專利名稱：殺真菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物在抗植物真菌中的用途。
在Bull.Soc.Chim.France，1970，(10)，3630-6，公開了某些噻吩并嘧啶類化合物。我們發(fā)現(xiàn)這些化合物中的至少一種具有抗真菌的用途。
本發(fā)明提供了通式I的化合物以及其中R1是氫原子的化合物的互變異構(gòu)體的抗真菌用途，
其中R1是氫原子、羥基、酰基、酰氧基、選擇性取代的氨基、Ra、Ra3Si、RaS或RaO，其中Ra是選擇性取代的烷基、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、選擇性取代的環(huán)烷基、選擇性取代的環(huán)烯基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的雜環(huán)基；R2與Ra的定義相同或是氫原子；Z是氧原子或硫原子；M是噻吩環(huán)；而R3和R4相同或不同，與Ra定義相同或可以是選擇性取代的氨基、氫原子、鹵素、氰基、硝基或ORc或S(O)mRc，其中Rc定義同Ra或是氫原子或?；?，而m是0、1或2；或者R3和R4與它們連接的原子一起形成選擇性取代的碳環(huán)或雜環(huán)。
上述化合物中的大多數(shù)是新的，并且本發(fā)明的化合物包括任何定義如上的式I的新化合物。
該分子中的任何烷基優(yōu)選含1至10個(gè)碳原子，特別是1至7個(gè)碳原子，尤其是1至5個(gè)碳原子。
該分子中的任何鏈烯基或鏈炔基優(yōu)選含2至7個(gè)碳原子，例如烯丙基、乙烯基或炔丙基。
該分子中存在的任何環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基優(yōu)選含3至7個(gè)碳原子，特別是環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)己烯基。
當(dāng)任何烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基部分存在取代基時(shí)，該取代基例如可以是鹵素、氰基、選擇性取代的烷氧基、選擇性取代的烷硫基、巰基、羥基、硝基、選擇性取代的氨基、酰基、酰氧基、酰硫基、選擇性取代的苯基、選擇性取代的雜環(huán)基、選擇性取代的苯硫基、選擇性取代的苯氧基、選擇性取代的雜環(huán)基氧基、選擇性取代的雜環(huán)基硫基。
環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基也可被烷基、鏈炔基和鏈烯基選擇性取代，反之亦然。
當(dāng)任何苯基或雜環(huán)基團(tuán)上存在取代基時(shí)，它們可相同或不同，并包括Ra-(X)n-，(其中Ra定義如上，X是氧原子或硫原子而n是0或1)，選擇性取代的氨基，羥基，鹵素，氰基，硝基，?；?，或者兩個(gè)相鄰的基團(tuán)與它們連接的碳原子一起形成選擇性取代的苯并環(huán)或雜環(huán)；術(shù)語雜環(huán)包括芳香或非芳香雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)一般為5、6或7元環(huán)，其中含有最多4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子。雜環(huán)基團(tuán)的例子為呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、二氧戊環(huán)基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、噻唑啉基、苯并咪唑基、四唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、1，3-苯并噁嗪基、1，3-苯并噻嗪基、噁唑并吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、環(huán)丁砜基、二氫喹唑啉基、苯并噻唑基、苯二甲酰亞氨基、苯并呋喃基、吖庚因基、氧雜吖庚因基、硫雜吖庚因基、四氫呋喃基、二氮吖庚因基和苯并二氮吖庚因基。
