專利名稱：殺真菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有殺真菌活性的化合物。
本發(fā)明一方面提供通式I化合物或其鹽作為植物病原體殺真菌劑的應(yīng)用 其中A1是2-吡啶基或其N位氧化物，它們各自可以被最多4個基團取代，在這些取代基團中至少有一個是鹵烷基；A2是可任選地取代的雜環(huán)基或可任選地取代的碳環(huán)基(A2優(yōu)選為苯基、環(huán)己基、環(huán)丙基或雜環(huán)基，各基團可以被取代)；L是3原子連接基團，選自-CH(R1)N(R3)CH(R2)-、-N(R3)N(R4)C(＝X)-、-C(＝X)N(R3)CH(R1)-、-CH(R1)OC(＝X)-、-CH(R1)OCH(R2)-、-N(R3)C(＝X)N(R4)-、-C(R1)＝C(R2)C(＝X)-、-C(R1)＝N-N(R3)-、-CH(R1)N＝C(R2)-、-O-N＝C(R1)、-O-N(R3)C(＝X)-、-N(R3)N(R4)CH(R1)-、-N(R3)C(Y)＝N-、-N＝C(Y)-N(R3)-、-N(R3)N＝C(Y)-、-C(＝X)-N(R3)N(R4)、-C(Y)＝N-N(R4)-和-N(R3)CH(R1)C(＝X)-；其中，A1連接到連接基團L的左側(cè)(L較佳選自-CH(R1)N(R3)CH(R2)-、-N(R3)N(R4)C(＝X)-、-C(＝X)N(R3)CH(R1)-、-CH(R1)OC(＝X)-、-CH(R1)OCH(R2)-、-N(R3)C(＝X)N(R4)-、-C(R1)＝C(R2)C(＝X)-、-C(R1)＝N-N(R3)-、-CH(R1)N＝C(R2)-、-O-N＝C(R1)、-O-N(R3)C(＝X)-)；其中R1和R2可以相同或不同地是Rb、氰基、硝基、鹵素、-ORb、-SRb或可任選地取代的氨基(R1和R2較佳是氫、?；?、可任選地取代的烷基、氰基或可任選地取代的苯基)；R3和R4可以相同或不同地是Rb、氰基或硝基(R3和R4優(yōu)選是氫、酰基或可任選地取代的烷基)；
或者，任何R1、R2、R3或R4與相互連接的原子一起，和任何其它R1、R2、R3或R4共同形成5元或6元環(huán)；或者，任何R1、R2、R3或R4與相互連接的原子一起，和A2共同形成5元或6元環(huán)；X是氧、硫、N-ORb、N-Rb或N-N(Rb)2(X較佳是氧或硫)；Y是鹵素、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、-NRb(ORb)或-NRbN(Rb)2；其中，Rb是烷基、鏈烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，各基團可以被取代；或者是氫或?；蛘邇蓚€相鄰的Rb基團可以和與它們連接的氮原子一起形成5元或6元環(huán)。
2-吡啶基(A1)上優(yōu)選的取代基是鹵素、羥基、氰基、硝基、SF5、三烷基甲硅基、可任選取代的氨基、?；?、或者-Ra、-ORa或-SRa、或者-C(Ra)＝N-Q，其中Q是-Ra、-ORa或-SRa或可任選的取代的氨基；其中，Ra是烷基、鏈烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，各基團可以被取代；或者，兩個鄰近的基團和與它們所連接的原子一起形成可任選地取代的環(huán)，該環(huán)最多可含有3個雜原子。特別優(yōu)選的取代基是烷氧基、烷基、氰基、鹵素、硝基、烷氧基羰基、烷基亞硫?；?、烷基磺?；腿谆绕涫锹群腿谆?。
較佳的是，2-吡啶基在3位和/或5位被取代。
本發(fā)明還包括下文特別舉例說明的所有化合物。
任何烷基可以是直鏈或支鏈，優(yōu)選含有1-10個碳原子，更佳是1-7個，最佳是1-5個。
任何鏈烯基或炔基可以是直鏈或支鏈，較佳有2-7個碳原子，可最多含有3個可共軛的雙鍵或三鍵，例如乙烯基、烯丙基、丁間二烯基或炔丙基。
任何碳環(huán)基可以是飽和的、不飽和的或芳族的，含有3-8個環(huán)原子。飽和的碳環(huán)基較佳是環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。不飽和的碳環(huán)基較佳含有最多3個雙鍵。優(yōu)選的芳族碳環(huán)基是苯基。術(shù)語“碳環(huán)的”的解釋應(yīng)該類似。另外，術(shù)語“碳環(huán)基”包括碳環(huán)基的任何稠合的組合，例如萘基、菲基、2，3-二氫化茚基和茚基。
任何雜環(huán)基可以是飽和的、不飽和的或芳族的，含有5-7個環(huán)原子，其中至多有4個環(huán)原子可以是雜原子，如氮、氧和硫。雜環(huán)基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、二氧戊環(huán)基、噁唑基、噻唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、噁二三烯基和噻唑啉基。另外，術(shù)語“雜環(huán)基”包括稠合的雜環(huán)基，例如苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氫喹唑啉基、苯并噻唑基、鄰苯二酰亞氨基、苯并呋喃基、苯并二氮雜環(huán)庚三烯基、吲哚基和異吲哚基。術(shù)語“雜環(huán)的”的解釋應(yīng)該類似。
任何烷基、鏈烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，當(dāng)被取代時可以被一個或多個取代基取代，取代基可以相同或不同，選自羥基、巰基、疊氮基、硝基、鹵素、氰基、?；⒖扇芜x地取代的氨基、可任選地取代的碳環(huán)基、可任選地取代的雜環(huán)基、氰酸基、硫代氰酸基、-SF5、-ORa、-SRa和-Si(Ra)3，其中Ra是烷基、鏈烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，上述各基團可以被取代。對于任何碳環(huán)基或雜環(huán)基，上述取代基還包括烷基、鏈烯基和炔基，各基團可以被取代。烷基、鏈烯基或炔基上較佳的取代基是烷氧基、鹵代烷氧基或烷硫基，這些取代基各含有1-5個碳原子、鹵素或可任選地取代的苯基。任何碳環(huán)基或雜環(huán)基上的較佳的取代基是烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基或烷硫基，各取代基含有1-5個碳原子、鹵素或可任選地取代的苯基。
對于任何烷基或在任何碳環(huán)基或雜環(huán)基上的任何不飽和的環(huán)碳原子，上述取代基包括二價的基團，如氧代、亞氨基，后一取代基可以被可任選地取代的氨基、Ra或-ORa取代。較佳的基團是氧代、亞氨基、烷基亞氨基、羥基亞氨基、烷基氧基亞氨基或亞肼基。
任何氨基基團，當(dāng)被取代且在適當(dāng)?shù)奈恢帽蝗〈鷷r可以被一個或多個取代基取代，這些取代基可以相同或不同，選自可任選地取代的烷基、可任選地取代的氨基、-ORa和?；??；蛘?，兩個取代基和與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基團，較佳是5-7元的雜環(huán)基團，這些基團可以被取代，可含有其它的雜原子，例如嗎啉代、硫代嗎啉代或哌啶基。
術(shù)語“?；卑ê蚝土椎乃嵋约棒人岬臍埢Ｍǔ＿@些殘基包括通式-C(＝Xa)Rc、-S(O)pRc和-P(＝Xa)(ORa)(ORa)，其中Xa是O或S，Rc是Ra、-ORa、-SRa、可任選地取代的氨基或酰基；p是1或2。優(yōu)選的基團是-C(＝O)Rd、-C(＝S)Rd和-S(O)pRd，其中Rd是烷基、C1到C5烷氧基、C1到C5烷硫基、苯基、雜環(huán)基或氨基，這些基團可以被取代。
本發(fā)明的化合物的絡(luò)合物通常由式MAn2的鹽形成，其中M是二價金屬陽離S(O)pRb，其中Rb是烷基、C1到C5烷氧基、C1到C5烷硫基、苯基、雜環(huán)基或氨基，這些基團可以被取代。
本發(fā)明的化合物的絡(luò)合物通常由式MAn2的鹽形成，其中M是二價金屬陽離子，如銅、鎂、鈷、鎳、鐵或鋅，An是陰離子，如氯根、硝酸根或硫酸根。
