專利名稱：殺真菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有殺菌活性的化合物。
本發(fā)明一方面提供通式I的化合物、其配合物和鹽作為植物病原體殺真菌劑的應(yīng)用 其中A1是2-吡啶基或其N位氧化物，各基團(tuán)最多可以被4個(gè)取代基取代，取代基中至少有一個(gè)是鹵烷基；Y是式(D)或(E)-L-A2- -L1-A3-D EA2是雜環(huán)基或碳環(huán)基，各基團(tuán)可以被取代；A3是雜環(huán)基或碳環(huán)基，各基團(tuán)可以被取代，或者是酰基；L是3原子連接基團(tuán)，選自-N(R5)C(＝X)N(R6)-、-N(R5)C(＝X)CH(R3)-、-CH(R3)N(R5)CH(R4)-、-CH(R3)N(R5)C(＝X)-、-N(R3)CH(R4)C(＝X)-和-O-N(R5)C(＝X)-；其中A1連接到連接基團(tuán)L的左側(cè)；L1是4原子連接基團(tuán)，選自-N(R9)C(＝X)-X1-CH(R7)-、-N(R9)C(＝X)CH(R7)CH(R8)-、-N(R9)C(＝X)C(R7)＝C(R8)-、-N(R9)C(R7)＝C(R8)-C(＝X)-、-N(R9)C(R7)＝C(R8)-SO2-、-N(R9)C(＝X)C(R7)(R8)-SO2-和-N(R9)C(＝X)C(R7)(R8)-X1-；其中，A1連接在連接基團(tuán)L1的左側(cè)；R1、R2、R3、R4、R7和R8可以相同或不同地是Rb、氰基、硝基、鹵素、-ORb、-SRb或可任選地取代的氨基；R5和R6可以相同或不同地是Rb、氰基或硝基；或者任何R1、R3或R5可和任何R2、R4或R6一起，與相互連接的原子共同形成3、4、5或6元環(huán)；或者任何R1、R2、R3、R4、R5或R6可與相互連接的原子一起，和A2共同形成5元或6元環(huán)；或者，R1和R2、或R7和R8可與相互連接的原子一起形成3、4、5或6元環(huán)，它們可以被取代；Rb是烷基、鏈烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，各基團(tuán)可以被取代，或者是氫或?；籜是氧或硫；X1是氧、硫或-N(R9)；和R9是Rb、氰基或硝基，或者R9和A3、R1、R2、R7或R8可與相互連接的原子一起形成3、4、5、或6元環(huán)，這些環(huán)可以被取代。
2-吡啶基(A1)上優(yōu)選的取代基是鹵素、羥基、氰基、硝基、SF5、三烷基甲硅烷基、可任選取代的氨基、?；?、或者-Ra、-ORa或-SRa、或者-C(Ra)＝N-Q，其中Q是-Ra、-ORa或-SRa或可任選的取代的氨基；其中，Ra是烷基、鏈烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，各基團(tuán)可以被取代；或者，兩個(gè)鄰近的基團(tuán)和與它們所連接的原子一起形成可任選地取代的環(huán)，該環(huán)最多可含有3個(gè)雜原子。
較佳的是，2-吡啶基在3位和/或5位被取代。
較佳的化合物是存在一種以上下述特征的化合物A2是可任選地取代的苯基、可任選地取代的雜環(huán)基、可任選地取代的環(huán)己基或可任選地取代的環(huán)丙基；或者A3是可任選地取代的苯基、可任選地取代的雜環(huán)基或酰基；或者R1、R2、R3、R4、R7和R8是氫、可任選地取代的烷基、可任選地取代的苯基、氰基、?；螓u素(更佳的是R1和R2是氫)；或者R5和R6是氫、可任選地取代的烷基或酰基；或者R7和R8是氫、可任選地取代的烷基或?；?；或者R9是氫或可任選地取代的烷基；或者2-吡啶基(A1)被烷氧基、烷基、氰基、鹵素、硝基、烷氧基羰基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基或三氟甲基所取代(較佳是被氯或三氟甲基取代)。
式I的許多化合物是新穎的。因此，本發(fā)明另一方面提供了如下的式I化合物其中Y是-L-A2-；L是-NHC(＝X)NH-；A2是可任選地被鹵素、鹵烷基、苯氧基、烷氧基、烷基、CN、NO2、SO2-(N-四氫吡啶基)、烷硫基、?；?、苯基磺?；?、二烷基氨基、烷基磺?；?、芐基磺?；(鹵素取代的苯基)；或A2是環(huán)烷基；或者是被NO2任選地取代的萘基；或者L是-NHC(＝O)CH(R3)-；R3是氫、烷基、苯基、鹵素或酰氧基；A2是被鹵素、NO2或烷氧基任選地取代的苯基；或者是噻吩基；或者是咪唑基；或者是被烷氧基取代的吡咯啉基；或者L是-CH(R3)N(R5)CH2-；R3是N-烷基氨甲酰基或烷氧基羰基；R5是氫或酰基；A2是任選地被烷基、烷氧基、鹵素、NO2、鹵烷基或苯氧基取代的苯基；或者是萘基；或者L是-CH(R3)NHC(＝O)-；R3是N-烷基氨甲?；蛲檠趸驶?；A2是任選地被烷氧基、鹵素、NO2、鹵烷基、苯氧基或苯基取代苯基，或者是環(huán)烷基；或者L是-O-NHC(＝O)-，A2是被烷基取代的苯基；或者Y是-L1-A3-，和L1是-NHC(＝O)(CH2)2-，A3是被烷基取代的苯基；或者L1是-NHC(＝S)NHCH2-，A3是苯基；或者L1是-NHC(＝O)CH(烷基)S-，A3是苯基；或者L1是-NHC(＝O)OCH2-、-NHC(＝O)(CH2)2-、-NHC(＝O)NHCH2-、-NHC(＝S)NHCH2-、N(烷基)C(＝O)CH2O-或-NHC(＝O)CH2O-；
R1是氫；R2是氫或烷氧基羰基；A3是任選地被鹵素、烷基、苯基、OH、烷氧基或烷氧基羰基取代的苯基，或者是芴基，或者是任選地被鹵素或鹵烷基取代的吡啶基，或者是被烷基取代的噻二唑基(thiadiazolyl)，或者是任選地被鹵素或被鹵素取代的苯基取代的苯并噻唑基，或者是被鹵烷基取代的喹啉基，或者是被烷基或苯基取代的三唑基，或者是被烷基或環(huán)烷基取代的四唑基，或者是被烷基取代的嘧啶基，或者是苯并噁唑基，或者是被烷基取代的咪唑基，或者是被烷基和亞甲基取代的噻唑啉基；或者L1是-NHC(＝O)CH(R8)N(R9)-；R1是氫；R2是氫或烷基；R8和R9各是氫或烷基；A3是任選地被烷基取代的苯甲?；?，或者是芐氧基羰基，或者是烷氧基羰基；或者L1是-NHC(＝O)CH(烷基)SO2-；R1和R2各是氫；A3是苯基；或者L1是-NHC(＝O)CH2X1-，其中X1和A3形成被鹵素取代的2-氧代-N-苯并噻唑基環(huán)；和R1和R2各是氫。
本發(fā)明也包括此后特別舉例的所有化合物。
任何烷基可以是直鏈或支鏈，優(yōu)選含有1-10個(gè)碳原子，更佳是1-7個(gè)，最佳是1-5個(gè)。
任何鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈，較佳有2-7個(gè)碳原子，可最多含有3個(gè)可共軛的雙鍵或三鍵，例如乙烯基、烯丙基、丁間二烯基或炔丙基。
任何碳環(huán)基可以是飽和的、不飽和的或芳族的，含有3-8個(gè)環(huán)原子。飽和的碳環(huán)基較佳是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。不飽和的碳環(huán)基較佳含有最多3個(gè)雙鍵。優(yōu)選的芳族碳環(huán)基是苯基。術(shù)語“碳環(huán)的”的解釋應(yīng)該類似。另外，術(shù)語“碳環(huán)基”包括碳環(huán)基的任何稠合的組合，例如萘基、菲基、2，3-二氫化茚基和茚基。
任何雜環(huán)基可以是飽和的、不飽和的或芳族的，含有5-7個(gè)環(huán)原子，其中至多有4個(gè)環(huán)原子可以是雜原子，如氮、氧和硫。雜環(huán)基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、二氧戊環(huán)基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉代、二噻烷基、硫代嗎啉代、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、環(huán)丁砜基、四唑基、三嗪基、氮雜環(huán)庚三烯基、氧氮雜環(huán)庚三烯基、硫氮雜環(huán)庚三烯基、二氮雜環(huán)庚三烯基和噻唑啉基。另外，術(shù)語“雜環(huán)基”包括稠合的雜環(huán)基，例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氫喹唑啉基、苯并噻唑基、鄰苯二酰亞氨基、苯并呋喃基、苯并二氮環(huán)庚三烯雜基、吲哚基和異吲哚基。術(shù)語“雜環(huán)的”的解釋應(yīng)該類似。
