖衍生的化合物，它們可以屬于D或L系列；其中也包括氨基糖、糖醇或糖酸(JochenLehmann，ChemiederKohlenhydrate，ThiemeVerlag1976)?？梢蕴岬降膶嵗衅咸烟?、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤蘚糖、甘油醛、景天庚酮糖、氨基葡糖、半乳糖胺、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡糖胺、3-氨基-1，2-丙二醇、葡糖二酸和半乳糖二酸。而且這些化合物可以以α和β形式存在。A、B、R3和R5與環(huán)連接的點可以不受限制地選擇。所有所得式I化合物都包括在本發(fā)明內(nèi)。優(yōu)選這樣的式I化合物，其中各含義為AO、NH、鍵；R3氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、芐基、(C1-C4)-亞烷基-COOH、SO-(C1-C6)-烷基，其中烷基原子團中的一個、一個以上或所有氫可以被氟代替；或者R4氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基；B(C0-C6)-亞烷基，其中亞烷基原子團的一個或多個C原子可以彼此獨立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-亞烷基-、-N((C1-C6)-亞烷基-亞苯基)-或-NH-代替。進一步優(yōu)選的式I化合物是這些，其中糖殘基是β-連接的，糖殘基的2、3和5位立體化學具有D-葡糖構型。進一步優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是氫，且R2是氟；或者R1是氟，且R2是氫；A是O、NH；R3是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基原子團中的一個、一個以上或所有氫可以被氟代替；R4是氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基；B是(C0-C4)-亞烷基，其中亞烷基原子團的一個或多個C原子可以彼此獨立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-或-NH-代替；R5、R6、R7彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和O-烷基原子團中的一個、一個以上或所有氫可以被氟代替；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基；或者R6和R7與攜帶它們的C原子一起是5至7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)Cyc1，其中該環(huán)的1或2個C原子也可以被N、O或S代替，Cyc1可以任選地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在每種情況下，一個CH2基團可以被O代替或者被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代；X是CO、O、NH、鍵；L是(C1-C6)-亞烷基、(C2-C5)-亞烯基，其中在每種情況下，一個或兩個CH2基團可以被O或NH代替；Y是CO、NHCO、鍵。特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是氫；R2是氟；A是O；R3是CF3、甲基、異丙基；R4是氫；B是(C0-C4)-亞烷基，其中亞烷基原子團的一個或多個C原子可以彼此獨立地被-O-、-(C＝O)-、-CHF-或-CF2-代替；X是CO、O、鍵；L是(C1-C4)-亞烷基、(C2-C4)-亞烯基，其中在每種情況下，一個或兩個CH2基團可以被O或NH代替；Y是CO、NHCO、鍵。非常特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是氫；R2是氟；A是O；B是-CH2-；R5是氫、Cl、甲基、乙基、OH、CF3；R6、R7是氫；X是CO、O、鍵；L是(C1-C3)-亞烷基、(C2-C3)-亞烯基，其中在每種情況下，一個CH2基團可以被O或NH代替；Y是CO、NHCO、鍵。特別優(yōu)選的式I化合物是其中取代基A和B占據(jù)相鄰位置(鄰位)且R3占據(jù)B的相鄰位置(鄰位)的那些式I化合物。進一步非常特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R8、R9彼此獨立地是氫、SO3H、糖殘基、(C1-C4)-烷基，其中烷基原子團可以彼此獨立地被(C1-C2)-烷基、OH、(C1-C2)-亞烷基-OH、OSO3H、NH2、CONH2、SO2NH2、NH-SO3H或金剛烷基取代一次或多次；或者R8和R9與攜帶它們的N原子一起構成5至7元飽和的環(huán)Cyc2，該環(huán)選自下組可以被(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-亞烷基-OH或SO3HN-取代的哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、吡咯烷或嗎啉。在式I化合物的一個特定實施方案中，取代基B和X在苯基環(huán)上處于對位。在式I化合物的另一個實施方案中，取代基A處于吡唑環(huán)的3位，B處于吡唑環(huán)的4位，R3處于吡唑環(huán)的5位。在式I化合物的另一個實施方案中，取代基A處于吡唑環(huán)的5位，B處于吡唑環(huán)的4位，R3處于吡唑環(huán)的3位。取代基R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的烷基原子團可以是直鏈或支鏈的。鹵素表示F、Cl、Br、I，優(yōu)選F和Cl。本發(fā)明涉及式I化合物的互變異構體、外消旋物、外消旋混合物和純對映體形式，并涉及它們的非對映體及其混合物。本發(fā)明包括式I化合物的所有這些異構形式，如果適宜，還包括其互變異構形式。這些異構形式可以通過已知方法獲得，即使(在一些情況下)沒有明確描述也是如此。由于水溶性高于起始或基本化合物，藥學上可接受的鹽特別適合于醫(yī)藥應用。這些鹽必須具有藥學上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明的化合物的適合的藥學上可接受的酸加成鹽是無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽以及有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適合的藥學上可接受的堿鹽有銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。具有藥學上不可接受的陰離子例如三氟乙酸根的鹽同樣被本發(fā)明的范圍所涵蓋，它們作為有用的中間體被用于制備或純化藥學上可接受的鹽和/或用在非治療性、例如體外應用中。本文所用的術語“生理學上的功能衍生物”表示本發(fā)明的式I化合物的任意生理學上耐受的衍生物，例如酯，其在施用于哺乳動物例如人后能(直接或間接)生成式I化合物或其活性代謝產(chǎn)物。生理學上的功能衍生物也包括本發(fā)明的化合物的前體藥物，例如如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。這類前體藥物可以在體內(nèi)代謝為本發(fā)明的化合物。這些前體藥物本身可以是有活性的或沒有活性的。本發(fā)明的化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如以無定形和結晶性多晶型形式存在。本發(fā)明的化合物的所有多晶型形式都被本發(fā)明的范圍所涵蓋，是本發(fā)明的另一方面。下文所有對“式I化合物”的稱謂表示如上所述的式I化合物以及如本文所述它們的鹽、溶劑合物和生理學上的功能衍生物。用途本發(fā)明進一步涉及式I化合物和它們的藥物組合物抑制SGLT1(鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白1)的用途。SGLT1參與碳水化合物的腸內(nèi)攝取，特別是葡萄糖的腸內(nèi)攝取(E.Turk等人，Nature1991，350，354-356)。葡萄糖吸收的抑制會抑制血糖濃度的上升。因此，SGLT1抑制劑適合用于治療、控制和預防代謝障礙，尤其是糖尿病。式I化合物的突出之處在于對葡萄糖代謝的有益作用；具體而言，它們降低血糖水平，適合用于治療1型和2型糖尿病。因此，這些化合物能夠單獨或者與其它降血糖活性成分(抗糖尿病藥)組合使用。