在本發(fā)明化合物以E和Z異構(gòu)體的形式存在的情況下，本發(fā)明包括單個的異構(gòu)體及其混合物。
在本發(fā)明化合物以互變異構(gòu)體的形式存在的情況下，本發(fā)明包括單個的互變異構(gòu)體及其混合物。
在本發(fā)明化合物以光學(xué)異構(gòu)體的形式存在時，本發(fā)明包括單個的異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明的化合物具有殺真菌劑的活性，特別是抗植物的真菌疾病，如霉病，尤其是谷類粉末狀霉病〔禾白粉菌(Erysiphe gRaminis)〕和藤本植物絨毛狀霉病〔葡萄生單軸霉(PlasmopaRa viticola)〕、稻瘟病〔(Pyricularia oryzae)〕、谷類輪紋病〔(Pseudocercosporella herpotrichoides)〕、稻紋枯病〔佐佐木薄膜革菌(Pelliculariasasakii)〕、grey mould〔灰葡萄孢(Botrytis cinerea)〕、猝倒病〔立枯絲核菌(Rhizoctoniasolani)〕、小麥葉銹病〔(Puccinia recondita)〕、晚期西紅柿或馬鈴薯枯萎病〔致病疫霉(PhytophthoRa infestans)〕、蘋果黑星病〔蘋果黑星菌(Venturia inaequalis)〕和麥類穎斑病〔(Leptosphaeria nodorum)〕。受這些化合物抗性的其它的真菌包括其它的粉末狀霉菌、其它的銹病菌和其它的半知菌類、子囊菌類、藻狀僅類和擔(dān)子菌類的普通病原體。
本發(fā)明還提供一種在感染地點或有可能被感染的地方抗擊真菌的方法，該方法包括在該地點使用式I的化合物。
本發(fā)明還提供一種農(nóng)業(yè)組合物，它包括式I的化合物以及一種農(nóng)業(yè)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明組合物當(dāng)然可包括一種以上本發(fā)明的化合物。
另外，該組合物可包括一種或多種額外的活性組分，例如已知具有植物生長調(diào)節(jié)、除草、殺菌、殺蟲、殺螨、抗菌或抗細菌特性的化合物?；蛘弑景l(fā)明的組合物可與其它活性組分按順序使用。
本發(fā)明組合物中的稀釋劑或載體可以是可任選地與表面活性劑聯(lián)合的固體或液體，如分散劑、乳化劑或潤濕劑。合適的表面活性劑包括陰離子性化合物如羧氧基化的烷基苯酚硫酸酯、木素磺酸鹽、石油磺酸鹽、烷基-芳基磺酸鹽(如烷基-苯磺酸鹽或低級烷基萘磺酸鹽，如丁基-萘磺酸鹽)、磺化的萘-甲醛縮合物的鹽、磺化的苯酚-甲醛縮合物的鹽、或者更復(fù)雜的磺酸鹽絡(luò)合物(如酰胺磺酸鹽，例如油酸和N-甲基?；撬岬幕腔s合物)、二烷基磺基丁二酸鹽如二辛基磺基丁二酸鈉、烷基苷和烷基聚苷物質(zhì)的酸衍生物和它們的金屬鹽(如烷基聚苷檸檬酸鹽或酒石酸鹽、或者是檸檬酸的單烷基酯、二烷基酯或三烷基酯以及它們的金屬鹽。
非離子性試劑包括脂肪酸酯、脂肪醇、脂肪酸酰胺或脂肪-烷基或脂肪-鏈烯基取代的苯酚與乙烯和/或丙烯氧化物的縮合產(chǎn)物，多元醇醚的脂肪酸酯(如山梨聚糖脂肪酸酯)，這些酯與乙烯氧化物的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯)，烷基糖苷、烷基聚糖苷物質(zhì)，乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段共聚物，炔烴鄰二醇(如2，4，7，9-四甲基-5-葵炔-4，7-二醇)、乙氧基化的炔烴鄰二醇，丙烯酸基的接枝共聚物，乙氧基化的硅氧烷表面活性劑，或者是咪唑啉型的表面活性劑(如1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉)。
陽離子性表面活性劑包括如脂肪族的單、二或多胺的醋酸鹽、環(huán)烷酸鹽或油酸鹽，含氧的胺如氧化胺、聚氧乙烯烷基胺或聚氧丙烯烷基胺，由羧酸與二或多胺的縮合物制得的連接了酰胺的胺，或者季銨鹽。
可將本發(fā)明組合物配制成農(nóng)業(yè)化肥制劑領(lǐng)域中周知的型式，例如溶液、氣溶膠、分散體系、水性乳化液、微乳狀液、可分散的濃縮物、噴灑用的粉末、種子拌料(seed dressing)、熏蒸劑、煙、可分散的粉末、可乳化的濃縮物、顆?；蚪B片(impregnated strip)。而且，本發(fā)明的組合物可以是適合于直接使用的型式，或者是在使用前需要用適量的水或其它稀釋劑稀釋的濃縮物或基本組合物的型式。
可分散的濃縮物含有溶解在一種或多種水溶性或水半溶性的溶劑中的本發(fā)明化合物以及一種或多種表面活性劑和/或聚合物物質(zhì)。將該制劑加到水中將得到活性組分的結(jié)晶，該過程由表面活性劑和/或聚合物控制，產(chǎn)生極好的分散體系。
噴灑用的粉末含有緊密混合的本發(fā)明化合物，并與固體粉狀稀釋劑(如高嶺土)研磨。
可乳化的濃縮物含有溶解在水溶性溶劑中的本發(fā)明化合物，在乳化劑的存在下加入水中，該濃縮物形成乳化體系或微乳化體系。
粒狀固體含有與稀釋劑聯(lián)合的本發(fā)明化合物，該稀釋劑與可用于噴灑用的粉末中的稀釋劑類似，但是此粒狀固體是通過已知的方法而成為粒狀。或者，它含下加入水中，該濃縮物形成乳化體系或微乳化體系。
粒狀固體含有與稀釋劑聯(lián)合的本發(fā)明化合物，該稀釋劑與可用于噴灑用的粉末中的稀釋劑類似，但是此粒狀固體是通過已知的方法而成為粒狀?；蛘?，它含有吸附或涂覆在預(yù)形成顆粒載體(如漂白土、硅鎂土、硅土或石灰石)上的活性組分。
可濕潤的粉末、顆?；蚣毩Ｍǔ：性摶钚越M分和合適的表面活性劑以及惰性的粉末稀釋劑(如粘土或硅藻土)。
另一合適的濃縮物是可流動的懸浮濃縮物，它通過將該化合物與水或其它液體、表面活性劑和懸浮劑研磨而得到。
本發(fā)明組合物中的活性組分的濃縮物，當(dāng)施加給植物時，較佳是0.0001-1.0wt.％，更佳是0.0001-0.01wt.％。在基本的組合物中，活性組分的量可以大范圍地改變，例如可以占該組合物的5-95wt.％。
本發(fā)明一般用于種子、植物或它們的生境。因此，該化合物可以在條播之前、之時或之后直接應(yīng)用于土壤中，這樣土壤中的活性組分的存在能控制可能攻擊種子的真菌的生長。當(dāng)直接處理土壤時，該活性組分可以任何使其與土壤緊密混合的方式應(yīng)用，如通過噴射、播撒顆粒的固體型式，或者在條播的同時將活性組分與種子一起加入相同的條播孔中。適合的應(yīng)用比例是5-1000g/公頃，更佳是10-500g/公頃。
或者，該活性組分可直接施加到植物上，例如在植物上開始出現(xiàn)真菌時噴射或噴灑，或者在真菌出現(xiàn)之前作為預(yù)防性方法而使用。在這兩種情況中，較佳的應(yīng)用方式是噴灑葉片。通常，重要的是在植物生長的早期獲得對真菌的良好的控制，因為這時是植物可能被最嚴(yán)重地?fù)p傷的時候。如果認(rèn)為需要，噴射物或噴灑物可方便地含有(雜草)出現(xiàn)前或出現(xiàn)后用的除草劑。有時，在種植之前或種植時可處理植物的根、鱗莖、塊莖或其它的植物繁殖體，例如將這些根浸在合適的液體或固體組合物中。當(dāng)直接給植物施加該活性組分時，合適的施加比例是0.025-5kg/公頃，更佳是0.05-1kg/公頃。
另外，本發(fā)明化合物可應(yīng)用于收獲時節(jié)的水果、蔬菜或種子，以防止儲存期間的感染。
另外，本發(fā)明化合物可應(yīng)用于經(jīng)遺傳修改具有如真菌和/或除草抗性的植物或其部分。
另外，本發(fā)明化合物可用于處理木材中的真菌感染以及用于公眾健康。本發(fā)明化合物還可應(yīng)用于處理家里的和馴養(yǎng)的動物中的昆蟲和真菌感染。
可以已知的方式用多種的方法制備本發(fā)明化合物。
可根據(jù)反應(yīng)方案1制備式Iai的化合物，即L是-CH(R1)NHCH(R2)-的通式L的化合物?？蓪⑹絀I的化合物或它們的鹽酸鹽與式III的化合物縮合，然后用合適的試劑(如氰基氫硼化鈉)還原所得中間物，得到式Iai的化合物。
方案1 可采用國際申請PCT/GB/99/00304中所述的方法制備式II的化合物。