氨基可以被，例如，一個(gè)或兩個(gè)R1基團(tuán)取代，或者兩個(gè)取代基可形成環(huán)，優(yōu)選5至7元環(huán)，該環(huán)可以被取代并可含有其它雜原子，例如，嗎啉、硫代嗎啉或哌啶。此環(huán)可以如雜環(huán)基團(tuán)那樣取代。
術(shù)語?；ê蚝土椎乃嵋约棒人岬臍埢ｕ；睦佑谑菫?COR5、-COOR5、-CXNR5R6、-CON(R5)OR6、-COONR5R6、-CON(R5)NR6R7、-COSR5、-CSSR5、-S(O)pR5、-S(O)2OR5、-S(O)pNR5R6、-P(＝X)(OR5)(OR6)、-CO-COOR，其中R5、R6和R7可以相同或不同，為氫原子，選擇性取代的烷基、選擇性取代的環(huán)烷基、選擇性取代的環(huán)烯基、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、選擇性取代的苯基或選擇性取代的雜環(huán)基，或者R5和R6，或R6和R7與它們連接的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成環(huán)，p是1或2而X是O或S。
我們發(fā)現(xiàn)Z是氧原子的本發(fā)明化合物在抗真菌中特別有效。
優(yōu)選R1基團(tuán)為氫原子、2-氧代四氫呋喃基或選擇性取代的烷基。特別是當(dāng)R1是選擇性取代的烷基時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)C1-C5烷基，例如，甲基，是特別優(yōu)選的。優(yōu)選的取代基是烷氧羰基、烷酰氧基、氰基和苯基，該取代基本身選擇性被烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵素取代。
R2優(yōu)選氫原子或烷基，特別是C1-C5烷基，例如甲基。
R3和R4可相同或不同，并優(yōu)選氫原子、鹵素或選擇性取代的烷基。一般要求R3和R4之一是鹵素，特別是溴或氯，并尤其是溴，而另一個(gè)是氫原子。特別是當(dāng)R3或R4是選擇性取代的烷基時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)C1-C5烷基，特別是叔丁基是最具活性的。當(dāng)R3或R4是取代的烷基時(shí)，優(yōu)選的取代基是鹵素，例如，三氟甲基。
雖然所示的每種稠環(huán)系統(tǒng)都具有好的活性，但是一般優(yōu)選噻吩并[3，2-d]嘧啶環(huán)。
本發(fā)明的化合物具有抗真菌活性，特別是對植物的真菌疾病，例如霉病并特別是谷物粉狀霉病(禾白粉菌)和葡萄絨毛霉病(葡萄生單軸霉)、稻瘟病(Pyricularia oryzae)、谷物輪紋病(Pseudocercosporella herpotrichoides)、水稻葉鞘枯萎病(佐佐木氏薄膜革菌)、灰霉葡萄孢霉病(灰色葡萄孢)、立枯病(茄屬絲核菌)、小麥棕色銹斑病(隱匿柄銹菌)、晚期番茄或馬鈴薯枯萎病(蔓延疫霉)、蘋果結(jié)癡(蘋果黑星菌)、潁片污斑(Leptosphaerianodorum)。這些化合物對其活性的其它真菌包括其它粉狀霉病、其它銹斑病和源自半知菌綱、子囊菌、藻菌和擔(dān)子菌綱的一般病原體。
因此，本發(fā)明還提供了在被傳染位點(diǎn)或易于被傳染的位點(diǎn)抗真菌的方法，該方法包括在該位點(diǎn)上施用式I的化合物。
本發(fā)明還提供了農(nóng)用組合物，其中含有與農(nóng)業(yè)用可接受的稀釋劑或載體混合的式I化合物。
本發(fā)明的組合物當(dāng)然可以含有一種以上的本發(fā)明的化合物。
此外，該組合物可以含有一種或多種其它活性組分，例如已知的具有植物生長調(diào)節(jié)劑、除草劑、殺真菌劑、殺蟲劑或殺螨劑作用的化合物?；蛘?，本發(fā)明的化合物可以與其它活性組分按照一定順序施用。
