吡唑酰胺類化合物及其制備法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于酰胺類化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有吡唑環(huán)的的酰胺類化 合物及其制備與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 雜環(huán)結(jié)構(gòu)是合成藥物、農(nóng)藥等物質(zhì)的重要關(guān)鍵因素，這是由于雜環(huán)的高效、低毒和 可以進行多樣化取代的特點所決定的。它已經(jīng)成為醫(yī)藥，農(nóng)藥的領(lǐng)域的一個研究熱點。吡 唑是一種重要的含氮雜環(huán)化合物，它的衍生物已經(jīng)顯示出非常廣泛的生物活性，例如：抗真 菌性，殺蟲活性，抗癌活性，消炎活性等等。到目前為止，許多吡唑衍生物已經(jīng)被一些公司成 功開發(fā)為農(nóng)藥，醫(yī)藥，如：殺蟲劑吡螨胺，氯蟲苯甲酰胺；殺菌劑吡噻菌胺，唑菌胺酯；醫(yī)用 藥物安替比林等等。另一方面，含有雜環(huán)的酰胺類化合物已經(jīng)顯示出廣泛的生物活性了，如 抗生物，除草，抗癌，抗真菌，抗增殖，植物生長調(diào)節(jié)等。它代表了天然和非天然產(chǎn)物的一個 重要類別，它已經(jīng)廣泛應(yīng)用于藥物，農(nóng)用化學(xué)品以及含有生物活性化合物的制造。例如商業(yè) 化的吡唑酰胺類殺菌劑氟唑環(huán)菌胺，氟唑菌苯胺以及苯并烯氟菌唑，結(jié)構(gòu)如下。
[0003]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種具有抗菌活性、除草活性的含有吡唑環(huán)的酰 胺類化合物及其制備方法與應(yīng)用。
[0005] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種吡唑酰胺類化合物，其結(jié)構(gòu)式如（I)所 示：
[0008] 其中，R為任選的被一個或者多個取代的Cl~C6的烷基，烷氧基，鹵素，硝基，三 氟甲基。
[0009] 作為本發(fā)明的吡唑酰胺類化合物的改進：取代基R為4-硝基苯基，2, 6-二氯苯 基，鄰甲苯基，4-甲基-2-硝基苯基，4-氯-2-硝基苯基，間甲苯基，3-(三氟甲基）苯基， 4-氣苯基，4_甲氧基_2_硝基苯基，對甲苯基，3_氣苯基。
[0010] 本發(fā)明還同時提供了上述吡唑酰胺類化合物的制備方法，制備過程如下式所示：
[0012] 具體包括如下步驟：
[0013]1)、于有機溶劑中，苯肼和乙酰乙酸乙酯按照1:0. 9~1. 1的摩爾比混合后于回流 下反應(yīng)3. 5~4. 5h，得到3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇（為反應(yīng)式一中的化合物1);
[0014]2)、3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-醇與三氯氧磷及N，N-二甲基甲酰胺按照1:8~ 8. 5:3~3. 5的摩爾比混合后于110~130°C反應(yīng)0· 8~1. 2h(較佳為120°C反應(yīng)lh)，得 到5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛（為反應(yīng)式一中的化合物2);
[0015]3)、于水中，5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛與氧化劑按照1 :1~1. 2 的摩爾比混合后回流反應(yīng)0. 5~1小時，所得的反應(yīng)混合物酸化處理后，得到5-氯-3-甲 基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸（為反應(yīng)式一中的化合物3);
[0016]4)、將5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸與亞硫酰氯按照1 :3. 8~4. 2 的摩爾比混合后回流反應(yīng)1. 5~2. 5小時，得5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基 氯（為反應(yīng)式一中的化合物4);
[0017]5)、于四氫呋喃中，在三乙胺的作用下，5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基 氯與取代苯胺于室溫下反應(yīng)7~9h，得吡唑酰胺類化合物；