任何烷基、鏈烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，當(dāng)被取代時(shí)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基可以相同或不同，選自羥基、巰基、疊氮基、硝基、鹵素、氰基、?；⒖扇芜x地取代的氨基、可任選地取代的碳環(huán)基、可任選地取代的雜環(huán)基、氰酸基、硫代氰酸基、-SF5、-ORa和-Si(Ra)3，其中Ra是烷基、鏈烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，上述各基團(tuán)可以被取代。對(duì)于任何碳環(huán)基或雜環(huán)基，上述取代基還包括烷基、鏈烯基和炔基，各基團(tuán)可以被取代。烷基、鏈烯基或炔基上較佳的取代基是烷氧基、鹵代烷氧基或烷硫基，這些取代基各含有1-5個(gè)碳原子、鹵素或可任選地取代的苯基。任何碳環(huán)基或雜環(huán)基上的較佳的取代基是烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷硫基，各取代基含有1-5個(gè)碳原子、鹵素或可任選地取代的苯基。
對(duì)于任何烷基或在任何碳環(huán)基或雜環(huán)基上的任何不飽和的環(huán)碳原子，上述取代基包括二價(jià)的基團(tuán)，如氧代、亞氨基，后一取代基可以被可任選地取代的氨基、Ra或-ORa取代。較佳的基團(tuán)是氧代、亞氨基、烷基亞氨基、羥基亞氨基、烷基氧基亞氨基或亞肼基。
任何氨基基團(tuán)，當(dāng)被取代且在適當(dāng)?shù)奈恢帽蝗〈鷷r(shí)可以被一個(gè)或二個(gè)取代基取代，這些取代基可以相同或不同，選自可任選地取代的烷基、可任選地取代的氨基、-ORa和?；；蛘?，兩個(gè)取代基和與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基團(tuán)，較佳是5-7元的雜環(huán)基團(tuán)，這些基團(tuán)可以被取代，可含有其它的雜原子，例如嗎啉代、硫代嗎啉代或哌啶基。
術(shù)語“?；卑ê蚝土椎乃嵋约棒人岬臍埢Ｍǔ＿@些殘基包括通式-C(＝Xa)Rc、-S(O)pRc和-P(＝Xa)(ORa)(ORa)，其中Xa是O或S，Rc是Ra、-ORa、-SRa、可任選地取代的氨基或?；?；p是1或2。優(yōu)選的基團(tuán)是-C(-O)Rd、-C(＝S)Rd和-S(O)pRd，其中Rd是烷基、C1到C5烷氧基、C1到C5烷硫基、苯基、雜環(huán)基或氨基，這些基團(tuán)可以被取代。
術(shù)語“鹽”指本領(lǐng)域周知和公認(rèn)的用于形成農(nóng)業(yè)或園藝用的鹽的陽離子或陰離子。合適的堿鹽包括堿金屬(如鈉和鉀)、堿土金屬(如鈣和鎂)、銨和胺(如二乙醇胺、三乙醇胺、辛胺、嗎啉和二辛基甲胺)的鹽。合適的酸加成鹽(如由含有氨基的式I的化合物形成的鹽)包括具有無機(jī)酸的鹽，例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽，以及與有機(jī)酸(如乙酸)形成的鹽。
本發(fā)明的化合物的絡(luò)合物通常由式MAn2的鹽形成，其中M是二價(jià)金屬陽離子，如銅、鎂、鈷、鎳、鐵或鋅，An是陰離子，如氯根、硝酸根或硫酸根。
在本發(fā)明化合物以E和Z異構(gòu)體的形式存在的情況下，本發(fā)明包括單個(gè)的異構(gòu)體及其混合物。
在本發(fā)明化合物以互變異構(gòu)體的形成存在的情況下，本發(fā)明包括單個(gè)的互變異構(gòu)體及其混合物。
在本發(fā)明化合物以光學(xué)異構(gòu)體存在(例如R1和R2不相同)時(shí)，本發(fā)明包括單個(gè)異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明的化合物具有殺真菌劑的活性，特別是抗植物的真菌疾病，如霉病，尤其是谷類粉末狀霉病〔禾白粉菌(Erysiphe graminis)〕和藤本植物絨毛狀霉病〔葡萄生單軸霉(Plasmopara viticola)〕、稻瘟病〔(Pyricularia oryzae)〕、谷類輪紋病〔(Pseudocercosporella herpotrichoides)〕、稻紋枯病〔佐佐木薄膜革菌(Pelliculariasasakii)〕、grey mould〔灰葡萄孢(Botrytis cinerea)〕、猝倒病〔立枯絲核菌(Rhizoctoniasolani)〕、小麥葉銹病〔(Puccinia recondita)〕、晚期西紅柿或馬鈴薯枯萎病〔致病疫霉(Phytophthora infestans)〕、蘋果黑星病〔蘋果黑星菌(Venturia inaequalis)〕和麥類穎斑病〔(Leptosphaeria nodorum)〕。受這些化合物抗性的其它的真菌包括其它的粉末狀霉菌、其它的銹病菌和其它的半知菌類、子囊菌類、藻狀僅類和擔(dān)子菌類的普通病原體。
本發(fā)明因此還提供一種在感染地點(diǎn)或有可能被感染的地方抗擊真菌的方法，該方法包括在該地點(diǎn)使用式I的化合物或其鹽。
本發(fā)明還提供一種農(nóng)業(yè)組合物，它包括式I的化合物或其配合物或鹽以及一種農(nóng)業(yè)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明組合物當(dāng)然可包括一種以上本發(fā)明的化合物。
另外，該組合物可包括一種或多種額外的活性組分，例如已知具有植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)、除草、殺真菌、殺蟲、殺螨、抗菌或抗細(xì)菌特性的化合物?；蛘弑景l(fā)明的組合物可與其它活性組分按順序使用。
本發(fā)明組合物中的稀釋劑或載體可以是可任選地與表面活性劑聯(lián)合的固體或液體，如分散劑、乳化劑或潤(rùn)濕劑。合適的表面活性劑包括陰離子性化合物如羧酸鹽(例如長(zhǎng)鏈脂肪酸的金屬羧酸鹽)、N-?；“彼猁}、具有脂肪醇乙氧基化合物或烷基苯酚乙氧基化合物的單酯或二酯或者這些酯的鹽、脂肪醇硫酸酯(如十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉或十六烷基硫酸鈉)、乙氧基化的脂肪醇硫酸酯、乙氧基化的烷基苯酚硫酸酯、木素磺酸鹽、石油磺酸鹽、烷基-芳基磺酸鹽(如烷基-苯磺酸鹽或低級(jí)烷基萘磺酸鹽，如丁基-萘磺酸鹽)、磺化的萘-甲醛縮合物的鹽、磺化的苯酚-甲醛縮合物的鹽、或者更復(fù)雜的磺酸鹽絡(luò)合物(如酰胺磺酸鹽，例如油酸和N-甲基?；撬岬幕腔s合物)、二烷基磺基丁二酸鹽如二辛基磺基丁二酸鈉、烷基糖苷和烷基聚糖苷物質(zhì)的酸衍生物和它們的金屬鹽(如烷基聚糖苷檸檬酸鹽或酒石酸鹽、或者是檸檬酸的單烷基酯)、檸檬酸二烷基酯或三烷基酯以及它們的金屬鹽。
非離子性表面活性劑包括脂肪酸酯、脂肪醇、脂肪酸酰胺或脂肪-烷基或脂肪-鏈烯基取代的苯酚與乙烯和/或丙烯氧化物的縮合產(chǎn)物，多元醇醚的脂肪酸酯(如山梨聚糖脂肪酸酯)，這些酯與乙烯氧化物的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯)，烷基糖苷、烷基聚糖苷物質(zhì)，乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段共聚物，炔烴鄰二醇(如2，4，7，9-四甲基-5-葵炔-4，7-二醇)、乙氧基化的炔烴鄰二醇，丙烯酸基的接枝共聚物，乙氧基化的硅氧烷表面活性劑，或者是咪唑啉型的表面活性劑(如1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉)。
陽離子性表面活性劑包括如脂肪族的單、二或多胺的醋酸鹽、環(huán)烷酸鹽或油酸鹽，含氧的胺如氧化胺、聚氧乙烯烷基胺或聚氧丙烯烷基胺，由羧酸與二或多胺的縮合物值得的連接了酰胺的胺，或者季銨鹽。
可將本發(fā)明組合物配制成農(nóng)業(yè)化肥制劑領(lǐng)域中周知的型式，例如溶液、氣溶膠、分散體系、水性乳化液、微乳狀液、可分散的濃縮物、噴灑用的粉末、種子拌料(seed dressing)、熏蒸劑、煙、可分散的粉末、可乳化的濃縮物、顆?；蚪B片(impregnated strip)。而且，本發(fā)明的組合物可以是適合于直接使用的型式，或者是在使用前需要用適量的水或其它稀釋劑稀釋的濃縮物或基本組合物的型式。
可分散的濃縮物含有溶解在一種或多種水溶性或水半溶性的溶劑中的本發(fā)明化合物以及一種或多種表面活性劑和/或聚合物物質(zhì)。將該制劑加到水中將得到活性組分的結(jié)晶，該過程由表面活性劑和/或聚合物控制，產(chǎn)生極好的分散體系。
噴灑用的粉末含有緊密混合的本發(fā)明化合物，并與固體粉狀稀釋劑(如高嶺土)研磨。
可乳化的濃縮物含有溶解在水溶性溶劑中的本發(fā)明化合物，在乳化劑的存在下加入水中，該濃縮物形成乳化體系或微乳化體系。
粒狀固體含有與稀釋劑聯(lián)合的本發(fā)明化合物，該稀釋劑與可用于噴灑用的粉末中的稀釋劑類似，但是此粒狀固體是通過已知的方法而成為粒狀。或者，它含有吸附或涂覆在預(yù)形成顆粒載體(如漂白土、硅鎂土、硅土或石灰石)上的活性組分。
可濕潤(rùn)的粉末、顆?；蚣?xì)粒通常含有該活性組分和合適的表面活性劑以及惰性的粉末稀釋劑(如粘土或硅藻土)。
另一合適的濃縮物是可流動(dòng)的懸浮濃縮物，它通過將該化合物與水或其它液體、表面活性劑和懸浮劑研磨而得到。
本發(fā)明組合物中的活性組分的濃縮物，當(dāng)施加給植物時(shí)，較佳是0.0001-1.0wt.％，更佳是0.0001-0.01wt.％。在基本的組合物中，活性組分的量可以大范圍地改變，例如可以占該組合物的5-95wt.％。
本發(fā)明一般用于種子、植物或它們的生境。因此，該化合物可以在條播之前、之時(shí)或之后直接應(yīng)用于土壤中，這樣土壤中的活性組分的存在能控制可能攻擊種子的真菌的生長(zhǎng)。當(dāng)直接處理土壤時(shí)，該活性組分可以任何使其與土壤緊密混合的方式應(yīng)用，如通過噴射、播撒顆粒的固體型式，或者在條播的同時(shí)將活性組分與種子一起加入相同的條播孔中。適合的應(yīng)用比例是5-1000g/公頃，更佳是10-500g/公頃。
或者，該活性組分可直接施加到植物上，例如在植物上開始出現(xiàn)真菌時(shí)噴射或噴灑，或者在真菌出現(xiàn)之前作為預(yù)防性方法而使用。在這兩種情況中，較佳的應(yīng)用方式是噴灑葉片。通常，重要的是在植物生長(zhǎng)的早期獲得對(duì)真菌的良好的控制，因?yàn)檫@時(shí)是植物可能被最嚴(yán)重地?fù)p傷的時(shí)候。如果認(rèn)為需要，噴射物或噴灑物可方便地含有(雜草)出現(xiàn)前或出現(xiàn)后用的除草劑。有時(shí)，在種植之前或種植時(shí)可處理植物的根、鱗莖、塊莖或其它的植物繁殖體，例如將這些根浸在合適的液體或固體組合物中。當(dāng)直接給植物施加該活性組分時(shí)，合適的施加比例是0.025-5kg/公頃，更佳是0.05-1kg/公頃。
另外，本發(fā)明化合物可應(yīng)用于收獲時(shí)節(jié)的水果、蔬菜或種子，以防止儲(chǔ)存期間的感染。
另外，本發(fā)明化合物可應(yīng)用于經(jīng)遺傳修改具有如真菌和/或除草抗性的植物或其部分。
另外，本發(fā)明化合物可用于處理木材中的真菌感染以及用于公眾健康。
可采用已知的方法，以多種方式制備本發(fā)明的化合物。這些制備式I的新穎化合物的方法組成了本發(fā)明的特征。
可根據(jù)反應(yīng)方案1，使式II的化合物或它們的鹽酸鹽與式III的化合物反應(yīng)，制得式Ia的化合物，即Y是式(D)、L是-N(R5)C(＝X)NH-的通式I的化合物。
方案1 可根據(jù)反應(yīng)方案2，使式IV的化合物與式II的化合物反應(yīng)，制得式Ib的化合物，即Y是式(D)、L是-N(R5)C(＝O)CH(R3)-的通式I的化合物?；瘜W(xué)師可采用大量的方法，例如，使用試劑(如磷酰氯或草酰氯)產(chǎn)生IV的?；然?，接著加入II?；蛘撸诩尤隝I之前可使用羰基二咪唑(CDI)激活式IV的化合物。
方案2 可采用熟練化學(xué)師所周知的各種方法制備式Ic和式Id的化合物，即Y是式(D)、L是-CH(R3)-N(R5)-W-、W是-C(＝X)-或-CH(R4)-、R3分別是烷氧基羰基或氨甲?；耐ㄊ絀的化合物。特別是，可根據(jù)反應(yīng)方案3，由固體支承的式V試劑制備式Ic或Id的化合物，其中黑圈代表Merridield樹脂。
方案3 可根據(jù)反應(yīng)方案4，使式VI的化合物與式VII的化合物反應(yīng)，制得式Ie的化合物，即Y是式(D)、L是-CH(R3)N(R5)C(＝X)-的通式I的化合物。
方案4 可根據(jù)反應(yīng)方案5，使式VIII的化合物或它們的鹽酸鹽在堿的存在下與式IX的化合物(其中Q1是離去基團(tuán)，如鹵素，較佳是氯)反應(yīng)，制得式If的化合物，即Y是式(B)、L1是-N(R9)C(＝X)-L2-〔L2是-CH(R7)CH(R8)-、-C(R8)(R7)-X1-或-C(R7)＝C(R8)-〕的通式I的化合物。較佳的堿是三乙胺。式IX的化合物可分離或原位產(chǎn)生。
方案5 可根據(jù)反應(yīng)方案6，使式VIII的化合物或它們的鹽酸鹽與式X的化合物反應(yīng)，制得式Ig的化合物，即Y是式(E)、L1是-N(R9)C(＝X)-NH-CH(R7)-的通式I的化合物。堿較佳是三乙胺。
方案6 還可根據(jù)反應(yīng)方案7，使式XI的化合物(Q1是離去基團(tuán)，較佳是溴)在合適的堿中與A2-X1-H反應(yīng)，制得式Ih的化合物，即Y是式(E)、L1是-N(R9)C(＝X)-C(R7)R(8)-X1-(其中R7和R8不都是氫，X是氧)的通式I的化合物。方案7 可根據(jù)反應(yīng)方案8，使式VIII的化合物或它們的鹽酸鹽在合適的堿(如醋酸鈉)存在下與式XII的化合物反應(yīng)，制得式Ii的化合物，即Y是式(E)、L1是-N(R9)C(R7)＝C(R8)-C(＝X)-(其中R7不是氫)的通式I的化合物。
方案8 可根據(jù)方案9，使式VIII的化合物或它們的鹽酸鹽在合適的堿(如醋酸鈉)存在下與式XIII的化合物反應(yīng)，制得式Ij的化合物，即Y是式(E)、L1是-N(R9)CH＝C(R8)-C(＝X)-的通式I的化合物。
方案9
可根據(jù)方案10，使式VIII的化合物或它們的鹽酸鹽在合適的堿(如三乙胺)存在下與式XIV的化合物反應(yīng)，制得式Ik的化合物，即Y是式(E)、L1是-N(R9)C(＝X)O-C(H)(R7)-的通式I的化合物。方案10 式I化合物的匯集還可以平行的方式手工地、自動(dòng)地或半自動(dòng)地進(jìn)行。這種平行的制備可應(yīng)用于反應(yīng)過程、反應(yīng)結(jié)束或產(chǎn)品或中間物的純化過程中。S.H.DeWitt在“關(guān)于組合化學(xué)和分子的多樣自動(dòng)的合成的年報(bào)(Annual Reports inCombinatorial Chemistry和Molecular DiversityAutomated synthesis)”(卷1，VerlagEscom 1997，69-77頁)中回顧了這些方法。
此外，可采用固體支載的方法制備式I或II化合物，其中反應(yīng)物被結(jié)合到人造樹脂上。例如，見Barry A、Bunin的“組合的索引(The Combinatorial Index)”(Academic Press，1998)和“The tea-bag methods”(Houghten，US 4631211；Houghten等人，Proc.natl.Acad.Sci.，1985，82，5131-5135)。
本文所述的制備方法產(chǎn)生了物質(zhì)的匯集形式(稱為“庫(kù)”)的式(I)的化合物。本發(fā)明還涉及至少含有式(I)的兩種化合物的庫(kù)。
可與采用反應(yīng)方案11類似的方法，由式XV的化合物反過來制備式V的中間物?？稍诤线m的堿(如三乙胺)存在下處理式XVI的化合物，制得式Va的化合物。用式XVII的化合物、氰基氫硼化鈉和乙酸處理式XVa的化合物，接著使其與式XVIII的化合物和三乙胺反應(yīng)，可制得式Vb的化合物。
方案11 采用與反應(yīng)方案12類似的方法制備式XV的化合物。
方案12 可采用國(guó)際申請(qǐng)PCT/GB/99/00304中所述的方法制備式VIII的中間物、可采用熟練化學(xué)師所周知的方法，由相應(yīng)的羧酸制備式IX的中間物?？筛鶕?jù)方案13，在合適的堿(如三乙胺)存在下使式VIII的化合物在羰基二咪唑(CDI)存在下與式IX的化合物反應(yīng)，制得式XI的中間物。
方案13 本領(lǐng)域熟練的化學(xué)師將會(huì)明白其它的方法，以及制備原料和中間物的方法。
本發(fā)明以下述實(shí)施例進(jìn)行闡述。分離的、新穎的化合物的結(jié)構(gòu)由1HNMR(CDCl3)和/或其它適當(dāng)?shù)姆治龃_定。
實(shí)施例1N-(2-氯苯基)-N′-[(3-氯-5-三氟甲基)-2-吡啶基)甲基]硫脲(化合物30)將10滴三乙胺加到鹽酸(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲胺(0.12g)和2-氯苯基異硫氰酸酯(0.09g)在無水四氫呋喃(10ml)中的懸浮液中。室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。真空蒸發(fā)去除溶劑，用乙酸乙酯抽提殘留物，用2M鹽酸洗滌。分離出各層，將有機(jī)層蒸干，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為126℃。
可采用與實(shí)施例1類似的方法制備下述式Im的化合物(見表A)，即Y是式(D)、A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、R1和R2是氫、L是-NHC(＝X)NH-的通式I的化合物。
表A

實(shí)施例2N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2-硝基苯基乙酰胺(化合物108)將磷酰氯(0.37g)加到室溫?cái)嚢柚?-硝基苯乙酸(0.36g)在無水甲苯(5ml)中的懸浮液中，繼續(xù)攪拌過夜。同時(shí)制備胺溶液。室溫?cái)嚢棼}酸(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲胺(0.49g)在無水甲苯(5ml)中的溶液和三乙胺(1.23g)1小時(shí)，然后過濾。用無水甲苯洗滌所得固體，然后將合并的濾出液滴加到上述用冰冷凍的?；葢腋∫褐?。滴加結(jié)束后，室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^夜。加入二氯甲烷，用水洗滌。分離出水層，用二氯甲烷反萃取。合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑。得到的殘留物以乙酸乙酯/石油醚(沸點(diǎn)為40-60℃)為洗脫液進(jìn)行硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為123-4℃。
可采用與實(shí)施例2類似的方法制備下述式In的化合物(見表B)，即Y是式(D)、A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、R1和R2是氫、L是-NHC(＝O)CH(R3)-的通式I的化合物。 表B 下面是表B中室溫時(shí)不是固體的化合物的1H NMR數(shù)據(jù)。
化合物1011H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.9(2H，s)，4.7(2H，d)，7.0(2H，d)，7.1(1H，br s)，7.3(2H，m)，7.9(1H，s)和8.7(1H，s)。
化合物1021H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.9(3H，t)，1.9(1H，m)，2.25(1H，m)，3.4(1H，t)，4.7(2H，qd)，6.9(1H，bs)，7.2-7.4(5H，m)，7.9(1H，s)，8.65(1H，s)。
化合物1031H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.25(3H，s)，4.75(2H，d)，6.2(1H，s)，7.4(3H，m)，7.5(2H，m)，7.7(1H，bs)，8.0(1H，s)，8.75(1H，s)。
化合物1041H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.65(2H，s)，3.8(3H，s)，3.9(3H，s)，4.7(2H，d)，6.8-7.0(3H，m)，7.1(1H，bs)，7.9(1H，s)，8.75(1H，s)。
化合物1051H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.8(2H，d)，5.1(1H，s)，7.1-7.4(1H，m)，7.9(1H，s)和8.65(1H，s)。
實(shí)施例32-[(2-氯芐基)氨基]-3-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]丙酸甲酯(化合物218)將1M甲醇鈉在甲醇(4滴)中的溶液加到下面步驟h)的產(chǎn)物在四氫呋喃(12ml)和甲醇(4ml)中的混合液中，65℃加熱該混合物3天。過濾該混合物，依次用多份(5ml)甲醇、二氯甲烷和甲醇洗滌所得固體。蒸發(fā)合并的濾出物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR δ(ppm)8.63(1H，s)，7.89(1H，s)，7.15-7.35(4H，m)，3.92(3H，m)，3.74(3H，s)，3.42(2H，d)。
原料的制備N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸銫鹽將碳酸銫(39.1g)加到N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(42.0g)在水(250ml)中的混合物中。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。與甲苯共沸蒸餾去除水份，得到標(biāo)題化合物。
連接到固相載體上使Merrifield樹脂(61.2g)在無水二甲基甲酰胺(350ml)中溶脹。加入步驟a)得到的產(chǎn)物(75.5g)，接著加入更多的無水二甲基甲酰胺(250ml)，65℃攪拌該混合物過夜。冷卻時(shí)過濾該混合物，依次用多份(400ml)二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/水(1∶1)、水、二氯甲烷、甲醇、二氯甲烷洗滌所得固體，最后用甲醇洗滌2次。將該固體放在真空恒溫箱中過夜干燥。
用三氟乙酸處理將三氟乙酸(220ml)加到在無水二氯甲烷(660ml)中溶脹的步驟b)的產(chǎn)物的混合物中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?.5小時(shí)。過濾該混合物，依次用多份(400ml)二氯甲烷(×2)、甲醇、二氯甲烷和甲醇(×2)洗滌所得固體。過夜干燥該樹脂。
用二苯甲酮亞胺處理將二苯甲酮亞胺(61ml)在二氯甲烷(100ml)中的溶液加到在無水二氯甲烷(650ml)中溶脹的步驟c)的產(chǎn)物(76.6g)的混合物中，攪拌該混合物過夜。過濾該混合物，依次用多份(400ml)二氯甲烷、20％四氫呋喃水溶液(×2)、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、二氯甲烷和甲醇(×2)洗滌所得固體。在真空恒溫箱中過夜干燥該固體。
亞胺的親電取代將膦嗪基P(1)-叔-Bu-三(四亞甲基)(38ml)加到在N-甲基吡咯烷酮(250ml)中溶脹的步驟d)的產(chǎn)物(40.4g)的混合物中。然后加入3-氯-2-氯甲基-5-三氟甲基吡啶(42.4g)，室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。過濾該混合物，依次用多份(200ml)N-甲基吡咯烷酮(×2)、二氯甲烷(×2)、甲醇、二氯甲烷和甲醇(×2)洗滌所得固體。真空恒溫箱中過夜干燥該固體。
亞胺轉(zhuǎn)化成鹽酸胺將2M鹽酸(250ml)加到在四氫呋喃(750ml)中溶脹的步驟e)的產(chǎn)物(52.1g)的混合物中。攪拌該混合物4小時(shí)，然后過濾。依次用多份(250ml)四氫呋喃(×2)、二氯甲烷(×2)、甲醇、二氯甲烷、甲醇和乙醚洗滌所得固體。真空恒溫箱中過夜干燥該固體。
轉(zhuǎn)化成胺室溫?cái)嚢?0％三乙胺中和步驟f)產(chǎn)物在二氯甲烷中的混合物2小時(shí)。過濾該混合物，在5％三乙胺在二氯甲烷中的溶液中攪拌所得固體1小時(shí)。再過濾該混合物，在二氯甲烷中攪拌該固體1小時(shí)。過濾該混合物，依次用多份甲醇、二氯甲烷、甲醇和乙醚(×2)洗滌所得固體。真空恒溫箱中過夜干燥該固體。
將伯胺轉(zhuǎn)化成仲胺用2-氯苯甲醛(42mmol)處理步驟g)產(chǎn)物(4.2mmol)基原甲酸三甲酯(90ml)中的混合物，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。然后加入氰基氫硼化鈉(42mmol)，接著加入乙酸(1.3ml)，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?6小時(shí)。過濾該混合物，依次用多份四氫呋喃水溶液、四氫呋喃、甲醇、二氯甲烷、甲醇、二氯甲烷、甲醇和乙醚(×2)洗滌所得固體。真空恒溫箱中過夜干燥該固體。
可采用與實(shí)施例3類似的方法制備下述式Ip的混合物(見表C)，即Y是式(D)、A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、R1和R2是氫、L是-CH(R3)N(R5)CH2-的通式I的化合物。
表C
實(shí)施例42-溴苯甲?；被?3-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)丙酸甲酯(化合物321)將三乙胺加到實(shí)施例3步驟g)的產(chǎn)物在無水二氯甲烷中的混合物中，攪拌該混合物15分鐘。加入2-溴苯甲酰氯在無水二氯甲烷中的溶液，室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。過濾該混合物，依次用多份(125ml)二氯甲烷(×2)、甲醇、二氯甲烷、甲醇、二氯甲烷(×2)、甲醇和乙醚(×2)洗滌所得的固體。真空恒溫箱中過夜干燥該固體。將1M甲醇鈉在甲醇(4滴)中的溶液加到此固體在四氫呋喃(12ml)和甲醇(4ml)中的混合物中，65℃加熱該混合物3天。過濾該混合物，依次用多份(5ml)甲醇、二氯甲烷和甲醇洗滌該固體。蒸發(fā)合并的濾出液，得到標(biāo)題化合物。1H NMR δ(ppm)8.62(s)，7.31(s)，7.56(2H，m)，7.37(m)，7.29(m)，7.40(m)，3.76(3H，s)和3.71(2H，m)。
采用與實(shí)施例4類似的方法制備下述式Iq的化合物(見表D)，即Y是式(D)、A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、R1和R2是氫、L是-CH(R3)NHC(＝O)-的通式I的化合物。
表D
實(shí)施例5N-[2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙基]-2，6-二氯苯甲酰胺(化合物401)將2，6-二氯苯甲酰氯(0.13g)加到氯化2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙基銨(0.2g)在10℃無水二氯甲烷中的懸浮液中，接著滴加無水三乙胺(0.3ml)。22℃保溫該混合物18小時(shí)，同時(shí)攪拌。將該混合物蒸發(fā)至用于快速色譜法的硅膠中。以含20-50％乙醚的石油醚(沸點(diǎn)為40-60℃)為洗脫液進(jìn)行色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為103-5℃。
原料的制備氯化2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)乙基銨將水合肼(0.15gml)加到實(shí)施例6的產(chǎn)物(1.0g)在乙醇(10ml)中的溶液中，在回流條件下加熱該混合物3小時(shí)。加入濃鹽酸(1ml)，80℃加熱該混合物1小時(shí)，得到可過濾的沉淀物。將混合物冷卻至10℃，過濾，然后在真空中蒸干。將殘留物溶解在水(10ml)中，然后用2M氫氧化鈉溶液將其堿化，使其pH大于10。用乙醚萃取水溶液(3×15ml)，用鹽水洗滌合并的抽提液(2×10ml)。用硫酸鎂干燥有機(jī)抽提物，用6M氯化氫在乙醚(5ml)中的溶液酸化該濾出液，然后將其蒸干。在乙醚中研磨該固體殘留物，過濾，真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為188-92℃。
實(shí)施例62-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}-1，3-異吲哚啉二酮(化合物402)將48％溴化氫溶液(10ml)加到實(shí)施例7的產(chǎn)物(5.63g0在冰乙酸(50ml)中的溶液中，120℃加熱該混合物2小時(shí)。真空中蒸發(fā)該冰冷的混合物，使其在水(100ml)和二氯甲烷(100ml)中分層。分離出水層，用二氯甲烷萃取(2×10)ml)。用水洗滌合并的抽提物(2×20ml)，用硫酸鎂干燥，將其蒸發(fā)到用于快速色譜法的硅膠上。以含3-30％乙醚的石油醚(沸點(diǎn)為40-60℃)為洗脫液，進(jìn)行色譜法純化，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為147-8℃。
實(shí)施例72-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異吲哚基)甲基]丙二酸二乙酯(化合物403)
將2-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)丙二酸二乙酯(5g)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加到60％的氫化鈉(0.65g)在0℃無水二甲基甲酰胺(20ml)中的懸浮液中，攪拌所得混合物15分鐘。滴加入N-溴甲基鄰苯二甲酰亞胺(3.55g)在無水二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，攪拌下22℃溫?zé)嵩摶旌衔?8小時(shí)。加入冰乙酸(1ml)，將所得混合物倒入500ml冷水中。用乙醚萃取該水溶液(3×150ml)，用水萃取合并的萃取物(3×100ml)。用硫酸鎂干燥有機(jī)萃取物，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。用乙醚/石油醚(沸點(diǎn)40-60℃)(1∶1)研磨，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為159-61℃。
原料的制備2-(3-氯-5-三氟甲基)-2-吡啶基)丙二酸二乙酯將丙二酸二乙酯(10ml)在無水二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液加到礦物油(5.28g)中的氫化鈉在0℃無水二甲基甲酰胺(50ml)中的60％的懸浮液中，攪拌所得混合物30分鐘。滴加2，3-二氯-5-(三氟甲基)-吡啶(9.8ml)在無水二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液，攪拌下22℃溫?zé)崴没旌衔?8小時(shí)。滴加乙酸(7.5ml)在乙醚(20ml)中的溶液，攪拌所得混合物，直到停止產(chǎn)生氫氣。用乙醚(600ml)稀釋該混合物，然后用水洗滌(3×200ml)。干燥(MgSO4)有機(jī)萃取物，將其蒸發(fā)到用于快速色譜法的硅膠上。以含0-20％乙醚的石油醚(沸點(diǎn)為40-60℃)為洗脫液進(jìn)行色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.28(6H，t，2xCH3CH2)，4.30(4H，q，2xCH2CH3)，5.24(1H，s，CH(CO2Et2))，7.96(1H，s，py-H)，8.74(1H，s，py-H)。
實(shí)施例8化合物501將2.6-二氯苯甲酰氯(0.37g)加到O-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}羥胺(0.4g)和三乙胺(0.18g)在四氫呋喃(20ml)中的溶液中。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物20小時(shí)，之后過濾，蒸發(fā)濾出液。將所得殘留物再溶解在乙酸乙酯中，依次用稀鹽酸、飽和的重碳酸鈉溶液和水洗滌。干燥有機(jī)相，過濾和蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，硅膠色譜法進(jìn)一步純化該粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。
原料的制備O-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}羥胺將碳酸鉀(3.0g)加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(3.55g)在二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中，得到一稠的黃色懸浮液，攪拌該懸浮液1小時(shí)。加入3-氯-2-氯甲基-5-三氟甲基吡啶(5.0g)，室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物20小時(shí)。過濾該混合物，將濾出液倒到水中。過濾分離出所產(chǎn)生的白色固體，用水洗，將其再溶解在乙酸乙酯中，干燥該有機(jī)溶液，蒸發(fā)得到白色固體中間物鄰苯二甲酰亞胺。將該鄰苯二甲酰亞胺(2.0g)溶解在甲醇(20ml)中，用水合肼(0.42g)處理所得溶液。將該反應(yīng)混合物放置19小時(shí)，之后加熱回流3小時(shí)，得到白色沉淀。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)甲醇濾出液。用乙醚處理殘留物。蒸發(fā)濾出物，得到綠黃色油狀物標(biāo)題化合物。
可采用與實(shí)施例8類似的方法制備通式I的下述化合物，其中Y是式(D)，A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基，R1和R2是氫，L是-O-NHC(＝O)-。
化合物501，熔點(diǎn)為127-9℃。 化合物502，熔點(diǎn)為108-10℃。 實(shí)施例9N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-3-(2-甲苯基)丙酰胺(化合物602)室溫將三乙胺(2mmol，0.202g)加到鹽酸(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲胺(1mmol，0.247g)在四氫呋喃(5ml)中的混合物中，室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)。過濾該混合物，室溫將濾出液加到3-(2-甲苯基)丙酰氯(1.1mmol，0.2g)在四氫呋喃(5ml)中的溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，用水洗滌所得殘留物。過濾得到固體，用乙醚/石油醚(1∶20)洗滌，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為152-3℃。
實(shí)施例10N-芐基-N′-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基硫脲(化合物604)將10滴三乙胺加到鹽酸(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲胺(0.12g)和異硫氰酸芐酯(0.11g)在無水四氫呋喃(10ml)中的溶液中，室溫?cái)嚢杷没旌衔?2小時(shí)。蒸干溶劑，加入乙酸乙酯。用2M鹽酸洗滌該混合物，然后用飽和的重碳酸鈉洗滌。分離出有機(jī)層，去除溶劑，得到標(biāo)題化合物。1H NMR δ(ppm)4.7(2H，寬s)，4.95(2H，d)，6.9(1H，寬s)，7.3-7.55(6H，m)，7.95(1H，s)和8.58(1H，s)。
實(shí)施例11N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2-苯基硫代丙酰胺(化合物615)室溫?cái)嚢璞搅蚍?55mg)和叔丁醇鉀(56mg)在四氫呋喃(5ml)中的混合物30分鐘。加入原料(如下，173mg)，攪拌下65℃加熱該混合物2小時(shí)。冷卻后蒸發(fā)該混合物，硅膠色譜法純化所得殘留物，得到標(biāo)題化合物。1H NMR δ(ppm)1.6(3H，d)，3.9(1H，q)，4.67(2H，d)，7.25(3H，m)，7.38(2H，m)，7.9(1H，s)，8.0(1H，寬s)和8.7(1H，s)。
原料的制備N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]-2-溴丙酰胺將室溫已攪拌30分鐘的2-溴丙炔酸(0.62g)和羰基二咪唑(0.65g)在四氫呋喃(5ml)中的溶液加到室溫下也攪拌了30分鐘的鹽酸(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲胺(1.0g)在四氫呋喃(5ml)和三乙胺(0.41g)中的混合物中。室溫?cái)嚢柙摵喜⒌幕旌衔?2小時(shí)，然后去除溶劑。使所得殘留物在乙醚和水之間分配，分離出各層。干燥有機(jī)相(MgSO4)，去除溶劑，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例123-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基氨基)-1-苯基丁-2-烯酮9化合物610)將無水醋酸鈉(1.64g)和苯甲酰丙酮(1.62g)加到鹽酸(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲胺(2.5g)在無水四氫呋喃(20ml)中的懸浮液中。20℃攪拌該懸浮液18小時(shí)，然后50℃加熱4小時(shí)。蒸發(fā)該混合物，使所得殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。干燥該有機(jī)萃取物(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)，得到固體，用乙醚研磨該固體，過濾，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為123-5℃。
實(shí)施例133-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基氨基-1-(2，6-二氯苯基)-丙烯酮(化合物612)采用與實(shí)施例4類似的方法，用1-(2，6-二氯苯基)-3-羥基丙烯酮替換苯甲酰丙酮，制備標(biāo)題化合物(如下)。以2％三乙胺在乙醚/石油醚(沸點(diǎn)為40-60℃)(1∶1)中的溶液為洗脫液，進(jìn)行硅膠色譜法純化，得到E和Z異構(gòu)體的混合物。1H NMR δ(ppm)4.54(2H，m，py-CH2)，4.76(2H，m，py-CH2)，5.24(1H，m，NHCH＝CH)，5.60(1H，m，HNCH＝CH)，6.72(1H，寬s，NH)，7.02-7.35(8H，m，2xHNCH＝CH-，6xAr-H)，7.42(1H，寬s，NH)，7.96(2H，d，2xpy-H)，8.7(1H，s，py-H)和10.5(4H，寬s，2xN+H2Cl)。
原料的制備1-(2，6-二氯苯基)-3-二甲基氨基丙烯酮將吡啶鎓4-甲苯磺酸鹽(0.2g)加到2，6-二氯苯乙酮(2g)在無水二甲基甲酰胺二甲基縮醛(10ml)中的溶液中。在氮?dú)庵袛嚢杷没旌衔?，加熱回?0分鐘。氮?dú)庀抡麴s二甲基甲酰胺二甲基縮醛/甲醇的共沸物，直到通過薄層層析檢測(cè)2，6-二氯苯乙酮完全消失。蒸發(fā)冷的混合物，得到固體。用含10％乙醚的石油醚(沸點(diǎn)為40-60℃)研磨該固體，過濾，以相同的醚混合物洗滌，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為98-100℃。
1-(2，6-二氯苯基)-3-羥基丙烯酮將干的Amberlyst 15樹脂(2g)加到步驟a)的產(chǎn)物(1.2g)在丙酮(20ml)和水(2ml)中的溶液中，氮?dú)庵袛嚢杌亓髟摶旌衔?8小時(shí)。真空過濾該溶液，蒸發(fā)濾出液。將該殘留物溶解在乙醚(50ml)中，用硫酸鎂干燥。將該濾出物預(yù)吸附到硅膠(10g)上，以含20-30％乙醚的石油醚(沸點(diǎn)為40-60℃)為洗脫液，進(jìn)行硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)甲基]氨基甲酸9-芴基甲酯(化合物601)回流原料(如下)(1.97g)、二噁烷(40ml)、水(20ml)和濃鹽酸(10ml)的混合物48小時(shí)。冷卻，加入乙醚(100ml)，分離出各層。用水(50ml)洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，去除溶劑，得到固體，從甲苯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為159-61℃。
原料的制備N-[(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-α-乙氧基羰基甲基]氨基甲酸9-芴基甲酯將N-(9-芴基甲氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(2.02g)加到氯化3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基-α-乙氧基羰基甲基銨(1.91g)在二氯甲烷(25ml)和三乙胺(0.85ml)中的混合物中，室溫?cái)嚢杷没旌衔?0分鐘。然后加入水(15ml)，分離出各層。用二氯甲烷萃取水相，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，去除溶劑。以乙醚/石油醚(沸點(diǎn)為40-60℃)為洗脫液，進(jìn)行硅膠色譜法純化所得殘留物，得到標(biāo)題化合物。
可采用與上述實(shí)施例類似的方法制備式Ir的下述化合物(見表E)，即Y是式(E)、A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、R1是氫的通式I的化合物。
表E
化合物6031H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.4(2H，s)，4.7(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)，7.9(1H，s)和8.65(1H，s)。
化合物6261H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.55(3H，d)，4.75(3H，m)，6.8(2H，d)，7.2(2H，d)，7.7(1H，br s)，7.85(1H，s)和8.6(1H，s)。
化合物6281H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.55(3H，d)，2.3(3H，s)，4.75(3H，m)，6.65(1H，m)，6.8(1H，s)，7.2(1H，m)，7.7(1H，br s)，7.85(1H，s)和8.6(1H，s)。
化合物6371H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.65(3H，d)，4.6(2H，d)，4.65(1H，q)，7.25-7.45(3H，m)，7.75(1H，s)，7.8(1H，s)，7.9(1H，d)和8.3(1H，br s)。
化合物6381H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.55(3H，d)，2.4(3H，s)，4.3(1H，q)，4.7(2H，q)，7.3-7.5(5H，m)，7.8(1H，s)，8.15(1H，s)和8.4(1H，br s)。
化合物6391H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.6(3H，d)，2.6(3H，s)，4.6(1H，q)，4.65(2H，s)，7.85(1H，s)，8.1(1H，br s)和8.65(1H)。
化合物6401H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.15-2.0(13H，m)，4.0-4.1(1H，m)，4.6(2H，s)，7.8(1H，s)，8.0(1H，br s)和8.6(1H，s)。
化合物6411H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.25(3H，s)，1.35(3H，s)，1.5(3H，d)，4.45(1H，q)，4.75(2H，qd)，5.05(2H，d)，7.85(1H，s)，8.15(1H，br s)和8.6(1H，s)。
化合物6441H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.6(3H，d)，4.5-4.75(3H，m)，7.0(1H，t)，7.1(1H，m)，7.4(1H，m)，7.8(1H，s)，8.4(1H，d)，8.55(1H，s)和8.7(1H，br s)。
化合物6491H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.5(3H，d)，3.5(3H，s)，4.15(1H，q)，4.6(2H，qd)，6.8(1H，s)，7.0(1H，s)，7.8(1H，s)，8.65(1H，s)和8.75(1H，br s)。
化合物6521H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.6(3H，d0，2.65(3H，s)，4.65(3H，m)，7.8(1H，m)，8.15(1H，br s)和8.6(1H，s)。
可采用與上述實(shí)施例類似的方法制備式Is的下述化合物(見表F)，即Y是式(E)、A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、R1是氫、L1是-NHC(＝O)CH(R8)N(R9)-的通式I的化合物。
表F
化合物801，熔點(diǎn)為148℃
化合物802，熔點(diǎn)為185℃
檢測(cè)實(shí)施例評(píng)估化合物對(duì)下列一種或多種病害的抗性致病疫霉晚期西紅柿枯萎病葡萄生單軸霉藤本植物絨毛狀霉病禾白粉菌〔(Erysiphe graminis f.sp.tritici)〕谷類粉末狀霉病
Pyricularia oryzae稻瘟病Leptosphaeria nodorum麥類穎斑病將含有所需濃度的化合物的水溶液或分散體系(包括潤(rùn)濕劑)適當(dāng)?shù)貒娚浠驀姙⒃谠囼?yàn)植物的莖基上。過了給定的時(shí)間后，在使用了適當(dāng)?shù)幕衔镏盎蛑髮⒅参锘蛑参锊糠峙c適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)病原體培育，并保持在可控制的適合維持植物生長(zhǎng)和疾病發(fā)生的環(huán)境條件中。培育適當(dāng)?shù)臅r(shí)間后，可從視覺上評(píng)估植物的感染部分的感染程度。以1-3的分值評(píng)估化合物，1是少量或沒有控制，2是適度控制，3是很好地完全控制。在500ppm(w/v)或以下的濃度下述化合物抗所述的真菌的分值在2以上。
致病疫霉31和105-7；葡萄生單軸霉50、55、104、105、201、215、221、222、224、225、227、230、232、233、234、235、328和606禾白粉菌4、25、26、39、40、44、101、201、214、304、305、306、308、310、312、313、603、606和642；Pyricularia oryzae111、112、306、312、606、624、645、650和701；Leptosphaeria nodorum13、105、107、108、201、229、232、238、317、336和626。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物、其配合物和鹽作為殺致植物病真菌劑的應(yīng)用 其中A1是2-吡啶基或其N位氧化物，各基團(tuán)最多可以被4個(gè)取代基取代，取代基中至少有一個(gè)是鹵烷基；Y是式(D)或(E)-L-A2- -L1-A3-DEA2是可被取代的雜環(huán)基或碳環(huán)基；A3是可被取代的雜環(huán)基或碳環(huán)基，或者是?；?；L是3原子連接基團(tuán)，選自-N(R5)C(＝X)N(R6)-、-N(R5)C(＝X)CH(R3)-、-CH(R3)N(R5)CH(R4)-、-CH(R3)N(R5)C(＝X)-、-N(R3)CH(R4)C(＝X)-和-O-N(R5)C(＝X)-；其中A1連接在連接基團(tuán)L的左側(cè)；L1是4原子連接基團(tuán)，選自-N(R9)C(＝X)-X1-CH(R7)-、-N(R9)C(＝X)CH(R7)CH(R8)-、-N(R9)C(＝X)C(R7)＝C(R8)-、-N(R9)C(R7)＝C(R8)-C(＝X)-、-N(R9)C(R7)＝C(R8)-SO2-、-N(R9)C(＝X)C(R7)(R8)-SO2-和-N(R9)C(＝X)C(R7)(R8)-X1-；其中，A1連接在連接基團(tuán)L1的左側(cè)；R1、R2、R3、R4、R7和R8可以相同或不同，表示Rb、氰基、硝基、鹵素、-ORb、-SRb或可任選地取代的氨基；R5和R6可以相同或不同，表示Rb、氰基或硝基；或者任何R1、R3或R5，可和相互連接的原子一起，與R2、R4或R6形成3、4、5或6元環(huán)；或者任何R1、R2、R3、R4、R5或R6可與相互連接的原子一起，和A2形成5元或6元環(huán)；或者，R1和R2、或R7和R8可與相互連接的原子一起形成3、4、5或6元環(huán)，它們可被取代；Rb是烷基、鏈烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，各基團(tuán)可以被取代，或者是氫或酰基；X是氧或硫；X1是氧、硫或-N(R9)；和R9是Rb、氰基或硝基，或者R9和A3、R1、R2、R7或R8可與相互連接的原子一起形成3、4、5、或6元環(huán)，這些環(huán)可以被取代。
2.一種在被感染地點(diǎn)或有可能被感染的地方抗擊真菌類有害生物的方法，該方法包括在這些地方使用權(quán)利要求1所述的化合物或其配合物或鹽。
3.一種在被感染地點(diǎn)或有可能被感染的地方抗擊致植物病真菌的方法，該方法包括在這些地方使用權(quán)利要求1所述的化合物或其配合物或鹽。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述化合物使用量的范圍是5-1000g/公頃。
5.一種農(nóng)藥組合物，它包括至少一種權(quán)利要求1所述的化合物或其配合物或鹽，以及農(nóng)業(yè)上可接受的稀釋劑或載體。
6.一種殺真菌組合物，它包括至少一種權(quán)利要求1所述的化合物或其配合物或鹽，以及農(nóng)業(yè)上可接受的稀釋劑或載體。
7.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其配合物或鹽，其特征在于，它們具有以下一種或多種特征a)A2是可任選地取代的苯基、可任選地取代的雜環(huán)基、可任選地取代的環(huán)己基或可任選地取代的環(huán)丙基；或者b)A3是可任選地取代的苯基、可任選地取代的雜環(huán)基或?；换蛘遚)R1、R2、R3、R4、R7和R8是氫、可任選地取代的烷基、可任選地取代的苯基、氰基、酰基或鹵素(更佳的是R1和R2是氫)；或者d)R5和R6是氫、可任選地取代的烷基或酰基；或者e)R7和R8是氫、可任選地取代的烷基或?；?；或者f)R9是氫或可任選地取代的烷基；或者g)所述2-吡啶基(A1)被烷氧基、烷基、氰基、鹵素、硝基、烷氧基羰基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；蛉谆〈?較佳是被氯或三氟甲基取代)。
8.如權(quán)利要求1所述的式I的化合物或其配合物或鹽，其特征在于Y是-L-A2-i)L是-NHC(＝X)NH-；A2是可任選地被鹵素、鹵烷基、苯氧基、烷氧基、烷基、CN、NO2、SO2-(N-四氫吡啶基)、烷硫基、酰基、苯磺酰基、二烷基氨基、烷基磺?；?、芐磺?；?、S(鹵素取代的苯基)；或A2是環(huán)烷基；或者是被NO2任選地取代的萘基；或者ii)L是-NHC(＝O)CH(R3)-；R3是氫、烷基、苯基、鹵素或酰氧基；A2是被鹵素、NO2或烷氧基任選地取代的苯基；或者是噻吩基；或者是咪唑基；或者是被烷氧基取代的吡咯啉基；或者iii)L是-CH(R3)N(R5)CH2-；R3是N-烷基氨基甲?；蛲檠趸驶?；R5是氫或?；?；A2是任選地被烷基、烷氧基、鹵素、NO2、鹵烷基或苯氧基取代的苯基；或者是萘基；或者iv)L是-CH(R3)NHC(＝O)-；R3是N-烷基氨基甲?；蛲檠趸驶籄2是任選地被烷氧基、鹵素、NO2、鹵烷基、苯氧基或苯基取代的苯基，或者是環(huán)烷基；或者v)L是-O-NHC(＝O)-，A2是被烷基取代的苯基；或者Y是-L1-A3-a)L1是-NHC(＝O)(CH2)2-，A3是被烷基取代的苯基；或者b)L1是-NHC(＝S)NHCH2-，A3是苯基；或者c)L1是-NHC(＝O)CH(烷基)S-，A3是苯基；或者d)L1是-NHC(＝O)OCH2-、-NHC(＝O)(CH2)2-、-NHC(＝O)NHCH2-、-NHC(＝S)NHCH2-、-N(烷基)C(＝O)CH2O-或-NHC(＝O)CH2O-；R1是氫；R2是氫或烷氧基羰基；A3是任選地被鹵素、烷基、苯基、OH、烷氧基或烷氧基羰基取代的苯基，或者是芴基，或者是任選地被鹵素或鹵烷基取代的吡啶基，或者是被烷基取代的噻二唑基，或者是任選地被鹵素或鹵代苯基取代的苯并噻唑基，或者是被鹵烷基取代的喹啉基，或者是被烷基或苯基取代的三唑基，或者是被烷基或環(huán)烷基取代的四唑基，或者是被烷基取代的嘧啶基，或者是苯并噁唑基，或者是被烷基取代的咪唑基，或者是被烷基和亞甲基取代的噻唑啉基；或者e)L1是-NHC(＝O)CH(R8)N(R9)-；R1是氫；R2是氫或烷基；R8和R9各是氫或烷基；A3是任選地被烷基取代的苯甲?；?，或者是芐氧基羰基，或者是烷氧基羰基；或者f)L1是-NHC(＝O)CH(烷基)SO2-；R1和R2各是氫；A3是苯基；或者g)L1是-NHC(＝O)CH2X1-，其中X1和A3形成被鹵素取代的2-氧代-N-苯并噻唑基環(huán)；和R1和R2各是氫。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的化合物,其中A
文檔編號(hào)A01N43/836GK1370047SQ00811802
公開日2002年9月18日 申請(qǐng)日期2000年8月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月18日
發(fā)明者T·庫(kù)克, D·哈迪, B·莫洛尼, P·S·托馬斯, C·R·斯蒂爾, G·G·布里格斯 申請(qǐng)人:阿方蒂農(nóng)科有限公司