本發(fā)明組合物中的稀釋劑或載體可以是固體或液體，其中選擇性含有表面活性劑，例如分散劑、乳化劑或濕潤劑。適宜的表面活性劑包括陰離子化合物如羧酸鹽，例如長鏈脂肪酸的羧酸金屬鹽；N-?；“彼猁}；磷酸與脂肪醇乙氧基化物形成的單酯或二酯，或這些酯的鹽；脂肪醇硫酸鹽如十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉或十六烷基硫酸鈉；乙氧基化的脂肪醇硫酸鹽；乙氧基化的烷基酚硫酸鹽；木質(zhì)素磺酸鹽；石油磺酸鹽；烷基芳基磺酸鹽如烷基苯磺酸鹽或低級萘磺酸鹽，例如丁基萘磺酸鹽；磺?；?甲醛縮合物的鹽；或其它復(fù)合磺酸鹽如酰胺磺酸鹽，例如，油酸和N-甲基牛黃酸的磺?；s合產(chǎn)物，或二烷基硫代琥珀酸鹽，例如，琥珀酸二辛基酯的磺酸鈉。非離子試劑包括脂肪酸酯、脂肪醇、脂肪酸酰胺或脂肪-烷基或鏈烯基取代的苯酚與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，多羥基醇醚的脂肪酯，例如，脫水山梨醇脂肪酸酯，這些酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，炔二醇如2，4，7，9-四甲基-5-癸炔-4，7-二醇，或乙氧基化的炔二醇。
陽離子表面活性劑的例子包括，例如，脂族單、二、或多胺如某種乙酸鹽、環(huán)烷酸鹽或油酸鹽酯；含氧胺如胺的氧化物或聚氧乙烯烷基胺；由羧酸與二或多胺縮合制備的酰胺連接的胺；或季銨鹽。
本發(fā)明的組合物可以是農(nóng)業(yè)用化學(xué)品的制劑領(lǐng)域中的任何已知形式，例如，溶液、分散液、含水乳液、粉劑、拌種用品、熏劑、煙熏劑、可分散粉末、可乳化的濃縮物或顆粒。此外，它可以是直接施用的適宜形式或在施用前需要用適量的水或其它稀釋劑稀釋的濃縮物或原組合物。
可乳化的濃縮物含有溶解于與水可互溶溶劑中的本發(fā)明化合物，該溶劑與水在乳化劑的存在下形成乳液。
粉劑含有起初與固體粉狀稀釋劑如高嶺土混合并粉碎的本發(fā)明的化合物。
顆粒固體含有與粉劑中所用的相似稀釋劑混合的本發(fā)明化合物，但是該混合物用已知方法制粒?；蛘咂渲泻斜晃赵陬A(yù)制粒稀釋劑上的活性組分，稀釋劑如漂白土、硅鎂土或石灰石粉。
濕潤的粉劑、顆?；虼箢w粒通常含有與適宜表面活性劑和某種惰性粉末稀釋劑如瓷土混合的活性組分。
另一種適宜的濃縮物為可流動(dòng)的懸浮濃縮物，該濃縮物由研細(xì)的化合物和水或其它液體、濕潤劑和助懸劑形成。
給植物施用時(shí)，本發(fā)明的組合物中的活性組分的濃度優(yōu)選0.0001至1.0％(重量)，特別是0.0001至0.01％(重量)。在原組合物中，活性組分的量可以變化很大，例如，占該組合物重量的5至95％。
本發(fā)明的方法中，該化合物一般施用于種子、植物或它們的棲息地。因此，該化合物可以在播種前、播種時(shí)或播種后直接施用于土壤，以便在該處土壤中活性化合物的存在可控制可能侵襲種子的真菌的生長。當(dāng)該處土壤被直接處理時(shí)，可以以使其在開始時(shí)與此土壤混合的任何方式施用該化合物，如噴霧、散布顆粒的固體形式、或通過如種子一樣將其裝在同一播種機(jī)中，在播種的同時(shí)施用該活性組分。適宜的施用率為5至1000g每公頃，更優(yōu)選10至500g每公頃。
或者該活性組分可以直接給植物施用，例如，通過噴霧或散布，可以在真菌開始出現(xiàn)于該植物上的同時(shí)或在此之前作為保護(hù)手段。在這兩種情況中，優(yōu)選的施用方式是通過對葉的噴霧。一般來說，在植物生長的早期對真菌進(jìn)行較好的控制是重要的，因?yàn)檫@時(shí)是該植物可能被破壞得最嚴(yán)重的時(shí)候。此噴霧或散布可以便利地含提前或滯后用殺蟲劑，如果需要這樣的話。有時(shí)，在種植前或種植時(shí)處理植物的根是可以操作的，例如，通過將這些根浸在適宜的液體或固體組合物中。當(dāng)該活性化合物直接施用于該植物時(shí)，適宜的施用率為0.025至5kg每公頃，優(yōu)選0.05至1kg每公頃。
此外，本發(fā)明的化合物可以施用于植物，或其某部分，它們會(huì)發(fā)生改變從而表現(xiàn)出諸如抗真菌和/或除草性質(zhì)。
通式I包括了噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物II、噻吩并[3，4-d]嘧啶衍生物III和噻吩并[2，3-d]嘧啶衍生物IV。
式IIa的化合物，即其中R1為氫原子而Z是氧原子，R2不是氫原子的通式II的化合物，可以按照反應(yīng)方案1由化合物V制備。式V的化合物可以通過多種方法制備；參見ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，Eds Katritzky AR and Rees C W，(4)，863-934和Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，EdsKatritzky AR，Rees C W and Scriven E F V，(2)，607-678。方案1