式I化合物還適合用于預防和治療糖尿病晚期損傷，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病和X綜合征、肥胖、心肌梗塞形成(myocardialinfarction)、心肌梗塞(myocardialinfarct)、外周動脈阻塞性疾病、血栓形成、動脈硬化、炎癥、免疫疾病、自身免疫疾病例如AIDS、哮喘、骨質(zhì)疏松、癌癥、銀屑病、阿爾茨海默病、精神分裂癥和感染性疾病，優(yōu)選用于治療1型和2型糖尿病，以及用于預防和治療糖尿病晚期損傷、X綜合征和肥胖。制劑式I化合物達到所需生物學效應所必需的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預期用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量一般為0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克體重，例如3-10mg/kg/天?？梢钥诜┯玫膯蝿┝恐苿├缙瑒┗蚰z囊劑可以含有例如1.0至1000mg，通常10至600mg。就上述病癥的治療而言，式I化合物可以以化合物本身的形式被使用，但是它們優(yōu)選地是含有可接受的載體的藥物組合物的形式。當然載體必須是可接受的，含義是其與組合物中的其它成分相容并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優(yōu)選地與化合物一起配制成單劑量，例如片劑，其可以含有0.05-95重量％的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在內(nèi)的其它藥物活性物質(zhì)。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法制備，這些方法在本質(zhì)上由混合各成分與藥理學上可接受的載體和/或賦形劑組成。本發(fā)明的藥物組合物是適于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)施用的那些，但是最適合的施用方式在每種個別情況下取決于所要治療的病癥的性質(zhì)與嚴重性和在每種情況中使用的式I化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也被本發(fā)明的范圍所涵蓋。優(yōu)選耐酸-和耐胃液-制劑。適合的耐胃液的包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。用于口服施用的適合的藥物組合物可以為獨立單元例如膠囊劑、扁囊劑、吮吸片(suckabletablet)或片劑的形式，其各自含有確定量的式I化合物；粉末或顆粒的形式；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液的形式；或者水包油型或油包水型乳劑的形式。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以用任何適宜的制藥方法來制備，所述方法包括一種其中使活性物質(zhì)與載體(其可以包含一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。組合物一般是通過將活性成分與液體和/或研細的固體載體進行均勻和均質(zhì)混合、之后如果需要將該產(chǎn)品成型來制備的。因此，例如，片劑可以通過將化合物的粉末或顆粒(在適宜的情況下還包含一種或多種另外的成分)壓制或模制來制備。壓制片可以通過將自由流動形式例如粉末或顆粒形式的化合物(在適宜的情況中其可混有粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑)在適宜的機器中進行壓片來制備。模制片可以通過將粉末形式的并且用惰性液體稀釋劑潤濕的化合物在適宜的機器中進行模制來制備。適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式I化合物和矯味劑、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的吮吸片以及包含在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述化合物的軟錠劑(pastille)。適于直腸施用的藥物組合物優(yōu)選地是單劑量栓劑的形式。它們可以通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體例如可可脂混合、然后將所得混合物成形來制備。與其它藥物的組合本發(fā)明的化合物可以單獨或者與一種或多種另外的藥理學活性物質(zhì)組合施用，所述藥理學活性物質(zhì)例如對代謝紊亂或者經(jīng)常與之有關的障礙具有有利作用。這類藥物的實例有1.降血糖的藥物，抗糖尿病藥，2.治療血脂異常(dyslipidemia)的活性成分，3.抗動脈粥樣硬化藥物，4.抗肥胖劑，5.抗炎活性成分，6.治療惡性腫瘤的活性成分，7.抗血栓形成活性成分，8.治療高血壓的活性成分，9.治療心力衰竭的活性成分，和10.治療和/或預防由糖尿病導致的或者與糖尿病有關的并發(fā)癥的活性成分。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是實現(xiàn)效果的協(xié)同性提高?；钚猿煞纸M合的施用可以通過將活性成分分別施用于患者或者以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品的形式來進行?？梢蕴岬降膶嵗锌固悄虿∷庍m合的抗糖尿病藥公開在例如RoteListe2001，第12章或者USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames，USPharmacopeia，Rockville2003中。抗糖尿病藥包括所有胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或Apidra以及其它速效胰島素類(參見US6,221,633)、WO01/04146等中所述的GLP-1受體調(diào)控劑，例如在NovoNordiskA/S的WO98/08871中公開的那些?？诜行У慕笛腔钚猿煞謨?yōu)選地包括磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、口服GLP-1激動劑、DPP-IV抑制劑、鉀通道開放劑例如在WO97/26265和WO99/03861中所公開的那些、胰島素增敏劑、參與刺激糖原異生和/或糖原分解的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取的調(diào)控劑、改變脂質(zhì)代謝和導致血脂組成改變的化合物、減少食物攝取或食物吸收的化合物、PPAR與PXR調(diào)控劑和作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與影響肝葡萄糖產(chǎn)生的物質(zhì)例如糖原磷酸化酶抑制劑(參見WO01/94300，WO02/096864，WO03/084923，WO03/084922，WO03/104188)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與磺酰脲類例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合施用。在另一個實施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類例如瑞格列奈組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮類例如環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或在Dr.Reddy′sResearchFoundation的WO97/41097中所公開的化合物、特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與DPPIV抑制劑如例如在WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO02/38541、WO03/040174中所述的那些、特別是P93/01(氯化1-環(huán)戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊銨)、P-31/98、LAF237(1-[2-[3-羥基金剛烷-1-基氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-(S)-甲腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈單苯磺酸鹽)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARγ激動劑例如羅格列酮、吡格列酮組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與對SGLT-1和/或2具有抑制作用的化合物、例如在WO2004/007571、WO2004/052902、WO2004/052903中直接或間接公開的那些化合物組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與α-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物組合施用，例如與磺酰脲類和二甲雙胍組合施用、與磺酰脲類和阿卡波糖組合施用、與瑞格列奈和二甲雙胍組合施用、與胰島素和磺酰脲類組合施用、與胰島素和二甲雙胍組合施用、與胰島素和曲格列酮組合施用、與胰島素和洛伐他汀組合施用。