還可采用與上面所述相同的方法由式IV化合物與式V化合物反應(yīng)得到式Iai化合物(方案2)。
方案2 可由式Iai化合物與堿以及R3Q(其中Q是離去基團如鹵素)反應(yīng)制得式Iaii化合物，即L是-CH(R1)N(R3)CH(R2)-、R3不是氫的通式I化合物。合適的堿是三乙胺(方案3)。
方案3 根據(jù)反應(yīng)方案4，可由式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)，制得式Ib的化合物，即L是-N(R3)N(R4)C(＝X)-的通式I的化合物，其中，式VII化合物中的Q是離去基團如鹵素，較佳是氯。較佳的堿是三乙胺。
方案4 根據(jù)方案5，可通過式VIII化合物的游離基溴化反應(yīng)，接著將所得的這些中間物與式IX的化合物反應(yīng)，從而制得式Ic化合物，即L是-C(＝O)N(R3)CH(R1)-的通式I的化合物。較佳的反應(yīng)條件是輻照在N-溴丁二酰亞胺和催化量的2，2′-偶氮二異丁腈的存在下四氯化碳中的VIII溶液，接著加入IX。
方案5 根據(jù)反應(yīng)方案6，可通過形成式IX化合物的銫鹽，接著使其與式X化合物(其中Q是合適的離去基團，如氯)反應(yīng)，制得式Id的化合物，即L是-CH(R1)O(C＝O)-的通式I的化合物。
方案6 根據(jù)反應(yīng)方案7，可通過使式XII的化合物與合適的堿(如氫化鈉)反應(yīng)，接著將所得的陰離子與式X的化合物(其中Q是合適的離去基團如鹵素)反應(yīng)，制得式Ie的化合物，即L是-CH(R1)OCH(R2)-的通式I的化合物。
方案7 根據(jù)反應(yīng)方案8，可通過使式XIII的化合物與式XIV的化合物(其中X是O或S)反應(yīng)，接著加入式XV的化合物，制得式If的化合物，即L是-N(R3)C(＝X)N(R4)-的通式I的化合物。式XIII和XV化合物的加入順序可以倒過來。
方案8 根據(jù)反應(yīng)方案9，可使式XVI的化合物在氫氧化鈉的存在下與式XVII的化合物反應(yīng)，制得式Ig的化合物，即L是-C(R1)＝C(R2)(＝O)-的通過I的化合物。
方案9 根據(jù)反應(yīng)方案10，可使式XVIII的化合物與式XIX的化合物反應(yīng)，制得式Ih的化合物，即L是-C(R1)＝N-N(R3)-的通式I的化合物。
方案10 根據(jù)反應(yīng)方案11，可通過使式XX的化合物與堿反應(yīng)，接著使其與式XXI的化合物(其中Q是合適的離去基團，較佳是氯)反應(yīng)，制得式Ii的化合物，即L是-CH(R1)N＝C(R2)-的通式I的化合物。合適的堿是氫化鈉。式XX的化合物是已知的，或者可由熟練的化學(xué)師以已知的方法制備。
方案11 根據(jù)反應(yīng)方案12，可使式XXII的化合物與堿反應(yīng)，接著使其與式XXI的化合物(其中Q是合適的離去基團，較佳是氯)反應(yīng)，制得式Ij的化合物，即L是-O-N＝C(R1)-的通式I的化合物。合適的堿是氫化鈉。
方案12 可根據(jù)反應(yīng)方案13制備式XXII的化合物。
方案13 可根據(jù)反應(yīng)方案14，使式XXIII的化合物與式XXIV的化合物(其中Q是合適的離去基團)反應(yīng)，制得式Imi的化合物，即L是-O-NHC(＝O)-的通式I的化合物。
方案14 可采用熟練化學(xué)師所周知的方法，由相應(yīng)的羥基化合物制備式XXIV的化合物?？筛鶕?jù)方案14分離和使用式XXIV的化合物，或者可原位產(chǎn)生該化合物，并且不需分離即可使用。采用熟練化學(xué)師所周知的典型的方法，使用碳酰二咪唑原位產(chǎn)生式XXIV的化合物。
可根據(jù)反應(yīng)方案15制備式XXIII的化合物。
方案15 可使式Imi的化合物與堿反應(yīng)，接著使其與R3Q(其中Q是合適的離去基團，如鹵素)反應(yīng)，制得式Imii的化合物，即L是-O-N(R3)C(＝O)-、R3不是氫的通式I的化合物。合適的堿是叔丁醇鉀(方案16)方案16 本領(lǐng)域熟練的化學(xué)師將會明白其它的方法，以及制備原料和中間物的方法。
式I化合物的匯集還可以平行的方式手工地、自動地或半自動地進行。這種平行的制備可應(yīng)用于反應(yīng)過程、反應(yīng)結(jié)束或產(chǎn)品或中間物的純化過程中。S.H.DeWitt在“關(guān)于組合化學(xué)和分子的多樣自動的合成的年報(Annual Reports inCombinatorial Chemistry和Molecular DiversityAutomated synthesis)”(卷1，VerlagEscom 1997，69-77頁)中回顧了這些方法。
此外，可采用固體支載的方法制備式I化合物，其中反應(yīng)物被連接到人造樹脂上。例如可參見Barry A、Bunin的“組合的索引(The Combinatorial Index)”(Academic Press，1998)和“茶袋方法(The Tea-bag methods)”(Houghten，US4631211；Houghten等人，Proc.natl.Acad.Sci.，1985，82，5131-5135)。
使用下列實施例闡述本發(fā)明。分離的結(jié)構(gòu)、新穎的化合物由NMR和/或其它適當(dāng)?shù)姆治龃_定。
實施例1N-(2-氯芐基)-N-{1-[3-氯-5-三氟甲基)-2-吡啶基]乙基}胺(化合物27)將α-甲基-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-甲胺(0.2g)溶解在原甲酸三甲酯(10ml)中，加入三乙胺(0.22ml)。5分鐘后，加入2-氯苯甲醛(0.26g)，室溫攪拌所得產(chǎn)物3.5小時，得到沉淀物。然后加入氰基氫硼化鈉(1.5ml、0.1M的在四氫呋喃中的溶液)和乙酸(0.1ml)，室溫攪拌該混合物16小時。然后加入鹽水(5ml)和水(10ml)，攪拌該混合物20分鐘。分離各層，蒸發(fā)有機相。硅膠色譜法純化殘留物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點為117℃。
實施例2N-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基}-N-[1-(3，4-二氟苯基)-乙基]胺(化合物23)將三乙胺(0.08ml)和1-(3，4-二氟苯基)-1-乙胺(0.11g)溶解在原甲酸三甲酯(10ml)中。加入3-氯-(5-三氟甲基)-吡啶-2-甲醛(0.15g)，室溫攪拌該溶液4小時。然后加入氰基氫硼化鈉(1ml、0.1M的在四氫呋喃中的溶液)和乙酸(0.07ml)，室溫攪拌該混合物16小時。然后加入鹽水(5ml)和水(10ml)，攪拌該混合物20分鐘。分離出各層，蒸發(fā)有機相。硅膠色譜法純化該粗的物質(zhì)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(3H，d)，2.6(1H，寬s)，3.8(1H，q)，3.9(1H，s)，7.1-7.3(3H，m)，7.9(1H，s)和8.8(1H，s)。
實施例32-[乙?；?芐基)氨基)]-2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酸乙酯(化合物4)將三乙胺(0.7mmol)加到化合物1(0.6mmol)在乙醚中的溶液中，接著加入乙酰氯(0.7mmol)在乙醚中的溶液。室溫攪拌該混合物2小時，之后加入鹽酸(8ml，2M)。分離出有機相，用重碳酸鈉(10ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，1H NMR(CDCl3)(ppm)δ1.2(3H，t)，2.3(3H，s)，4.2(2H，q)，4.8(2H，q)，6.8-7.1(6H，m)，7.5(1H，s)和8.5(1H，s)。