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
式IIb的化合物，即其中Z是氧原子而R2不是氫原子的式II化合物，可以由方案1中的中間體VI與R1NH2反應(yīng)直接制備(見方案2)。
方案2
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
式IIa的化合物可以由式VII的化合物和酸酐制備。優(yōu)選的反應(yīng)條件包括按照反應(yīng)方案3在硫酸的存在下加熱VII和酸酐。式VII的化合物可以按照Klemm L H，Wang J，Hawkins L，Journal ofHeterocyclic Chemistry 32(1995)1039-1041公開的方法制備。
方案3
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
式IIc的化合物，即其中R1和R2為氫原子而Z是氧原子的通式II的化合物，可以由式V的化合物按照反應(yīng)方案4的兩個(gè)步驟制備。
方案4
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
式IId的化合物，即其中R1是氫原子、Z是氧原子、R2和R3為對二異丙基氨化鋰惰性的基團(tuán)而R4是取代基E的通式II的化合物，可以分四步按照反應(yīng)方案5制備，其中E用親電取代引入。引入取代基E的反應(yīng)條件包括用二異丙基氨化鋰處理中間體VIII，縮合加入適宜的親電來源。例如，當(dāng)E是-CH(R)OH、CN、溴或甲基時(shí)，親電來源分別是RC(＝O)H、甲苯磺?；杌?、N-溴代琥珀酰亞胺或碘代甲烷。當(dāng)基團(tuán)E是CH(R)OH時(shí)，可以由其中E是鏈烯基的相應(yīng)化合物II發(fā)生消除水的反應(yīng)。方案5
式IIf的化合物，即其中R1是氫原子而Z是硫原子的式II的化合物，可以按照反應(yīng)方案6分兩步由IIa與三氯氧化磷反應(yīng)，隨后用硫氫化鈉處理進(jìn)行制備。
方案6
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
式IIg的化合物，即其中R3是鹵素的式II化合物，可以按照反應(yīng)方案7制備。當(dāng)鹵素是溴原子或氯原子時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)條件包括將IIh在冰醋酸中與溴或氯反應(yīng)。方案7
式IIb的化合物，即其中Z是氧原子的式II化合物，可以由式IIa的化合物，即其中Z是氧原子而R1是氫原子的式II化合物，通過IIa與堿反應(yīng)，隨后用R1X處理進(jìn)行制備，其中X是離去基團(tuán)。例如，當(dāng)R1是烷基時(shí)，優(yōu)選的反應(yīng)條件包括用氫化鈉處理IIa，隨后用烷基碘化物處理(方案8)。方案8
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
式IIi的化合物，即其中R1是羥基而Z是氧原子的式II化合物，可以分三步由化合物V開始按照反應(yīng)方案9制備。方案9
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
式IIj的化合物，即其中R1是RaO的式II化合物，可以按照反應(yīng)方案10通過式IIk的化合物與適宜的堿反應(yīng)，該堿優(yōu)選氫化鈉，然后與RaX反應(yīng)進(jìn)行制備，其中X是離去基團(tuán)。方案10
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
式IIm的化合物，即其中R1是酰氧基的式II化合物，可以按照反應(yīng)方案11通過式IIk的化合物與相應(yīng)的酰氯反應(yīng)制備。方案11
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
式IIn的化合物，即其中R1是NH2而Z是氧原子的式II化合物，可以通過式IX的化合物與肼鹽酸鹽按照反應(yīng)方案12反應(yīng)制備。IX的制備見方案9。方案12
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