脂質(zhì)調(diào)控劑在本發(fā)明的一個實施方案中，將式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見，例如US6,245,744、US6,221,897、US6,277,831、EP0683773、EP0683774)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與聚合型膽汁酸吸收劑例如消膽胺、考來維侖組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如在WO0250027中所述的那些或依澤替米貝、替奎安、帕馬苷組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導劑(參見例如US6,342,512)組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與膨脹劑(bulkingagent)、優(yōu)選不溶性膨脹劑(參見例如carob/Caromax(ZunftHJ等人，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制品(Carobpulppreparationfortreatmentofhypercholesterolemia)，ADVANCESINTHERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)組合施用。Caromax是一種由Nutrinova，NutritionSpecialties&FoodIngredientsGmbH，IndustieparkHoechst，65926Frankfurt/Main提供的含角豆的產(chǎn)品)?？梢栽谝粋€制劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax來實現(xiàn)與Caromax的組合。Caromax也可以以食物產(chǎn)品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(mueslibar)的形式施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARα激動劑組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與混合型PPARα/γ激動劑例如AZ242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或者在WO99/62872、WO99/62871、WO01/40171、WO01/40169、WO96/38428、WO01/81327、WO01/21602、WO03/020269、WO00/64888或WO00/64876中所述的那些組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類例如非諾貝特、吉非貝齊、氯貝特、苯扎貝特組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與煙酸或尼克酸組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑例如CP-529，414(torcetrapib)組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑例如英普他派組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧化劑組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑組合施用。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑組合施用。抗肥胖劑在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑例如奧利司他組合施用。在一個實施方案中，另外的活性成分是氟芬拉明或右旋氟芬拉明。在另一個實施方案中，另外的活性成分是西布曲明。在另一個實施方案中，式I化合物與以下物質(zhì)組合施用CART調(diào)控劑(參見“可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)的轉錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulatedtranscriptinfluencesenergymetabolism，anxietyandgastricemptyinginmice)”Asakawa，A等人，M.HormoneandMetabolicResearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}酰胺鹽酸鹽(CGP71683A))、MC4激動劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO01/91752))、食欲素(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO00/63208))、TNF激動劑、CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRFBP拮抗劑(例如尿皮質(zhì)素(urocortin))、尿皮質(zhì)素激動劑、β3激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺?；谆交?-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇鹽酸鹽(WO01/83451))、MSH(促黑激素)激動劑、CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、血清素再攝取抑制劑(例如右旋芬氟拉明)、混合型血清素能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO00/71549)、5HT激動劑例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111)、鈴蟾肽激動劑、甘丙肽拮抗劑、生長激素(例如人生長激素)、生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激動劑(參見例如EP0462884)、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)控劑、瘦素激動劑(參見例如Lee，DanielW.；Leinung，MatthewC.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.用作治療肥胖的潛在手段的瘦素激動劑(Leptinagonistsasapotentialapproachtothetreatmentofobesity).DrugsoftheFuture(2001)，26(9)，873-881)、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO00/40569)、PPAR調(diào)控劑(例如WO00/78312)、RXR調(diào)控劑或TR-β激動劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，另外的活性成分是瘦素。在一個實施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、嗎吲哚或苯丁胺。在一個實施方案中，式I化合物與對冠狀動脈循環(huán)和血管系統(tǒng)有作用的藥物例如ACE抑制劑(例如雷米普利)、作用于血管緊張素-腎素系統(tǒng)的藥物、鈣拮抗劑、β阻滯劑等組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與具有抗炎作用的藥物組合施用。在一個實施方案中，式I化合物與被用于癌癥治療和癌癥預防的藥物組合施用。