可采用與實施例1、2和3類似的方法制備下述式Iz的化合物(見表A)，即A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、L是-CH(R1)N(R3)CH(R2)-的通式I的化合物。采用國際申請PCT/GB/99/00304中所述的方法獲得胺原料。
表A 下面是表A中室溫時不是固體的那些化合物的1H NMR數(shù)據(jù)或質(zhì)譜數(shù)據(jù)。
化合物11H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.2(3H，t)，2.9(1H，寬s)，3.8(1H，q)，4.2(1H，m)，5.0(1H，s)，7.4-7.2(5H，m)，7.9(1H，s)，8.7(1H，s)。
化合物21H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.2(3H，t)，3.1(1H，寬s)，4.0(2H，q)，4.2(2H，m)，5.1(1H，s)，7.5-7.2(4H，m)，8.0(1H，s)，8.7(1H，s)。
化合物31H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.2(3H，t)，2.4(1H，寬s)，3.8(2H，q)，4.2(2H，m)，5.0(1H，s)，5.9(2H，s)，6.74(1H，d)，6.76(1H，s)，6.83(1H，s)，7.9(1H，s)，8.7(1H，s)。
化合物41H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.3(3H，t)，2.3(3H，s)，4.2(2H，q)，4.8(2H，q)，6.8-7.1(6H，m)，7.5(1H，s)，8.5(1H，s)。
化合物5m/z(APCI)445(M+H)+。
化合物8m/z(APCI)479(M+H)+。
化合物10m/z(APCI)487(M-)。
化合物11m/z(APCI)459(M+H)+。
化合物131H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.7(1H，dd)，2.9(1H，dd)，3.6(1H，s)，3.9(2H，s)，4.2(1H，m)，7.3(5H，m)，7.8(1H，s)，8.8(1H，m)。
化合物141H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.2(3H，t)，2.7(1H，dd)，2.8(1H，dd)，3.9(2H，s)，4.1(2H，q)，4.2(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)，7.8(1H，s)，8.8(1H，s)。
化合物151H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.2(2H，s)，5.3(2H，s)，7.3(6H，m)，8.8(1H，s)，8.9(1H，s)。
化合物161H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.7(1H，寬s)，4.05(4H，s)，6.9-7.2(3H，m)，7.8(1H，s)，8.6(1H，s)。
化合物171H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(3H，d)，2.5(1H，寬s)，3.9(2H，m)，4.3(1H，q)，7.1-7.3(3H，m)，7.5(1H，m)，7.8(1H，s)，8.7(1H，s)。
化合物181H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.5(3H，d)，2.6(1H，寬s)，3.8(1H，m)，4.0(1H，m)，4.3(1H，q)，6.8(2H，m)，7.1(1H，m)，7.8(1H，s)，8.6(1H，s)。
化合物191H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(3H，d)，2.6(1H，寬s)，3.8(1H，q)，4.0(2H，s)，4.3(4H，s)，6.8(2H，s)，6.9(1H，s)，7.9(1H，s)，8.7(1H，s)。
化合物201H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.5(3H，d)，2.4(3H，s)，2.8(1H，寬s)，3.8(1H，q)，4.0(2H，m)，7.2(2H，d)，7.3(2H，d)，7.8(1H，s)，8.7(1H，s)。
化合物211H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.5(1H，寬s)，4.0(2H，s)，4.1(2H，s)，6.8(2H，m)，7.2(1H，m)，7.8(1H，s)，8.6(1H，s)。
化合物221H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(3H，d)，2.5(1H，寬s)，3.86(2H，s)，3.9(1H，m)，7.5(2H，d)，7.8(1H，s)，8.1(2H，d)，8.7(1H，s)。
化合物231H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(3H，d)，2.6(1H，寬s)，3.8(1H。q)，3.9(1H，s)，7.1-7.3(3H，m)，7.9(1H，s)，8.8(1H，s)。
化合物241H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.1(4H，m)，4.4(1H，dd)，4.6(1H，dd)，6.5(1H，寬s)，7.2-7.4(5H，m)，7.8(1H，s)，8.6(1H，s)。
化合物251H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.9(1H，dd)，4.2(1H，dd)，4.4(2H，m)，6.0(1H，寬s)，6.9-7.0(5H，m)，7.2-7.4(4H，m)，8.0(1H，s)，8.7(1H，s)。
化合物261H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.3(2H，m)，4.7(2H，m)，7.0(1H，寬s)，7.6(1H，m)，7.7(2H，m)，7.9(1H，s)，8.2(1H，m)，8.6(1H，s)。
化合物291H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.5(3H，s)，2.6(1H，寬s)，3.9(1H，q)，4.0(2H，s)，7.2-7.4(5H，m)，7.8(1H，s)，8.79(1H，s)。
化合物301H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(3H，d)，2.6(1H，寬s)，3.8(1H，q)，3.9(2H，s)，4.0(2H，s)，7.0(1H，m)，7.2-7.3(3H，m)，7.8(1H，s)。
化合物311H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.5(3H，d)，2.7(1H，寬s)，3.8(1H，q)，6.5(1H，m)，7.1(2H，d)，7.4(2H，d)，7.9(1H，s)，8.8(1H，s)。
化合物321H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.5(3H，d)，1.8(4H，m)，2.8(4H，m)，3.8(1H，q)，4.0(2H，s)，7.1(3H，m)，7.9(1H，s)，8.8(1H，s)。
化合物331H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.42(3H，d)，2.62(1H，寬s)，3.83(1H，q)，3.92(2H，s)，7.3(4H，s)，7.82(1H，s)，8.75(1H，s)。
化合物341H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.42(3H，d)，2.58(1H，s，寬)，3.82(1H，q)，3.92(2H，s)，7.25(2H，m)，7.45(2H，m)，7.85(1H，s)，8.72(1H，s)。
