7,7-二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶及其衍生物的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種式（I）或式（II）所示的7，7-二氟-4，5，6，7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶（3-R2-5-R1-7,7-difluoro-4,5,6,7-tetrahydro-1H(or2H)-pyrazolo[4,3-c]pyridine）及其衍生物的制備方法，其中R1是氫、C1-C9烷基、芐基；R2是氫或羥基；該方法包括以下反應(yīng)式所示的步驟：
【專(zhuān)利說(shuō)明】7, 7-二氟-4, 5, 6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶及其衍生物 的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種7, 7-二氟-4, 5,6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶及其衍生物的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 由于氟原子的獨(dú)特性，引入有機(jī)分子中能給分子活性及其藥物學(xué)性質(zhì)帶來(lái)戲 劇性的改變，尤其是在開(kāi)發(fā)具安全性，選擇性藥物分子方面有著明顯的優(yōu)勢(shì)。因而吸引 了越來(lái)越多的藥物學(xué)家和制藥公司加入含氟藥物研發(fā)的行列（Klaus Miiller, Christoph Faeh, Francois Diederich, Sceience, 2007, 317, 1881, Hagan, D. , Chem. Soc. Re v. , 2008, 37, 308 ; Purser, S. ;Moore, P. R. ; Swallow, S. ; Gouverneur, V, . Chem. Soc. Rev.，2008, 37, 320; Kirk，K. L.，Org. Process Res. Dev.，2008, 12, 305; Isanbor，C. ; O'Hagan ，D.，J. Fluorine Chem.，2006, 127, 992;Krik，K. L，J. Fluorine Chem.，2006, 127, 992)。
[0003] 哌啶類(lèi)結(jié)構(gòu)是新藥研發(fā)中一類(lèi)很重要的中間體。在許多藥物中都含有該類(lèi)結(jié) 構(gòu)。而將氟原子及含氟基團(tuán)引入哌啶分子則是新藥研發(fā)的一個(gè)新方向。結(jié)構(gòu)式（A)類(lèi)化 合物與沒(méi)有氟代的母體相比，跟5_HT 1D和5_HT1D受體結(jié)合能力相當(dāng)，但是其口服吸收程 度要比母體提高很多（Monique B. van Niel,等，J. Med. Chem. 1999,42,2087-2104)。結(jié)構(gòu) 式（B)類(lèi)化合物是T-型鈣離子通道拮抗劑，可用于治療或預(yù)防神經(jīng)或精神疾?。˙arrow J. C.，LindsleyC. W.，Shipe W. D.，Yang Ζ· ;TO2007002361)。結(jié)構(gòu)式（C)和（D)類(lèi)化合物被 發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的抗老年癡呆癥活性。結(jié)構(gòu)式（E)類(lèi)化合物據(jù)報(bào)道有抗癌作用（Father ee，P. 等，US2006135764; John, V.等，W02003043987; Stanton, Μ· G.等，W02008030391; Burger, Μ· 等，TO2008106692)。
【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)或式（π)所示7,7_二氟-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物的 制備方法，
其中&是氫、C1-C9烷基、芐基；R2是氫或羥基；該方法包括以下反應(yīng)式所示的步驟：
2. 如權(quán)利要求1所述的7, 7-二氟-4, 5,6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶衍生物的制備 方法，其特征在于，當(dāng)&是芐基或氫，R2是氫，該方法具體反應(yīng)式如下：
該方法包括以下步驟： (1) 式（VI)所示化合物在第一溶劑和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛存在下，在-20°C 至150°C反應(yīng)生成式（VII)所示化合物； (2) 式（VII)所示化合物在第二溶劑和水合肼存在下，在-KTC至10(TC反應(yīng)生成式 (VIII)所示化合物； (3) 式（VIII)所示化合物在鈀碳或鉬碳存在下，在0至20大氣壓氫氣壓力下，0°C至 50°C反應(yīng)生成式（IX)所示化合物； (4) 式（IX)所示化合物在氯化氫存在下，在0°C至40°C反應(yīng)生成式（X)所示化合物。
3. 如權(quán)利要求2所述的7, 7-二氟-4, 5,6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶衍生物的制備 方法，其特征在于，步驟（1)中所用的第一溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基 甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯或乙二醇二甲醚。
4. 如權(quán)利要求2所述的7, 7-二氟-4, 5,6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶衍生物的制備 方法，其特征在于，步驟（2)中所用的第二溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基 甲酰胺、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇。
5. 如權(quán)利要求1所述的7, 7-二氟-4, 5,6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶衍生物的制備 方法，其特征在于，當(dāng)&是芐基或氫，R2是羥基，該方法具體反應(yīng)式如下：
該方法包括以下步驟： (1) 式（XI)所示化合物在第二溶劑和水合肼存在下，在-1(TC至10(TC反應(yīng)生成式 (XII)所示化合物； (2) 式（XII)所示化合物在鈀碳或鉬碳存在下，在0至20大氣壓氫氣壓力下，在0°C至 50°C反應(yīng)生成式（XIII)所示化合物； (3) 式（XIII)所示化合物在氯化氫存在下，在0°C至40°C反應(yīng)生成式（XIV)所示化合 物。
6. 如權(quán)利要求5所述的7,7-二氟-4, 5,6, 7-四氫吡唑并[4, 3-c]吡啶衍生物的制備 方法，其特征在于，步驟（1)中所用的第二溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基 甲酰胺、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK104059063SQ201410134911
【公開(kāi)日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2014年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月3日
【發(fā)明者】張會(huì)利, 施成進(jìn), 盧壽福 申請(qǐng)人:麗水綠氟科技有限公司