應當理解的是，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或多種其它藥理學活性物質(zhì)的每一種適合的組合均被視為落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。如下測試化合物的活性來自兔、大鼠和豬的小腸的刷狀緣膜囊的制備通過所謂的Mg2+沉淀法進行來自小腸的腸細胞的刷狀緣膜囊的制備。刮取小腸的粘膜，將其混懸在60ml冰冷的Tris/HCl緩沖液(pH7.1)/300mM甘露醇、5mMEGTA中。用冰冷的蒸餾水稀釋至300ml，然后用Ultraturrax(18shaft，IKAWerkStaufen，F(xiàn)RG)在75％最大功率下均化2×1分鐘，同時在冰中冷卻。加入3ml1MMgCl2溶液后(最終濃度10mM)，將混合物再0℃下放置15分鐘整。加入Mg2+，導致細胞膜聚集和沉淀，刷狀緣膜除外。在3000×g下離心15分鐘(5000rpm，SS-34轉子)后，棄去沉淀，將含有刷狀緣膜的上清液在26700×g下離心30分鐘(15000rpm，SS-34轉子)。棄去上清液，將沉淀用PotterElvejhem均化器(Braun，Melsungen，900rpm，10沖程)在60ml12mMTris/HCl緩沖液(pH7.1)/60mM甘露醇、5mMEGTA中重新均化。加入0.1ml1MMgCl2溶液，在0℃下溫育15分鐘，然后再次在3000×g下離心15分鐘。然后，將上清液再次在46000×g下離心30分鐘(20000rpm，SS-34轉子)。將沉淀用30ml20mMTris/Hepes緩沖液(pH7.4)/280mM甘露醇吸收，在PotterElveihem均化器中于1000rpm下借助20沖程均勻地重新混懸。在48000×g下離心30分鐘(20000rpm，SS-34轉子)后，將沉淀用0.5至2mlTris/Hepes緩沖液(pH7.4)/280mM甘露醇吸收(最終濃度20mg/ml)，用帶有27號針頭的結核菌素注射器重新混懸。將刷狀緣膜囊在制備后直接用于標記或轉運研究，或者以4mg的小份在-196℃下貯存液氮中。為了制備來自大鼠小腸的刷狀緣膜囊，將6至10只雄性Wistar大鼠(飼養(yǎng)于Kastengrund，AventisPharma)通過頸脫臼法處死，取出小腸，用冷的等滲鹽水沖洗。將腸切碎，刮取粘膜。如上所述進行加工以分離刷狀緣膜。為了除去細胞骨架部分，將來自大鼠小腸的刷狀緣膜囊用KSCN(離液序列高的陰離子)處理。為了制備來自兔小腸的刷狀緣膜，將兔通過靜脈內(nèi)注射2.5mg丁卡因HCl、100mgm-butramide與25mg碘環(huán)己胺的0.5ml水溶液處死。取出小腸，用冰冷的生理鹽水沖洗，在-80℃、氮下冷凍貯存在塑料袋中達4至12周。為了制備膜囊，使冷凍的腸于30℃在水浴中融化，然后刮取粘膜。如上所述進行加工，得到膜囊。為了制備來自豬腸的刷狀緣膜囊，將來自新宰殺的豬的空腸段用冰冷的等滲鹽水沖洗，在-80℃、氮下冷凍在塑料袋中。如上所述進行膜囊的制備。刷狀緣膜囊的葡萄糖攝取的測量通過膜過濾法測量[14C]-標記的葡萄糖進入刷狀緣膜囊的攝取。在20℃下將10μl刷狀緣膜囊在10mMTris/Hepes緩沖液(pH7.4)/300mM甘露醇中的混懸液加入到90μl10pM[14C]D-葡萄糖與適當濃度的有關抑制劑(5-200μM)在10mMTris/Hepes緩沖液(pH7.4)/100mMNaCl/100mM中的溶液中。溫育15秒后，通過加入1ml冰冷的終止溶液(10mMTris/Hepes緩沖液(pH7.4)/150mMKCl)停止轉運過程，立即在25至35mbar真空下將囊混懸液通過硝酸纖維素膜濾器(0.45μm，25mm直徑，Schleicher&Schüll)進行抽濾。用5ml冰冷的終止溶液洗滌濾器。每個測量一式兩份或一式三份地進行。為了測量放射性標記的底物的攝取，將膜濾器溶于4ml適當?shù)拈W爍劑(Quickszint361，ZinsserAnalytikGmbH，F(xiàn)rankfurtamMain)，通過液體閃爍測量法測定放射性。在用標準樣品校準儀器后和在校正任何存在的化學發(fā)光后，得到測量值，單位為dpm(分解/分鐘)。在針對所選擇的物質(zhì)在兔小腸刷狀緣膜囊上進行的轉運測定法中獲得的IC50數(shù)據(jù)的基礎上比較活性成分的活性(絕對值可能與種類和實驗有關)。測試化合物活性的另一種方法是體外人鈉-依賴性葡萄糖轉運蛋白1(SGLT1，SLC5A1)的轉運活性的抑制1.人SGLT1的表達載體的克隆通過Sambrook等人所述的標準分子生物學方法(Sambrook等人，MolecularCloning，ALaboratoryManual，第2版)，將人SGLT1的cDNA引入pcDNA4/TO載體(Invitrogen)中。隨后的插入片段測序顯示與Hediger等人所描述(Hediger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1989，86，5748-5752)并且保藏在GenBank序列數(shù)據(jù)庫(GenBank登記號M24847)中的人SGLT1的堿基序列的第11至2005堿基完全相同。第11至2005堿基對應于人SGLT1的完整編碼區(qū)。2.具有誘導型人SGLT1表達的重組細胞系的制備利用FuGene6脂轉染(Roche)將人SGLT1的表達載體引入CHO-Trex細胞(Invitrogen)中。為了選擇單一的細胞克隆，向細胞培養(yǎng)基(NutrientMixtureF-12(Ham)，lnvitrogen)中加入600μg/mlZeocin(Invitrogen)，所述培養(yǎng)基補充有10％胎牛血清(BDBiosciences)、10μg/ml殺稻瘟菌素S(CNBiosciences)、100單位/ml青霉素、100單位/ml鏈霉素。經(jīng)由其對放射性標記的甲基α-D-吡喃葡糖苷的攝取活性測試該選擇所產(chǎn)生的單一細胞克隆的功能性。選擇對甲基α-D-吡喃葡糖苷具有最大攝取活性的細胞克隆(下文稱之為CHO-TRex-hSGLT1)進行進一步實驗，繼續(xù)在600μg/mlZeocin的存在下進行培養(yǎng)。3.供試物質(zhì)對甲基α-D-吡喃葡糖苷(α-MDG)攝取的抑制作用的測量將CHO-TRex-hSGLT1細胞以50000細胞/孔的濃度接種在Cytostar-T閃爍96-孔板(AmershamBiosciences)中的細胞培養(yǎng)基中，培養(yǎng)24小時。通過加入1μg/ml四環(huán)素達另外24小時誘導重組人SGLT1的表達。就α-MDG攝取實驗而言，將細胞用PBS洗滌，然后在37℃下饑餓(補充有10％胎牛血清的PBS)一小時。進一步用轉運測定緩沖液(140mM氯化鈉，2mM氯化鉀，1mM氯化鎂，1mM氯化鈣，10mMHEPES/Tris，pH7.5)洗滌后，在不存在或存在不同濃度供試物質(zhì)的條件下將細胞在室溫下溫育15分鐘。從10mM二甲基亞砜儲備液開始將供試物質(zhì)適當稀釋在轉運測定緩沖液(40μl/孔)中。然后通過加入10μl放射性標記的甲基α-D-[U-14C]吡喃葡糖苷(Amersham)與未標記的甲基α-D-吡喃葡糖苷(Aeros)的混合物開始測定。甲基α-D-吡喃葡糖苷在測定中的最終濃度為50μM。在室溫下溫育30分鐘后，通過加入50μl/孔的10mM甲基α-D-吡喃葡糖苷在轉運測定緩沖液中的溶液(4℃)終止反應，在MicroBeta閃爍微量板讀數(shù)器(Wallac)中測定細胞的放射性攝取。以下列方式測定供試物質(zhì)的半數(shù)最大抑制作用(IC50)1.0％抑制數(shù)值的確立。這是在不存在物質(zhì)的條件下在含鈉轉運測定緩沖液中測得的測量值。2.100％抑制數(shù)值的確立。這是在存在物質(zhì)的條件下在無鈉轉運測定緩沖液(140mM氯化膽堿，2mM氯化鉀，1mM氯化鎂，1mM氯化鈣，10mMHEPES/Tris，pH7.5)中測得的測量值。3.在存在不同濃度供試物質(zhì)的條件下進行的測量的抑制百分比的計算。然后可能從中確定減少甲基α-D-吡喃葡糖苷攝取達50％的供試物質(zhì)濃度(IC50)。供試物質(zhì)的IC50值(μM)[甲基α-D-吡喃葡糖苷攝取的體外測試]以下詳述的實施例用于闡述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。表1式I化合物連接在實驗部分的實施例描述中給出。*LCMS梯度乙腈+0.05％TFA水+0.05％TFA5∶95(0min)至95∶5(2.5min)至95∶5(3min)；柱YMCJ’shere33×2，4μM，1.3mL/min流速(梯度1)。與此不同的另外的LCMS梯度在實驗部分給出梯度20min96％H2O(0.05％TFA)至2.0min-95％MeCN，然后至2.4min95％MeCN；然后到2.45min至4％MeCN；1mL/min；110-1000MW；0.4μL(YMCJ’sphereODSH8020×21.4□□□□梯度30min95％H2O(5mmol乙酸銨)至3.5min時95％MeCN，然后95％ACN達2min；然后在一分鐘內(nèi)至5％MeCN；0.5mL/min；115-1000MW；1μL(MerckPurospher3μ，2×55mm)，□□本發(fā)明還涉及制備通式I化合物的方法。下面詳細描述實施例的制備。本發(fā)明的化合物可以類似于或者按照WO0414932和WO0418491所述的方法獲得。實驗部分反應流程圖α-溴代糖苷4的合成甲基2，3，6-三-O-苯甲?；?4-氟-4-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷(2)向二氯甲烷中引入3.0g甲基2，3，6-三-O-苯甲?；?α-D-吡喃半乳糖苷(Reist等人，J.Org.Chem1965，30，2312)，冷卻至-30℃。然后滴加3.06ml[雙(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(BAST)。將反應溶液升溫至室溫，攪拌12小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，用H2O、NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液萃取有機相。將有機相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。使粗產(chǎn)物從乙酸乙酯和庚烷中結晶。得到1.95g產(chǎn)物2，為無色固體。C28H25FO8(508.51)MS(ESI+)526.18(M+NH4+)。作為替代選擇，也可以使用2.8eq.二乙基氨基三氟化硫(DAST)進行反應；在這種情況下，在加入后使反應溶液回流18小時。類似于上述說明進行后處理。1-O-乙?；?2，3，6-三-O-苯甲?；?4-氟-4-脫氧葡萄糖(3)將12.0g化合物甲基2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-氟-4-脫氧-α-D-吡喃葡糖苷混懸在150ml乙酸酐中。將8.4ml濃硫酸與150ml冰醋酸混合，加入到該混合物中，同時在冰中冷卻。將混合物在室溫下攪拌60小時。將混合物倒入NaHCO3溶液中，用二氯甲烷萃取該溶液。將有機相用NaCl溶液萃取，用Na2SO4干燥，濃縮。使殘余物從乙酸乙酯/庚烷中重結晶。得到5.97g產(chǎn)物3，為無色固體。C29H25FO9(536.52)MS(ESI+)554.15(M+NH4+)1-溴-4-脫氧-4-氟-2，3，6-三-O-苯甲?；?α-D-葡萄糖(4)將1.44g1-O-乙酰基-2，3，6-三-O-苯甲?；?4-氟-4-脫氧葡萄糖溶于20ml氫溴酸的冰醋酸溶液(33％)，在室溫下攪拌。5小時后，將混合物倒入冰水中，將水相用二氯甲烷萃取三次。收集有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱過濾，用乙酸乙酯/庚烷70∶30洗脫。得到1.40g產(chǎn)物4，為無色固體。C27H22BrFO7(557.37)MS(ESI+)574.05/576.05(M+NH4+)反應流程圖I實施例1的合成4-(4-溴芐基)-5-異丙基吡唑-3-醇(6)將15.2g異丁酰基乙酸甲酯(5)加入到氫化鈉(60％，3.85g)在250ml四氫呋喃中的混懸液中，同時在冰中冷卻。然后加入20.0g4-溴芐基溴在100mlTHF中的溶液，將混合物在室溫下攪拌48小時。加入300mlH2O和300mlEtOAc后，將有機相經(jīng)MgSO4干燥，在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑。將所得粗產(chǎn)物溶于120ml甲苯，與水合肼(8.01g)混合，在回流下用脫水器加熱12小時。將反應混合物濃縮至50ml體積，冷卻至0℃。抽濾出結晶的產(chǎn)物，用庚烷洗滌。得到10.8g化合物6，為淡黃色固體。C13H15BrN2O(295.18)MS(ESI+294.04(M+H+)?；衔?將530mg4-(4-溴芐基)-5-異丙基吡唑-3-醇(6)和1.50g溴化物4溶于50ml二氯甲烷。向該溶液中依次加入1.86g碳酸鉀、91mg芐基三乙基溴化銨和0.8ml水，然后在室溫下攪拌24小時。將反應溶液轉移至分液漏斗中，依次用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，在旋轉蒸發(fā)器中濃縮。通過硅膠色譜分離粗產(chǎn)物(EtOAc/庚烷)。得到193mg7，為無色固體。C40H36BrFN2O8(771.6)MS(ESI+)773.1(M+H+)?；衔?將193mg糖苷7溶于1.25mlDMF，加入2.3mgPd(OAc)2、6.09mg三-鄰-甲苯基膦、0.25ml三乙胺和84.6ml1-烯丙基哌嗪。將反應混合物于100℃下在油浴中加熱18小時。在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(EtOAc/MeOH)。得到117mg化合物8，為無色蠟狀物。C47H49FN4O8(816.9)MS(ESI+)817.05(M+H+)?；衔?(實施例1)將98mg糖苷8用4ml甲醇/水/三乙胺(3∶3∶1)混合物吸收，在室溫下攪拌48小時。在旋轉蒸發(fā)器中濃縮反應混合物，將殘余物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇/濃氨)。得到34mg化合物9，為無色固體。C26H37FN4O5(504.61)MS(ESI+)505.47(M+H+)。反應流程圖II實施例2的合成化合物10將7.20g糖苷7溶于109ml乙腈，加入41.9mgPd(OAc)2、113.6mg三-鄰-甲苯基膦、39.2ml三乙胺和1.04g乙烯基乙酸。將反應混合物在回流下加熱60小時。在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(CH2Cl2/MeOH/濃氨＝30/5/1)。得到6.18g化合物10，為無色蠟狀物。C44H41FN2O10(776.8)?；衔?1將100mg化合物10溶于4.00ml二氯甲烷，加入9.41mg正丁胺、119.8mg二異丙基乙基胺、26.1mg1-羥基苯并三唑和30mgN-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺。將反應混合物在20℃下攪拌16小時。將溶液依次用5mlNaHCO3溶液、5ml0.2M鹽酸和5ml飽和NaCl溶液洗滌。在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，粗產(chǎn)物無需進一步純化即可轉化為化合物12。C48H50FN23O9(831.9)?；衔?2將82mg化合物11溶于5.00ml甲醇，加入10.5mg披鈀活性碳(10％)。將反應混合物在1巴H2氣氛下攪拌16小時。濾出披鈀碳，在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑。在硅膠上進一步純化粗產(chǎn)物是非必需的。得到72mg所需化合物12，為無色蠟狀物。C48H52FN23O9(834.0)?；衔?3(實施例2)13(實施例2)將72mg糖苷12溶于10ml甲醇，加入1.72ml2M甲醇鈉的甲醇溶液。將反應混合物在20℃下攪拌4小時，加入46.2mg氯化銨。在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，將粗產(chǎn)物在硅膠上純化(最初用乙酸乙酯/庚烷＝5/1；隨后用二氯甲烷/甲醇/濃氨＝30/5/1洗脫)。得到24mg化合物13，為無色固體。C27H40FN3O9(521.63)MS(ESI+)522.57(M+H+)?；衔?4(實施例3)14(實施例3)類似于實施例13(實施例2)所述合成途徑合成化合物14。從糖苷10開始，但是使其與3-氨基丙酰胺鹽酸鹽、而不與正丁胺反應，并且不進行隨后的氫化，得到化合物14，為無色固體。C26H35FN4O7(534.6)MS(ESI+)535.44(M+H+)?；衔?5(實施例4)15(實施例4)類似于實施例13(實施例2)所述合成途徑合成化合物15。從糖苷10開始，但是使其與3-氨基丙酰胺鹽酸鹽、而不與正丁胺反應，得到化合物15，為無色固體。C26H37FN4O7(536.6)MS(ESI+)537.44(M+H+)?；衔?6(實施例5)16(實施例5)類似于實施例13(實施例2)所述合成途徑合成化合物16。從糖苷10開始，但是使其與甘氨酰胺鹽酸鹽、而不與正丁胺反應，得到化合物16，為無色蠟狀物。C25H35FN4O7(522.6)MS(ESI+)523.38(M+H+)。化合物17類似于化合物7所述合成途徑(流程圖I)合成化合物17。但是，使用乙酰乙酸乙酯作為原料代替異丁酰基乙酸甲酯。得到化合物17，為無色固體。C38H32BrFN2O8(743.6)。化合物18(實施例6)18(實施例6)類似于化合物15(實施例4)所述合成法合成化合物18。但是，使用糖苷17作為原料代替糖苷10。得到化合物18，為無色蠟狀物。C24H33FN4O7(508.6)MS(ESI+)509.33(M+H+)。化合物19(實施例7)19(實施例7)類似于化合物15(實施例4)所述合成法合成化合物19。但是，使溴代化合物7與丙烯酸反應，而不與乙烯基乙酸反應。得到化合物19，為無色蠟狀物。C25H35FN4O7(522.6)MS(ESI+)523.42(M+H+)。化合物20(實施例8)20(實施例8)類似于化合物19(實施例7)所述合成法合成化合物20。但是，在酰胺偶聯(lián)中用甘氨酰胺鹽酸鹽代替3-氨基丙酰胺鹽酸鹽。得到化合物20，為無色蠟狀物。C24H33FN4O7(508.6)MS(ESI+)509.29(M+H+)。化合物21(實施例9)21(實施例9)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物21。從糖苷10開始，但是使其與L-絲氨酰胺鹽酸鹽、而不與正丁胺反應，得到化合物21，為無色固體。C26H37FN4O8(552.6)MS(ESI+)553.29(M+H+)?；衔?2(實施例10)22(實施例10)類似于化合物18(實施例6)所述合成法合成化合物22。從糖苷17開始，但是使其與L-絲氨酰胺鹽酸鹽、而不與3-氨基丙酰胺鹽酸鹽反應，得到化合物22，為無色蠟狀物。C24H33FN4O8(524.6)MS(ESI+)525.31(M+H+)。化合物23(實施例11)類似于化合物18(實施例6)所述合成途徑合成化合物23。從糖苷17開始，但是使其與N-(2-羥基乙基)哌嗪、而不與3-氨基丙酰胺鹽酸鹽反應，得到化合物23，為無色蠟狀物。C27H39FN4O7(550.6)MS(ESI+)551.30(M+H+)?；衔?4(實施例12)24(實施例12)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物24。從糖苷10開始，但是使其與N-甲基哌嗪、而不與正丁胺反應，得到化合物24，為無色蠟狀物。C28H41FN4O6(548.7)MS(ESI+)549.30(M+H+)。化合物25(實施例13)25(實施例13)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物25。從糖苷10開始，但是使其與哌啶、而不與正丁胺反應，得到化合物25，為無色蠟狀物。C28H40FN3O6(533.7)MS(ESI+)534.54(M+H+)?；衔?6(實施例14)26(實施例14)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物26。從糖苷10開始，但是使其與六氫-1H-氮雜、而不與正丁胺反應，得到化合物26，為無色蠟狀物。C29H42FN3O6(547.7)MS(ESI+)548.56(M+H+)。化合物27(實施例15)27(實施例15)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物27。從糖苷10開始，但是使其與吡咯烷、而不與正丁胺反應，得到化合物27，為無色蠟狀物。C27H38FN3O6(519.6)MS(ESI+)520.52(M+H+)?；衔?8(實施例16)28(實施例16)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物28。從糖苷10開始，但是使其與1-哌嗪甲酸芐酯、而不與正丁胺反應，得到化合物28，為無色蠟狀物。C27H39FN4O6(534.6)MS(ESI+)535.32(M+H+)?；衔?9(實施例17)29(實施例17)類似于化合物19(實施例7)所述合成法合成化合物29。但是，在酰胺偶聯(lián)中用2-氨基乙醇代替3-氨基丙酰胺鹽酸鹽。得到化合物29，為無色油狀物。C24H34FN3O7(495.6)MS(ESI+)496.43(M+H+)。化合物30(實施例18)30(實施例18)類似于化合物19(實施例7)所述合成法合成化合物30。但是，在酰胺偶聯(lián)中用2-氨基-2-甲基-1-丙醇代替3-氨基丙酰胺鹽酸鹽。得到化合物30，為無色油狀物。C26H38FN3O7(523.6)MS(ESI+)524.26(M+H+)?；衔?1(實施例19)31(實施例19)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物31。從糖苷10開始，但是使其與2-氨基-2-甲基-1-丙醇、而不與正丁胺反應，得到化合物31，為無色固體。C27H40FN3O7(537.6)MS(ESI+)538.28(M+H+)。化合物32(實施例20)32(實施例20)類似于化合物29(實施例17)所述合成法合成化合物32。但是不進行氫化步驟。得到化合物32，為無色蠟狀物。C24H32FN3O7(493.6)MS(ESI+)494.28(M+H+)?；衔?3(實施例21)33(實施例21)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物33。從糖苷10開始，但是使其與三(羥甲基)氨基甲烷、而不與正丁胺反應，得到化合物33，為無色固體。C27H40FN3O9(569.6)MS(ESI+)570.33(M+H+)?；衔?4(實施例22)34(實施例22)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物34。從糖苷10開始，但是使其與N-芐氧羰基-1，3-二氨基丙烷鹽酸鹽、而不與正丁胺反應，得到化合物34，為無色油狀物。C26H39FN4O6(522.6)MS(ESI+)522.52(M+H+)?；衔?5(實施例23)35(實施例23)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物35。從糖苷10開始，但是使其與1-金剛烷-甲基胺、而不與正丁胺反應，得到化合物35，為無色蠟狀物。C34H48FN3O6(613.8)MS(ESI+)614.45(M+H+)。化合物36(實施例24)36(實施例24)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物36。從糖苷10開始，但是使其與2，3，4，6-四-O-乙?；?1-氨基-1-脫氧-β-D-葡萄糖、而不與正丁胺反應，得到化合物36，為無色油狀物。C29H42FN3O11(627.7)MS(ESI+)628.25(M+H+)。化合物37(實施例25)類似于化合物28(實施例16)所述合成途徑合成化合物37。但是，通過與三氧化硫-三乙胺復合物反應進行最后的步驟，即用甲醇鈉去保護這是如下進行的，在0℃下，將63.0mg哌嗪化合物溶于10.0ml甲醇，加入202mg三氧化硫-三乙胺復合物并在0℃下攪拌2小時。在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，將粗產(chǎn)物在硅膠上純化(二氯甲烷/甲醇/濃氨＝30/5/1)。得到59mg硫酸酯化合物，類似于化合物28的合成法用甲醇鈉轉化為化合物37，其為無色蠟狀物。C27H39FN4O9S(614.7)MS(ESI+)615.42(M+H+)?；衔?8(實施例26)38(實施例26)類似于化合物37(實施例25)所述合成途徑合成化合物38。從糖苷10開始，但是使其與N-芐氧羰基-1，3-二氨基丙烷鹽酸鹽、而不與1-哌嗪甲酸芐酯反應，得到化合物38，為無色蠟狀物。C26H39FN4O9S(602.7)MS(ESI+)603.41(M+H+)?；衔?9(實施例27)39(實施例27)類似于化合物37(實施例25)所述合成途徑合成化合物39。從糖苷10開始，但是使其與2-氨基乙醇、而不與1-哌嗪甲酸芐酯反應，得到化合物39，為無色蠟狀物。C25H36FN3O10S(589.6)MS(ESI+)588.50(M+-H)?；衔?0(實施例28)40(實施例28)類似于化合物37(實施例25)所述合成途徑合成化合物40。從糖苷10開始，但是使其與2-氨基-2-甲基-1-丙醇、而不與1-哌嗪甲酸芐酯反應，得到化合物40，為無色蠟狀物。C27H40FN3O10S(617.7)MS(ESI+)616.52(M+-H)。化合物41(實施例29)41(實施例29)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物41。從糖苷10開始，但是使其與嗎啉、而不與正丁胺反應，得到化合物41，為淡黃色蠟狀物。C27H38FN3O7(535.6)MS(ESI+)536.48(M+H+)?；衔?2(實施例30)42(實施例30)類似于化合物13(實施例2)所述合成途徑合成化合物42。從糖苷10開始，但是使其與叔戊胺、而不與正丁胺反應，得到化合物42，為淡黃色蠟狀物。C28H42FN3O6(535.7)MS(ESI+)536.54(M+H+)。化合物43(實施例31)43(實施例31)將41.3mg1-烯丙基-3-丙基脲溶于5.00mlTHF，加入1.21ml0.5M9-BBN的甲苯溶液，將混合物在20℃下攪拌4小時。隨后，加入180mg糖苷17在10.0ml甲苯中的溶液、7.4mg三-鄰-甲苯基膦、102.7mg磷酸鉀和2.7mgPd(OAc)2。