化合物351H NMR(CDCl3)δ(ppm)峰選在1.38(3H，d)，4.35(1H，q)，7.85(1H，s)，8.75(1H，s)。
化合物361H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.38(3H，d)，2.35(1H，寬s)，3.68(2H，m)，4.42(1H，q)，6.95(1H，m)，7.05(1H，m)，7.16(1H，m)，7.32(1H，m)，7.82(1H，s)，8.75(1H，s)。
化合物371H NMR(CDCl3)δ(ppm)峰選在1.38(3H，d)，3.56(2H，m)，4.4(1H，q)，7.88(1H，s)，8.78(1H，s)。
化合物391H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.3(3H，d)，2.7(1H，寬s)，3.8(2H，s)，4.4(1H，q)，6.75(1H，m)，6.98(2H，m)，7.72(1H，s)，8.55(1H，s)。
化合物401H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.41(3H，d)，2.3(1H，寬s)，3.72(2H，m)，4.25(1H，q)，7.05-7.5(4H，m)，7.85(1H，s)，8.75(1H，s)。
化合物411H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.38(3H，d)，2.4(1H，s，寬)，3.6(2H，m)，4.4(1H，q)，7.05-7.5(4H，m)，7.88(1H，s)，8.78(1H，s)。
化合物421H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.38(3H，d)，2.48(3H，s)，3.6(2H，m)，4.45(1H，q)，7.2(4H，m)，7.88(1H，s)，8.78(1H，s)。
化合物431H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(3H，d)，2.25(3H，s)，2.32(3H，s)，2.5(1H，寬s)，3.58(2H，m)，4.48(1H，q)，6.9-7.08(3H，m)，7.9(1H，s)，8.78(1H，s)化合物441H NMR(CDCl3)δ(ppm)峰選在2.53(2H，d)，4.1(2H，s)，7.85(1H，s)，8.75(1H，s)。
化合物451H NMR(CDCl3)δ(ppm)峰選在3.85(1H，s)，4.1(1H，s)，7.9(1H，s)，8.75(1H，s)。
化合物461H NMR(CDCl3)δ(ppm)峰選在7.8(1H，s)，8.68(1H，s)，3.5(1H，m)，3.9(2H，m)，4.1(1H，m)。
化合物471H NMR(CDCl3)δ(ppm)峰選在3.86(2H，s)，4.08(2H，s)，7.90(1H，s)，8.72(1H，s)。
化合物481H NMR(CDCl3)δ(ppm)峰選在2.65(1H，s，寬)，3.98(2H，s)，4.15(2H，s)，7.9(1H，s)，8.75(1H，s)。
化合物491H NMR(CDCl3)δ(ppm)峰選在3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，6.88(2H，m)，7.06(1H，m)，7.90(1H，s)，8.72(1H，s)。
化合物501H NMR(CDCl3)δ(ppm)峰選在4.0(2H，s)，4.1(2H，s)，7.85(1H，s)，8.70(1H，s)。
化合物511H NMR(CDCl3)δ(ppm)峰選在2.65(1H，寬s)，3.83(2H，s)，4.0(2H，s)，7.8(1H，s)，8.65(1H，s)。
化合物521H NMR(CDCl3)δ(ppm)峰選在3.83(2H，s)，4.18(2H，s)，7.9(1H，s)，8.75(1H，s)。
化合物531H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(3H，d)，2.5(1H，寬s)，3.8(1H，s)，3.9(2H，s)，6.0(2H，s)，6.8-6.9(3H，m)，7.9(1H，s)，8.7(1H，s)。
化合物541H NMR(CDCl3)δ(ppm)峰選在7.75(1H，s)，8.80(1H，s)。
實施例4N′-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2，6-二氯-1-苯甲酰肼(化合物102)將3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基肼(0.32g)溶解在二氯甲烷(7ml)中，滴加2，6-二氯苯甲酰氯(0.31g)在二氯甲烷(2ml)中的溶液進行處理。然后加入三乙胺(0.15g)，室溫攪拌該反應(yīng)混合物過夜。依次用重碳酸鈉溶液、鹽水洗滌有機溶液，蒸發(fā)得到固體。通過(在二氯甲烷中)研磨純化所得殘留物，得到標(biāo)題化合物，熔點為212-5℃。
可采用與實施例4類似的方法制備下述式Iy的化合物(見表B)，即L是-N(R3)NHC(＝O)-的通式I的化合物。
表B
實施例5N-2-(苯乙基)-3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲酰胺(化合物206)將3-氯-(5-三氟甲基)吡啶-2-甲醛(0.15g)溶解在四氯化碳(10ml)中。加入2，2′-偶氮二異丁腈(0.002g)和N-溴丁二酰亞胺(0.16g)，使用太陽燈加熱回流該混合物。45分鐘后，將該溶液冷卻至0℃。加入(R)-(+)-α-甲基芐基胺(0.09g)在四氯化碳(0.3ml)中的溶液，0℃攪拌20分鐘，然后室溫攪拌3小時。用二氯甲烷稀釋該混合物，用水洗滌。分離出有機層，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到粗的化合物。硅膠色譜法純化該粗的物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物，熔點為88℃。
可采用與實施例5類似的方法制備下述式Ix的化合物(表C)，即A1是3-Cl-5-CF3-吡啶基、L是-C(＝O)NHCH(R1)-的通式I化合物。 表C
實施例6[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基2-氯苯甲酸酯(化合物301)將碳酸銫(0.1g)加到2-氯苯甲酸(0.1g)在二甲基甲酰胺中的溶液中，攪拌所得溶液1小時。加入3-氯-2-(氯甲基)-5-三氟甲基吡啶(0.14g)，繼續(xù)攪拌48小時。用乙醚(10ml)稀釋該溶液，用水(10ml)洗滌。分離出有機相，干燥、蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。進行硅膠色譜法純化(汽油∶乙醚＝7∶3)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)5.6(2H，s)，7.3(1H，m)，7.4(2H，m)，7.87(1H，s)，7.88(1H，d)和8.8(1H，s)。
可采用與實施例6類似的方法制備下述式Iw的化合物(表D)，即A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、L是-CH2O(C＝O)-的通式I的化合物。
表D