[0018] 所述5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基氯：三乙胺：取代苯胺的摩爾比為 1:1. 0 ~1. 1:1. 0 ~1. 1〇
[0019] 作為本發(fā)明的吡唑酰胺類化合物的制備方法的改進：取代苯胺為對硝基苯胺、2， 二氯苯胺、2-甲基苯胺、2-硝基-4-甲基苯胺、2-硝基-4-氯苯胺、3-甲基苯胺、3-二氟 甲基苯胺、4-氯苯胺、4-甲氧基-2-硝基苯胺、4-甲基苯胺。
[0020] 作為本發(fā)明的吡唑酰胺類化合物的制備方法的進一步改進：
[0021] 所述步驟1)中，有機溶劑體積用量以苯肼的物質(zhì)的量計為20~25ml/100mmol; 所述有機溶劑為乙醇。
[0022] 作為本發(fā)明的吡唑酰胺類化合物的制備方法的進一步改進：
[0023] 所述步驟2)中，反應(yīng)所得的混合物中倒入碎冰，過濾所得的固體經(jīng)干燥，得到 5_氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛。
[0024] 作為本發(fā)明的吡唑酰胺類化合物的制備方法的進一步改進：
[0025] 所述步驟3)中：
[0026] 氧化劑為高錳酸鉀；
[0027] 5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛與水的質(zhì)量之比為1 :9~9. 5;
[0028] 所述酸化處理為：將所得的反應(yīng)混合物用鹽酸酸化至pH= 1，過濾出固體并干燥， 得到5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸（為反應(yīng)式一中的化合物3)。
[0029] 作為本發(fā)明的吡唑酰胺類化合物的制備方法的進一步改進：
[0030] 所述步驟5)中，四氫呋喃體積用量以5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基 氯（為反應(yīng)式一中的化合物4)的物質(zhì)的量計為1~2ml/mmol。
[0031] 在本發(fā)明中，室溫一般是指10~25°C。
[0032] 本發(fā)明還同時提供餓了吡唑酰胺類化合物的用途：用于抗菌，具體為用于防治番 茄晚疫病、番茄猝倒病、黃瓜褐斑病菌、黃瓜灰霉病、黃瓜紋枯病。
[0033] 本發(fā)明還同時提供餓了吡唑酰胺類化合物的另一種用途：用于除草，具體為防治 稗草、油菜。
[0034] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：本發(fā)明提供了一種含有吡唑環(huán) 的酰胺類化合物的制備方法以及應(yīng)用，其原料簡單易得，制備方法簡單、后處理方便，產(chǎn)品 收率高，該化合物為具有抗真菌活性，特別是針對番茄晚疫病、番茄猝倒病、黃瓜褐斑病菌、 黃瓜灰霉病、黃瓜紋枯病，稗草和油菜具有良好的防治作用，為新農(nóng)藥的研發(fā)提供了基礎(chǔ)。
[0035] 本發(fā)明的吡唑酰胺類化合物的使用方法和用量可參考現(xiàn)有的吡唑酰胺類殺菌劑 的使用方法和用量。
【具體實施方式】
[0036] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此：
[0037] 實施例1、吡唑酰胺類化合物的合成方法，依次進行以下步驟：
[0038] 1)、在乙醇中（20毫升），加入苯肼（10. 8克，100毫摩爾），乙酰乙酸乙酯（13.0 克，100毫摩爾），然后將該混合物回流反應(yīng)4小時，之后減壓蒸餾除去乙醇，得到如反應(yīng)式 一所示的化合物1。
[0039] 2)、在0~5°C的溫度下將三氯氧化磷（250毫摩爾）滴加到N，N-二甲基甲酰胺 (100毫摩爾）中，攪拌三十分鐘，而后分十批加入化合物1 (5. 22克，30毫摩爾），之后將該 混合物加熱至120°C反應(yīng)1小時，而后在所得的反應(yīng)混合物中倒入碎冰100g，過濾出固體并 干燥（于50~100°C干燥480分鐘）得到如反應(yīng)式一所示的化合物2。
[0040] 3)、將化合物2 (5· 5克，25毫摩爾）和高錳酸鉀（25毫摩爾）加入到水（50毫升） 中，在微波輻射下（400W的功率）加熱回流0. 5小時，之后用鹽酸將反應(yīng)混合物酸化至pH =1，過濾出固體并且干燥（于50~100 °C干燥480分鐘），得到如反應(yīng)式一所示的化合物 3〇
[0041] 4)、將化合物3(7. 50毫摩爾）加入到亞硫酰氯（30毫摩爾）溶液中，將該混合物 回流反應(yīng)2小時，而后蒸餾掉過量的亞硫酰氯，得到如反應(yīng)式一所示的化合物4。