將反應混合物在100℃下加熱3小時。濾出沉淀，將有機相用10ml水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在旋轉蒸發(fā)器中除去溶劑，將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(EtOAc/庚烷)。得到59mg無色固體，類似于化合物13(實施例2)的制備使其與甲醇鈉反應。得到化合物43，為無色蠟狀物。C24H35FN4O6(494.6)MS(ESI+)494.12(M+)。4-(2-乙氧羰基-4-甲基-3-氧代-戊-1-烯基)苯甲酸(E/Z異構體混合物)(44)將29.0g異丁?；宜嵋阴ズ?3.0g4-羧基苯甲醛用脫水器加熱6小時。將反應溶液濃縮，用乙酸乙酯吸收，用20％的氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液萃取。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，直接進一步反應得到45。得到50.0g油狀物。C16H18O5(290.3)MS(ESI+)291.1(M+H)+，tR＝1.42min(梯度2)。4-(2-乙氧羰基-4-甲基-3-氧代-戊基)苯甲酸(45)將50g4-(2-乙氧羰基-4-甲基-3-氧代-戊-1-烯基)苯甲酸溶于300mlTHF，加入1.00g披鈀碳(10％)，在高壓釜中使混合物在4巴氫壓下氫化24小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，通過硅藻土抽濾，用二氯甲烷洗滌殘余物并在真空中濃縮。將殘余物通過硅膠色譜純化(乙酸乙酯/正庚烷＝3/1)。得到45g化合物45，為油狀物。C16H20O5(292.3)MS(ESI+)293.1(M+H)+，tR＝1.37min(梯度2)。4-[1-(2-氰基乙基)-5-羥基-3-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]苯甲酸(46)將15g化合物45溶于100ml冰醋酸。加入7.4ml2-氰基乙基肼，將溶液在100℃下加熱2小時。將混合物加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次。將有機相用20％的氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥。2.40g所需化合物46從乙酸乙酯相中結晶出來。濃縮母液，用硅膠色譜處理(二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸＝100∶10∶1)。得到另外1.10g化合物46和7.0g重新分離的前體45。C17H19N3O3(313.4)；MS(ESI+)314.2(M+H)+，tR＝0.97min(梯度2)。N-(2-氨基甲?；一?-4-[1-(2-氰基-乙基)-5-羥基-3-異丙基-1H-吡唑-4-基甲基]苯甲酰胺(47)向10ml二氯甲烷中引入500mg化合物46和145mgβ-丙氨酰胺鹽酸鹽，加入0.8mlN，N-二異丙基乙基胺、215mg1-羥基苯并三唑和306mg1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。將溶液攪拌12小時。濃縮溶液，將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇/冰醋酸100∶0∶5→100∶10∶5)。得到440mg所需化合物47。C20H25N5O3(383.5)；MS(ESI+)384.2(M+H)+，tR＝3.58min(梯度3)。化合物48將300mg化合物47、436mg化合物4和324mg碳酸鉀混懸在25ml乙腈和2.5ml水中，攪拌72小時。將反應混合物過濾，用二氯甲烷洗滌殘余物，合并有機相，用水和飽和氯化鈉溶液萃取。將有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，將殘余物用硅膠色譜處理(二氯甲烷/甲醇＝100/5)。得到207mg糖苷48，為無色固體。C47H46FN5O10(859.9)；MS(ESI+)860.3(M+H)+，tR＝1.70min(梯度2)?；衔?9(實施例32)49(實施例32)將200mg化合物48溶于15mlTHF，在氬下冷卻至-78℃。通過隔板緩慢加入0.81ml雙(三甲基硅烷基)氨基鋰溶液(1M己烷溶液)。30分鐘后，在冷卻下加入2ml20％的氯化銨溶液，將溶液升溫至室溫。加入2ml飽和氯化鈉溶液，分離出有機相，將水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機相，濃縮，將殘余物用三乙胺∶甲醇∶水的混合物(14ml，1∶3∶3)吸收。將溶液攪拌24小時，然后濃縮至干，通過硅膠色譜純化。得到50mg化合物49，為無色固體。C23H31FN4O7(494.5)；MS(ESI-)493.2(M-H)-，tR＝3.58min(梯度3)；tR＝0.97min(梯度1)。化合物50(實施例33)50(實施例33)類似于化合物49(實施例32)所述合成法合成化合物50。但是，使用甘氨酰胺鹽酸鹽代替β-丙氨酰胺。得到化合物50，為無色固體。C22H29FN4O7(480.5)MS(ESI+)481.19(M+H+)?；衔?1(實施例34)51(實施例34)類似于化合物49(實施例32)所述合成法合成化合物51。但是，使用4，4，4-三氟乙酰乙酸酯作為原料代替異丁基乙酸乙酯。得到化合物51，為無色固體。C21H24F4N4O7(520.4)MS(ESI+)521.16(M+H+)?；衔?2(實施例35)52(實施例35)類似于化合物50(實施例33)所述合成法合成化合物52。但是，使用4，4，4-三氟乙酰乙酸酯作為原料代替異丁基乙酸乙酯。得到化合物52，為無色固體。C20H22F4N4O7(506.4)MS(ESI+)507.16(M+H+)?；衔?3(實施例36)53(實施例36)類似于化合物43(實施例31)所述合成法合成化合物53，但是使用1-(N-甲基哌嗪)-3-烯丙基脲作為原料代替1-烯丙基-3-丙基脲，并且采用糖苷7代替糖苷17。得到化合物53，為無色固體。C28H42FN5O6(563.7)。化合物54(實施例37)54(實施例37)類似于化合物43(實施例31)所述合成法合成化合物54，但是使用1-(N-甲基哌嗪)-3-烯丙基脲作為原料代替1-烯丙基-3-丙基脲，并且采用糖苷7代替糖苷17。得到化合物54，為無色固體。C27H41FN4O7(552.7)。權利要求1.式I化合物其中各含義為R1和R2彼此獨立地為F或H，其中原子團R1或R2之一必須是F；AO、NH、CH2、S或鍵；R3氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、芐基、(C1-C6)-烷氧基羰基，其中烷基、鏈烯基、炔基和O-烷基原子團中的一個、一個以上或所有氫可以被氟代替；SO2-NH2、SO2-NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，苯基原子團可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C7)-烷基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；R4氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基或苯基，其可以任選地被鹵素或(C1-C4)-烷基取代；B(C0-C15)-亞烷基，其中亞烷基原子團中的一個或多個C原子可以彼此獨立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-烷基)-、-N((C1-C6)-烷基苯基)-或-NH-代替；R5、R6、R7彼此獨立地為氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和O-烷基原子團中的一個、一個以上或所有氫可以被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)o-苯基、SCF3、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)o-苯基、SO2(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、苯基、O-(CH2)o-苯基，其中o可以是0-6，其中苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次；或者R6和R7與攜帶它們的C原子一起構成5至7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)Cyc1，其中該環(huán)的1或2個C原子也可以被N、O或S代替，Cyc1可以任選地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在每種情況下，一個CH2基團可以被O代替或者被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代；XCO、O、NH、S、SO、SO2或鍵；L(C1-C6)-亞烷基、(C2-C5)-亞烯基、(C2-C5)-亞炔基，其中在每種情況下，一個或兩個CH2基團可以被O或NH代替；YCO、NHCO、SO、SO2或鍵；R8、R9彼此獨立地為氫、SO3H、糖殘基、(C1-C6)-烷基，其中烷基原子團中的一個或多個CH2基團可以彼此獨立地被(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-亞烷基-OH、(C2-C6)-亞烯基-OH、O-糖殘基、OSO3H、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-糖殘基、NH-SO3H、(C1-C6)-亞烷基-NH2、(C2-C6)-亞烯基-NH2、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-CONH2、(C0-C6)-亞烷基-CONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-SONH2、(C0-C6)-亞烷基-SONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-SO2NH2、(C0-C6)-亞烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基、金剛烷基取代；或者R8和R9與攜帶它們的N原子一起構成5至7元飽和環(huán)Cyc2，其中該環(huán)的一個或多個CH2基團也可以被O、S、NH、NSO3H、N-糖殘基、N-(C1-C6)-烷基代替，其中烷基原子團中的一個或多個CH2基團可以彼此獨立地被(C1-C6)-烷基、OH、(C1-C6)-亞烷基-OH、(C2-C6)-亞烯基-OH、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-糖殘基、(C1-C6)-亞烷基-NH2、(C2-C6)-亞烯基-NH2、(C0-C6)-亞烷基-COOH、(C0-C6)-亞烷基-CONH2、(C0-C6)-亞烷基-CONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-SONH2、(C0-C6)-亞烷基-SONH-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-SO2NH2、(C0-C6)-亞烷基-SO2NH-(C1-C6)-烷基取代；和其藥學上可接受的鹽。2.權利要求1所述的式I化合物，其中各含義為AO、NH、鍵；R3氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基、苯基、芐基、(C1-C4)-亞烷基-COOH、SO-(C1-C1)-烷基，其中烷基原子團中的一個、一個以上或所有氫可以被氟代替；或者R4氫、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C3-C6)-環(huán)烷基；B(C0-C6)-亞烷基，其中亞烷基原子團中的一個或多個C原子可以彼此獨立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-S-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-N((C1-C6)-亞烷基-、-N((C1-C6)-亞烷基-亞苯基)-或-NH-代替。3.權利要求1或2所述的式I化合物，其中糖殘基是β-連接的，糖殘基的2、3和5位的立體化學具有D-葡萄糖構型。4.權利要求1至3所述的式I化合物，其中各含義為R1是氫，且R2是氟；或者R1是氟，且R2是氫；A是O、NH；R3是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C2-C6)-鏈烯基、O-(C1-C6)-烷基，其中烷基原子團中的一個、一個以上或所有氫可以被氟代替；R4是氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基；B是(C0-C4)-亞烷基，其中亞烷基原子團中的一個或多個C原子可以彼此獨立地被-O-、-(C＝O)-、-CH＝CH-、-CH(OH)-、-CHF-、-CF2-或-NH-代替；R5、R6、R7彼此獨立地是氫、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C8)-烷基、HO-(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-亞烷基-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和O-烷基原子團中的一個、一個以上或所有氫可以被氟代替；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基；或者R6和R7與攜帶它們的C原子一起是5至7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的環(huán)Cyc1，其中該環(huán)的1或2個C原子也可以被N、O或S代替，Cyc1可以任選地被(C1-C6)-烷基、(C2-C5)-鏈烯基、(C2-C5)-炔基取代，其中在每種情況下，一個CH2基團可以被O代替或者被H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、COO(C1-C4)-烷基、CONH2、CONH(C1-C4)-烷基、OCF3取代；X是CO、O、NH、鍵；L是(C1-C6)-亞烷基、(C2-C5)-亞烯基，其中在每種情況下，一個或兩個CH2基團可以被O或NH代替；Y是CO、NHCO、鍵。5.權利要求1至4所述的式I化合物，其中各含義為R1是氫；R2是氟；A是O；R3是CF3、甲基、異丙基；R4是氫；B是(C0-C4)-亞烷基，其中亞烷基原子團中的一個或多個C原子可以彼此獨立地被-O-、-(C＝O)-、-CHF-或-CF2-代替；X是CO、O、鍵；L是(C1-C4)-亞烷基、(C2-C4)-亞烯基，其中在每種情況下，一個或兩個CH2基團可以被O或NH代替；Y是CO、NHCO、鍵。6.權利要求1至5所述的式I化合物，其中各含義為R1是氫；R2是氟；A是O；B是-CH2-；R5是氫、Cl、甲基、乙基、OH、CF3；R6、R7是氫；X是CO、O、鍵；L是(C1-C3)-亞烷基、(C2-C3)-亞烯基，其中在每種情況下，一個CH2基團可以被O或NH代替；Y是CO、NHCO、鍵。7.權利要求1至6所述的式I化合物，其中取代基A和B占據(jù)相鄰位置(鄰位)，R3占據(jù)B的相鄰位置(鄰位)。8.權利要求1至7所述的式I化合物，其中各含義為R8、R9彼此獨立地為氫、SO3H、糖殘基、(C1-C4)-烷基，其中烷基原子團可以彼此獨立地被(C1-C2)-烷基、OH、(C1-C2)-亞烷基-OH、OSO3H、NH2、CONH2、SO2NH2、NH-SO3H或金剛烷基取代一次或多次；或者R8和R9與攜帶它們的N原子一起構成5至7元飽和的環(huán)Cyc2，該環(huán)選自下組可以被(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-亞烷基-OH或SO3HN-取代的哌嗪、哌啶、氮雜環(huán)庚烷、吡咯烷或嗎啉。9.包含一種或多種權利要求1至8所述的化合物的藥物。10.包含一種或多種權利要求1至8所述的化合物和一種或多種降血糖活性成分的藥物。11.權利要求1至8所述的化合物在制備用于治療1型和2型糖尿病的藥物中的用途。12.權利要求1至8所述的化合物在制備用于降血糖的藥物中的用途。13.權利要求1至8所述的化合物與至少一種其它降血糖活性成分組合在制備用于治療1型和2型糖尿病的藥物中的用途。14.權利要求1至8所述的化合物與至少一種其它降血糖活性成分組合在制備用于降血糖的藥物中的用途。15.制備包含一種或多種權利要求1至8所述的化合物的藥物的方法，其包括將活性成分與藥學上適合的載體混合，并將該混合物轉化為適于施用的形式。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的取代的吡唑的氟代糖苷衍生物，其中各基團具有所給出的含義，還涉及其生理學上相容的鹽和其制備方法。所述化合物適合用于例如抗糖尿病。文檔編號A61K31/7056GK1964984SQ200580019067公開日2007年5月16日申請日期2005年6月3日優(yōu)先權日2004年6月11日發(fā)明者H·布魯莫霍普,W·弗里克,H·格隆比克,O·普來登伯格,M·比科爾,H·霍耶爾,S·泰斯申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司