實施例7[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基(2，4-二氯芐基)醚(化合物401)在氮氣下，將氫化鈉(1.1當(dāng)量)分批加入2，4-二氯芐醇(0.27g)在四氫呋喃中的溶液中。室溫攪拌所得溶液1小時后，滴加入3-氯-2-(氯甲基)-5-三氟甲基吡啶(0.35g)在四氫呋喃中的溶液。然后室溫攪拌該溶液16小時。用四氫呋喃/甲醇溶液處理該溶液，然后蒸發(fā)溶劑。使殘留物在水和乙酸乙酯之間分配，分離出有機相，用鹽水洗滌，干燥、蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。進行硅膠色譜法純化(汽油∶乙酸乙酯＝95∶5)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.8(2H，s)，7.3(1H，m)，7.4(1H，m)，7.5(1H，m)，8.0(1H，s)和8.8(1H，m)。
可采用與實施例7類似的方法制備下述式Iv的化合物(表E)，即A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、L是-CH2OCH2-的通式I的化合物。
表E
下面是表E中室溫時不是固體的化合物的1H NMR數(shù)據(jù)。
化合物4021H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.9(2H，s)，5.0(2H，s)，7.2(1H，m)，7.3(2H，m)，8.0(1H，s)，8.8(1H，s)。
實施例8N-[2-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-N′-(2，6-二氯苯基)脲(化合物501)室溫下，在30分鐘內(nèi)將三光氣(1.1g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加到攪拌著的2-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.96g)和三乙胺(2ml)在二氯甲烷(35ml)中的溶液中。15分鐘后，快速加入2，6-二氯苯胺(1.62g)和三乙胺(2ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液，攪拌所得混合物30分鐘，之后蒸發(fā)溶劑。將殘留物懸浮在乙酸乙酯中，濾出固體。用硫酸氫鉀溶液、重碳酸鈉溶液洗滌濾出物，然后用鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，硅膠色譜法純化該粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，熔點為155-8℃。
可采用與實施例8類似的方法制備下述式Iu的化合物(表F)，即A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、L是-NHC(＝O)NH-的通式I的化合物。
表F
實施例93-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1(2-硝基苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物601)將氫氧化鈉(0.55g)溶解在水(5ml)中，用乙醇(3ml)稀釋所得溶液。20℃加入2-硝基苯乙酮(1.8g)，攪拌所得溶液5分鐘。加入3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(2.25g)，繼續(xù)攪拌16小時。用乙酸酸化該溶液，分離出有機層，用硫酸鎂干燥，過濾、蒸發(fā)得到褐色油狀物。進行硅膠色譜法純化，接著重結(jié)晶(汽油)，得到標(biāo)題化合物，88-9℃。
實施例103-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲醛2-(2-硝基苯基)腙(化合物701)
加熱回流3-氯-5-(三氟甲基)吡啶2-甲醛(1.05g)和2-硝基苯基肼(0.76g)在乙醇(75ml)中的混合液2.5小時，然后冷卻至室溫過夜。過濾分離出所得的橙色固體，重結(jié)晶(汽油)得到標(biāo)題化合物的異構(gòu)體混合物，熔點為127-35℃。
實施例11[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基][二苯基亞甲基)氨基]甲基腈(化合物803)在0℃、氮氣氣氛中，將[(二苯基亞甲基)氨基]甲基腈(11.1g)的二甲基甲酰胺溶液滴加到60％氫化鈉(4.0g)在二甲基甲酰胺中的懸浮液中，同時維持溫度為0-2℃。0℃攪拌該溶液1小時。滴加入2，3-二氯050三氟甲基吡啶(7ml)在二甲基甲酰胺中的溶液中，0℃攪拌該混合物30分鐘，之后在3小時內(nèi)將其溫度升至環(huán)境溫度。將該混合物的溫度冷卻至10℃，加入乙醇(3ml)，攪拌該溶液15分鐘。然后將該反應(yīng)混合物以細流的形式倒到劇烈攪拌著的乙醚(500ml)和氯化銨(500ml)的混合液中。分離出有機層，用氯化銨洗滌(2×150ml)，干燥，過濾、蒸發(fā)得到殘留物。進行硅膠色譜法純化(乙醚∶汽油＝5∶95)，得到淡褐色固體標(biāo)題產(chǎn)物，熔點為108-10℃。
可采用與實施例11類似的方法制備式下述It的化合物(表G)，即A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、L是-CH(R1)N＝C(Ph)-、A2是苯基的通式I的化合物。
表G
下面是表G中室溫時不是固體的化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)。
化合物802m/z(EI)(M+-CO2Et)實施例121-聯(lián)苯基-1-乙酯O-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肟(化合物936)在氮氣氣氛中，將氫化鈉(0.5g)分批加到2-乙?；?lián)苯基肟(2.5g)在二甲基甲酰胺(13ml)中的溶液中，同時冷卻。40℃攪拌所得混合物20分鐘，直到產(chǎn)生懸浮液。然后加入2，3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(2.5g)在二甲基甲酰胺(7ml)中的溶液，室溫攪拌所得溶液18小時。用異丙醇(2ml)處理該混合物，攪拌5分鐘，之后將其倒入300ml冰水/鹽水溶液中。用乙醚抽提所產(chǎn)生的沉淀(2×125ml)用水洗滌有機層，干燥，過濾、蒸發(fā)得到固體，(在乙醚中)研磨和(在甲苯中)重結(jié)晶該固體，得到標(biāo)題化合物熔點為122℃。
原料的制備4-乙酰基聯(lián)苯基肟在氮氣氣氛中，將鹽酸羥胺(14.5g)在水(25ml)中的溶液加到4-乙?；?lián)苯(25.4g)在乙醇(230ml)和水(4ml)中的懸浮液中，接著加入50％的氫氧化鉀水溶液(40g)。加熱回流所得溶液18小時，然后冷卻至室溫。將該混合物加到冰/水(500ml)中，將其酸化至pH為2，產(chǎn)生沉淀。濾出該沉淀，用水洗滌，直到所產(chǎn)生的洗液的pH為6，然后從乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
可采用與實施例12類似的方法制備下述式Is的化合物(見表H)，即L是-O-N＝C(R1)-的通式I和化合物。Is中交叉的鍵表示化合物可依該雙鍵而存在順式或反式異構(gòu)體?？煞蛛x一些化合物的兩種異構(gòu)體。
表H
下面是表H中室溫時不是固體的那些化合物的1H NMR或質(zhì)譜數(shù)據(jù)。
化合物9071H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.4(6H，s)，7.2-7.4(4H，m)，7.95(1H，s)，8.45(1H，s)。
化合物9081H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.3(3H)，2.4(3H)，7.1(1H)，7.3(3H，m)，7.8(1H)，8.45(1H)。
化合物909m/z(EI)382(M+)。
化合物9101H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.5(3H)，7.45(1H，d)，7.5-7.7(2H，m)，7.75(1H，d)，8.0(1H，d)，8.5(1H，d)。