[0042] 5)、在四氫呋喃（10mL)溶液中，將化合物4(7毫摩爾）與三乙胺（7. 5毫摩爾）混 合，后逐滴加入取代苯胺一對硝基苯胺（7. 50毫摩爾），室溫下攪拌8小時，之后減壓蒸餾 從而去除四氫呋喃，得到混合液體，加入乙酸乙酯20ml，靜置后，有機層（位于上層）用硫酸 鎂干燥并且蒸餾，將殘余物通過色譜法純化，用石油醚出0_90°(：)和乙酸乙酯作為洗脫劑， 得到5-氯-3-甲基-N-(4-硝基苯基）-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺。
[0043] 實施例2~10、將實施例1中的取代苯胺一對硝基苯胺改成如表1所述的取代苯 胺，摩爾量不變；其余等同于實施例1。所得產(chǎn)物如表1所示。
[0044]表 1


[0048] 5-氯-3-甲基-N-(4-硝基苯基）-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺，黃色固體， 產(chǎn)率 98 %，m.ρ· 159-161ΓJHNMR(CDC13, 500MHz)，δ:2. 62(s, 3H,CH3), 7. 51-7. 55(m，5 H，Ph-H)，7. 83-7. 85 (m，2H，Ph-H)，8. 25-8. 27 (d，J= 8. 0Hz，2H，Ph-H)，8. 38 (s，1H，NH); ESI-MS:356[M-H]Elementalanal.ForC17H13C1N403 (% ),calculated:C, 57. 23 ；H, 3. 67 ； N, 15. 70 ；found:C, 57. 44 ；H, 3. 57 ；N, 15. 65.
[0049] 5-氯-N-(2, 6-二氯苯基）-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺，黃色固體， 產(chǎn)率99 %，m.p. 151-153Γ;1ΗNMR(CDC13, 500MHz) ,:2.61 (s，3H，CH3) ,7.20-7· 24 (m，l H，Ph-H)，7. 42-7. 43 (d，J= 4. 0Hz，2H，Ph-H)，7. 48-7. 55 (m，5H，Ph-H)，7. 76 (s，1H，NH); ESI-MS: 380 [M-H]-Elementalanal.ForC17H12C13N30 (% ),calculated:C, 53. 64 ；H, 3. 18 ； N, 11. 04 ；found:C, 53. 56 ；H, 3. 17 ；N, 11. 32.
[0050] 5-氯-3-甲基-1-苯基-N-(鄰甲苯基）-lH-吡唑-4-甲酰胺，黃色固體，產(chǎn)率 38. 4%，m.ρ· 132-133°C;1HNMR(CDC13, 500MHz)，：2. 36(s，3H，CH3)，2. 62(s，3H，CH3)，7. 09-7. 13 (m，1H，Ph-H)，7. 22-7. 24 (d，J= 8. 0Hz，2H，Ph-H)，7. 49-7. 54 (m，5H，Ph-H)，7. 85 (s，1H ,NH), 8. 05-8. 07 (m, 1H,Ph-H) ；ESI-MS: 325 [M-H]-Elementalanal.ForC18H16C1N30 (% ),c alculated:C, 66. 36 ；H, 4. 95 ；N, 12. 90 ；found:C, 66. 43 ；H, 4. 89 ；N, 13. 02.
[0051]5-氯-3-甲基-N- (4-甲基-2-硝基苯基）-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺，黃色固 體，產(chǎn)率71.5%，m.p. 187-188Γ ;1H NMR(CDC13, 500MHz), :2.42 (s，3H，CH3) ,2.61 (s，3H，CH3 )，7. 48-7. 50 (m，1H，Ph-H)，7. 51-7. 53 (m，5H，Ph-H)，8. 04 (s，1H，Ph-H)，8. 71-8. 73 (m，1H，Ph -H), 10· 81(s, 1H, NH)；ESI-MS: 370 [M-H]-Elemental anal. For C18H15C1N403 (% ),calcula ted:C, 58. 31 ；H, 4. 08 ；N, 15. 11 ；found:C, 58. 23 ；H, 4. 17 ；N, 14. 99.
[0052] 5-氯-N-(4-氯-2-硝基苯基）-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺，