專(zhuān)利名稱(chēng)：2,6-二芳基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑并[l，5-a]吡嗪-4 (5H)_酮化合物及其應(yīng)用，尤其涉及5-取代乙基-2，6-二芳基吡唑并[l，5-a]吡嗪-4 (5H)_酮衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
早在1879年人們就已從甜菜發(fā)酵的雜醇油中分離得到了吡嗪的天然產(chǎn)物四甲基吡嗪。1888年科學(xué)家首次合成了吡嗪化合物，當(dāng)時(shí)只用作抗結(jié)核藥物使用。吡嗪與嘧啶和噠嗪互為同分異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)單元存在于葉酸之中，組成其中的蝶呤部分。吡嗪類(lèi)衍生物結(jié)構(gòu)多樣且具有十分廣泛的用途。吡嗪及吡嗪衍生物具有良好的抗炎、止疼鎮(zhèn)痛、抗過(guò)敏、抗哮喘、抗凝血?jiǎng)┗钚裕?還可以用于治療某些血管疾病。對(duì)于吡嗪衍生物的合成和生物活性的研究，一直深受人們的關(guān)注。例如專(zhuān)利W02010139657A1、CN101341125A中，報(bào)道合成的吡嗪類(lèi)化合物可以用于治療肥胖癥；專(zhuān)利W02010146395A1中的吡嗪稠環(huán)類(lèi)化合物具有較好的除草性能； W02010135944A1報(bào)道了一類(lèi)吡嗪化合物鹽酸鹽或磷酸鹽的合成及其在抗糖尿病活性和藥代動(dòng)力學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)；W02010034212A1報(bào)道合成的苯氧乙酸吡嗪酯類(lèi)衍生物能夠降低血清甘油三酯水平和血清膽固醇，并能升高高密度脂蛋白水平，改善血液流變學(xué)；專(zhuān)利 US6204263、US6514978、US7030110、W09964446、EP1589(^9 中的吡嗪衍生物可以作為有效的蛋白酶抑制劑；專(zhuān)利W02007135131中的吡嗪衍生物可用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、 情緒紊亂、抑郁焦慮、認(rèn)知障礙、精神分裂和帕金森氏綜合癥等；專(zhuān)利W02000010569A1合成的一系列吡嗪-2-甲酰胺類(lèi)化合物顯示出了很強(qiáng)的抗病毒作用特別是優(yōu)越的抗禽流感病毒作用。近些年來(lái)，對(duì)吡唑并吡嗪衍生物的研究也在興起。專(zhuān)利W020090764402A2中描述的吡唑并吡嗪化合物可以用作殺菌劑；專(zhuān)利W02005120516A2中報(bào)道的一系列可以做為HIV 整合酶抑制劑的化合物中包含有吡唑并吡嗪化合物；專(zhuān)利W02009130232A1描述合成了一系列的吡唑并吡嗪類(lèi)化合物，這類(lèi)化合物都可以作為治療抑郁和精神緊張的Vlb受體的拮抗劑。基于以上的研究基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)新型的吡唑稠環(huán)類(lèi)衍生物，如2，6_二芳基吡唑并[l，5-a] 吡嗪-4(5H)_酮化合物以用于抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型吡唑稠環(huán)類(lèi)衍生物，即5-取代乙基-2，6-二芳基吡唑并[l，5-a]吡嗪-4 (5H)_酮衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的5-取代乙基-2，6- 二芳基吡唑并[l，5_a]吡嗪_4(5H)_酮衍生物
用下述通式(I)表示
權(quán)利要求
1.下述通式⑴的化合物，
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其特征是R1代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2- 丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，3-甲基，3-乙基，3-丙基，3-異丙基，3- 丁基，3-異丁基，3-叔丁基，3-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4- 丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2，4_ 二氯，2，4_ 二溴， 2-氯-4-溴，2-溴-4-氯，2，4，6-三氯，2，4，6-三溴，2-氯甲基，2-溴甲基，4-氯甲基，4-溴甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2，3- 二硝基，2,4- 二硝基，2-氯-4-硝基，2-溴-4-硝基， 2-硝基-4-氯，2-硝基-4-溴，4-苯基，4-(3-呋喃基)，4-(3-噻吩基)，4-(1-吡咯基)， 4- (3-吡咯基)，4- (2-吡啶基)，4- (3-吡啶基)或4- (4-吡啶基)；R2代表氫，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2- 丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，3-甲基，3-乙基，3-丙基，3-異丙基，3- 丁基，3-異丁基，3-叔丁基，3-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4- 丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2，4_ 二氯，2，4_ 二溴， 2-氯-4-溴，2-溴-4-氯，2，4，6-三氯，2，4，6-三溴，2-氯甲基，2-溴甲基，4-氯甲基，4-溴甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2，3- 二硝基，2,4- 二硝基，2-氯-4-硝基，2-溴-4-硝基， 2-硝基-4-氯，2-硝基-4-溴，4-苯基，4-(3-呋喃基)，4-(3-噻吩基)，4-(1-吡咯基)， 4- (3-吡咯基)，4- (2-吡啶基)，4- (3-吡啶基)或4- (4-吡啶基)；R3代表代表羥基，氨基，2-羥基乙氧基，2-氨基乙氧基，2-巰基乙氧基，4-嗎啉基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，氟，氯或溴。
3.按照權(quán)利要求2所述的化合物，其特征是R1代表氫，2-甲基，4-乙基，2-甲氧基，4甲氧基，2-氯，4-氯，2-溴，4-溴，2-硝基， 4-硝基，4-氯甲基，4-溴甲基，4-(1-吡咯基)或4-(4-吡啶基)；R2代表氫，2-甲基，4-乙基，2-甲氧基，4-甲氧基，2-氯，4-氯，2-溴，4-溴，2-硝基， 4-硝基，4-氯甲基，4-溴甲基，4-(1-吡咯基)或4-(4-吡啶基)；R3代表羥基，氨基，2-羥基乙氧基，2-氨基乙氧基，2-巰基乙氧基，4-嗎啉基，氟，氯或溴。
4.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其特征是 R1代表氫，4-氯或4-甲氧基；R2代表氫，4-氯或4-甲氧基； R3代表2-羥基乙氧基或4-嗎啉基。
5.權(quán)利要求1 4中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
6.按照權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征是所述抗腫瘤藥物是抑制人肺癌A549細(xì)胞和 H322細(xì)胞增殖的抗肺癌藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種5-取代乙基-2，6-二芳基吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所述的化合物對(duì)肺癌細(xì)胞的增殖具有顯著的抑制作用，而且對(duì)肺癌A549的抑制活性要好于對(duì)H322的抑制活性；且化合物的抑制活性表現(xiàn)出劑量依賴(lài)性；預(yù)示這類(lèi)新型的吡唑衍生物具備臨床應(yīng)用開(kāi)發(fā)前景。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK102229611SQ20111010566
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月26日
發(fā)明者張尚立, 苗俊英, 趙寶祥, 邵金輝, 鄭良文 申請(qǐng)人:山東大學(xué)