化合物9111H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.8(t)，1.15(d)，1.4(q)，2.0(s)，2.3(s)，3.65(dd)，7.7(m)，7.95(m)。
化合物912m/z(EI)357(M+)。
化合物913m/z(EI)320(M+)。
化合物914m/z(EI)330(M+)。
化合物915m/z(EI)342(M+)。
化合物916m/z(EI)315(M+)。
化合物917m/z(EI)364(M+)。
化合物918m/z(EI)364(M+)。
化合物919m/z(EI)344(M+)。
化合物9201H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.35(s)，2.5(s)，7.4(d)，7.8(m)，7.9(d)。
化合物9211H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.9(3H，m)，6.9-7.05(2H，m)，7.5-7.75(2H，m)，7.95(1H，d)，8.0(1H，d)，8.5(1H)，9.1(1H)。
化合物922m/z(EI)328(M+)。
化合物924m/z(EI)382(M+)。
化合物9251H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.3(m)，2.7(m)，4.2(m)，7.75(d)，7.95(d)。
化合物927m/z(EI)314(M+)。
化合物928m/z(EI)345(M+)。
化合物9301H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.35(d)，7.25(m)，7.5(d)，7.9(d)，8.5(d)，8.65(s)。
化合物931m/z(EI)301(M+)。
化合物9421H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.6(3H，s)，3.05(3H，s)，8.0(5H，m)，8.5(1H，s)。
化合物9431H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.4-7.6(7H，m)，7.8-8.0(6H，m)，8.5(1H，d)。
化合物944m/z(EI)393(M+)。
化合物9451H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.7(3H，s)，7.15(1H，dd)，7.5-7.65(3H，m)，7.95(1H，d)，8.1-8.25(2H，m)，8.5(1H，d)。
化合物946m/z(EI)396(M+)。
化合物947m/z(EI)368(M+)。
化合物9491H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.1-1.5(5H，m)，1.7-1.9(5H，m)，2.6(1H，t)，8.0(1H，m)，8.55(1H，m)。
化合物950m/z(EI)406(M+)。
化合物951m/z(EI)332(M+)。
化合物952m/z(EI)349(M+)。
化合物9531H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(3H，t)，3.0(2H，q)，7.2(3H，t)異構(gòu)體，7.3(1H，d)，7.55(1H，dd)，8.0(1H，d，m)，8.55(1H，d，m)。
化合物9541H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.5(3H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.5(1H，d)，7.9(1H)，8.4(1H)。
化合物9551H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.6(s)，4.8(s)，7.25(t)，7.5(dd)，7.9(m)，7.05(d)，8.15(d)，8.5(s)，8.8(d)。
化合物956m/z(EI)374(M+)。
化合物957
m/z(EI)314(M+)。
化合物9581H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.35-7.6(8H，m)，7.9(1H)，8.5(1H)。
實施例13N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-1-萘甲酰胺(化合物1012)在氮氣氣氛中攪拌1-萘甲酸(0.46g)和羰基二咪唑(0.44g)在四氫呋喃(40ml)中的混合物16小時。然后加入步驟b)得到的產(chǎn)物(0.57g)，攪拌該混合物5天。將該溶液倒入飽和鹽水中，用乙酸乙酯抽提有機部分3次，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/汽油)所得殘留物，(在二異丙醚中)研磨得到標(biāo)題化合物，熔點為198-9℃。
原料的制備a)2-{[-3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基}-1，3-異吲哚啉二酮5分鐘內(nèi)將2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(50.0g)加到攪拌著的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(37.5g)和三乙胺(25.8g)在丙酮(750ml)中的溶液中。回流該混合物8小時，放置在室溫環(huán)境中16小時。過濾該溶液，蒸發(fā)濾出液，得到一固體，使該固體在乙酸乙酯和重碳酸鈉溶液中分配。分離出有機部分，進一步使用成批的乙酸乙酯再抽提該水性物質(zhì)。用水洗滌合并的有機抽提物，干燥，過濾和蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。用二異丙醚研磨該殘留物，得到白色固體標(biāo)題化合物。
b)O-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]羥胺將一水合肼(1.7g)加到步驟a)的產(chǎn)物(11.3g)在四氫呋喃(200ml)中的溶液中，攪拌該混合物16小時。然后過濾該混合物，用小體積的四氫呋喃和乙酸乙酯洗滌所殘留的固體，然后用0.02M的用氯化鈉飽和的氫氧化鈉溶液洗滌4次。用二氯甲烷抽提合并的水層2次，干燥該合并的有機抽提物，過濾和蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例14N-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-N-甲基-1-萘甲酰胺(化合物1017)將碘代甲烷(0.82g)加到攪拌著的實施例13的產(chǎn)物(化合物1012，1.93g)和叔丁醇鉀(0.61g)在四氫呋喃(50ml)中的溶液中。攪拌該混合物48小時。蒸發(fā)溶劑，使殘留物在乙酸乙酯和飽和的氯化銨水溶液中分配。分離出水層，用3份乙酸乙酯抽提。干燥合并的有機相，過濾和蒸發(fā)，得到殘留物，硅膠色譜法純化(乙酸乙酯/汽油)該殘留物，得到標(biāo)題化合物。m/z(EI)380(M+)。
可采用與實施例13和14類似的方法制備下述式Ir的化合物(見表J)，即A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、L是-O-N(R3)C(＝O)-的通式I的化合物。
表J
下面是表J中室溫時不是固體的化合物的質(zhì)譜數(shù)據(jù)。
化合物1015m/z(EI)412(M+)。
實施例1017m/z(EI)412(M+)。
實施例152-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘酮O-1-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]肟(化合物1101)將原料(0.58g)溶解于四氫呋喃(5ml)中，然后將溶解在四氫呋喃(5ml)中的叔丁醇鉀(0.42g)加到此溶液中。攪拌該混合物過夜，加入2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶(0.72g)在四氫呋喃(2ml)中的溶液。室溫攪拌該混合物48小時，然后蒸發(fā)溶劑。使殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分離出有機層，干燥，過濾和蒸發(fā)，得到淺黃色膠狀物標(biāo)題產(chǎn)物。m/z(EI)354(M+)。
2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘酮肟將鹽酸羥胺(1.81g)在甲醇(15ml)中的溶液和三乙胺(2.63g)加到2-甲基-1-四氫萘酮(3.20g)在甲醇(5ml)中的溶液中。65℃攪拌該混合物5小時，使其冷卻，室溫放置16小時。蒸發(fā)溶劑，將水加到殘留物中。用乙酸乙酯(3份)抽提所得產(chǎn)品，干燥合并的抽提物，過濾和蒸發(fā)，得到橙色油狀物。靜止放置，此油狀物分成兩層。去除上層，下層慢慢固化，得到橙色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
可采用與實施例15類似的方法制備下述式Iq的化合物(見表K)，即A1是3-Cl-5-CF3-2-吡啶基、L是-O-N＝C(R1)-、其中R1和A2和與它們相互連接的原子一起形成5元或6元環(huán)的通式I的化合物。 表K 下面是表K中不具有分立熔點的化合物的特征性質(zhì)譜數(shù)據(jù)。
化合物1101m/z(EI)354(M+)。
化合物1102m/z(EI)370(M+)。
化合物1103m/z(EI)385(M+)。
化合物1104m/z(EI)342(M+)。
化合物1105m/z(EI)376(M+)。
化合物1106m/z(EI)358(M+)。
化合物1107m/z(EI)346(M+)。
化合物1108m/z(EI)370(M+)。
化合物1109m/z(EI)355(M+)。
化合物1110m/z(EI)389(M+)。
實施例162-{[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1H-1-咪唑基}-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶(化合物1201)將氫化鈉(0.08g)加到2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(0.5g)在四氫呋喃中的溶液中。30分鐘后，加入3-氯-2-(氯甲基)-5-三氟甲基吡啶(0.46g)，加熱該混合物，直到反應(yīng)結(jié)束。冷卻反應(yīng)混合物，將其倒入水中，用二氯甲烷抽提有機相，干燥和蒸發(fā)，得到橙色膠狀物粗產(chǎn)物。進行硅膠色譜法純化，得到一膠狀物，用二異丙醚進一步處理該膠狀物，過濾。蒸發(fā)濾出物，得到標(biāo)題化合物。m/z(APCI)445(M-)。
采用熟練化學(xué)師所周知的方法，由3-溴-4-甲氧基芐腈合成2-(3-溴-4-甲氧基苯基)咪唑。
測試實施例評估化合物對下列一種或多種病害的抗性致病疫霉晚期西紅柿枯萎病葡萄生單軸霉藤本植物絨毛狀霉病禾白粉菌〔(Erysiphe graminis f.sp.tritici)〕谷類粉末狀霉病Pyricularia oryzae稻瘟病Leptosphaeria nodorum麥類穎斑病將含有所需濃度的化合物的水溶液或分散體系(包括潤濕劑)適當(dāng)?shù)貒娚浠驀姙⒃谠囼炛参锏那o基上。過了給定的時間后，在使用了適當(dāng)?shù)幕衔镏盎蛑髮⒅参锘蛑参锊糠峙c適當(dāng)?shù)脑囼灢≡w培育，并保持在可控制的適合維持植物生長和疾病發(fā)生的環(huán)境條件中。培育適當(dāng)?shù)臅r間后，可從視覺上評估植物的感染部分的感染程度。以1-3的分值評估化合物，1是少量或沒有控制，2是適度控制，3是很好地完全控制。在500ppm(w/v)或以下的濃度下述化合物抗所述的真菌的分值在2以上。
致病疫霉49、102、119、126、202、214、215、601、902、912、927、953、1101和1102；葡萄生單軸霉5-7、9、10、12、102、109、126、214、215、601、901、907、914、915、921、926-30、958、1001和1013；禾白粉菌501、901、906、913-5、923、926-931、933、935、936、948-50、952、954、1008、1102、1102、1107和1108；Pyricularia oryzae7、9、11、17、126、901、906、907、913、922、923、926-31、937、938、939和1001；Leptosphaeria nodorum23、51、53、126、207、208、906、923、926、929、933、1007和1009。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物或其鹽作為殺致植物病真菌劑的應(yīng)用 其中A1是2-吡啶基或其N位氧化物，它們各自可以被最多4個基團取代，在這些取代基團中至少有一個是鹵烷基；A2是可任選地取代的雜環(huán)基或可任選地取代的碳環(huán)基；L是3原子連接基團，選自-CH(R1)N(R3)CH(R2)-、-N(R3)N(R4)C(＝X)-、-C(＝X)N(R3)CH(R1)-、-CH(R1)OC(＝X)-、-CH(R1)OCH(R2)-、-N(R3)C(＝X)N(R4)-、-C(R1)＝C(R2)C(＝X)-、-C(R1)＝N-N(R3)-、-CH(R1)N＝C(R2)-、-O-N＝C(R1)、-O-N(R3)C(＝X)-、-N(R3)N(R4)CH(R1)-、-N(R3)C(Y)＝N-、-N＝C(Y)-N(R3)-、-N(R3)N＝C(Y)-、-C(＝X)-N(R3)N(R4)、-C(Y)＝N-N(R4)-和-N(R3)CH(R1)C(＝X)-；其中，A1連接到連接基團L的左側(cè)；其中R1和R2可以相同或不同地是Rb、氰基、硝基、鹵素、-ORb、-SRb或可任選地取代的氨基；R3和R4可以相同或不同地是Rb、氰基或硝基；或者，任何R1、R2、R3或R4與相互連接的原子一起，和任何其它R1、R2、R3或R4共同形成5元或6元環(huán)；或者，任何R1、R2、R3或R4與相互連接的原子一起，和A2共同形成5元或6元環(huán)；X是氧、硫、N-ORb、N-Rb或N-N(Rb)2；Y是鹵素、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、-NRb(ORb)或-NRbN(Rb)2；其中，Rb是烷基、鏈烯基、炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，各基團可以被取代；或者是氫或?；?，或者兩個相鄰的Rb基團可以和與它們連接的氮原子形成5元或6元環(huán)。
2.一種農(nóng)藥組合物，它含有至少一種權(quán)利要求1所述的化合物和農(nóng)業(yè)上可接受的稀釋劑或載體。
3.一種在被感染地點或有可能被感染的地方抗擊有害生物的方法，該方法包括在這些地方使用權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
通式(I)的化合物或其鹽作為植物病原體殺真菌劑的應(yīng)用,其中,各種基團和取代基如說明書中所定義的,農(nóng)藥組合物含有這些化合物,抗擊有害生物的方法包括這些化合物的應(yīng)用。
文檔編號C07D213/61GK1372549SQ00811776
公開日2002年10月2日 申請日期2000年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月18日
發(fā)明者T·庫克, D·哈迪, B·A·莫洛尼, M·J·奧馬赫尼, M·G·佩蒂特, G·帕特爾, S·施納特洛 申請人:阿方蒂農(nóng)科有限公司