式IIp的化合物，即其中R1是NH-酰基的式II化合物，可以通過式IIq的化合物與相應(yīng)的酰鹵化物按照反應(yīng)方案13反應(yīng)制備。方案13
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
式IIr的化合物，即其中R1是-N＝CHR，R2是氫原子而Z是氧原子的通式II的化合物，可以按照反應(yīng)方案14制備。R優(yōu)選是芳基而Rd優(yōu)選是低級烷基。方案14
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
式IIIs的化合物，即其中R3是溴原子的通式III的化合物，可以通過用溴在冰醋酸中處理式IIIt的化合物，加熱回流2小時(shí)而制備。繼續(xù)加熱5小時(shí)得到二溴代的化合物IIIu，其中R3和R4都是溴(方案15)。方案15
通式IIb的化合物，即其中Z是氧原子的式II化合物，可以通過與P2S5反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的化合物IIv，其中Z是硫原子。該反應(yīng)見方案16。方案16
可以用類似的方法，細(xì)節(jié)上作必要修改，制備等同的通式III和IV的化合物。
對于制備起始物和中間體的方法，其它方法對本領(lǐng)域化學(xué)工作者是顯而易見的。
本發(fā)明用下列實(shí)施例舉例說明。分離出的新化合物的結(jié)構(gòu)用NMR和/或其它適當(dāng)?shù)姆治鍪侄未_定。
實(shí)施例17-溴-2-甲基-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物14a)向步驟b)的產(chǎn)物(200mg)的四氫呋喃(20ml)溶液中，室溫下通入30分鐘氨氣。除去溶劑得到白色固體，將其溶解于乙酸酐(10ml)中并將此溶液加熱回流2小時(shí)。讓此反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)至干。將此殘余物回收于水中，并將此混合物過濾得到固體，將其干燥得到標(biāo)題化合物，m.p.271-273℃。
起始物的制備a)3-氨基-4-溴-2-噻吩甲酸將3-氨基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(5g)(制備見J.Gen.Chem.USSR，(1964)，34，961)、氫氧化鈉水溶液(2.1ml，46％w/v溶液)和水(19ml)的混合物，加熱回流2小時(shí)。冷卻后，用濃鹽酸將此反應(yīng)混合物酸化。將此混合物過濾并用水然后用輕質(zhì)石油(b.p.60-80℃)洗滌所得固體，然后干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物。
b)7-溴-2-甲基噻吩并[3，2-d]1，3-噁嗪-4-酮將步驟a)的產(chǎn)物(3g)的乙酸酐(35ml)溶液加熱回流6小時(shí)。冷卻，蒸發(fā)除去乙酸酐，并將此固體溶解于水和乙酸乙酯中。將水層和有機(jī)層分離，并將此有機(jī)層干燥(硫酸鎂)并過濾。除去溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例22-甲基-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物7a)將3-氨基-2-噻吩甲酰胺(0.5g)(制備見Klemm L H，Wang J，Hawkins L，Journal of Heterocyclic Chemistry 32(1995)1039-1041)和濃硫酸(3滴)的乙酸酐(5ml)溶液加熱回流3個(gè)半小時(shí)。冷卻下，將此溶液倒入到水中并用二氯甲烷(×3)萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取物并干燥(硫酸鎂)。過濾并蒸發(fā)得到殘余物，將其通過硅膠色譜用乙酸乙酯洗脫繼續(xù)純化得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.236-238℃。
實(shí)施例36-溴-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物8a)將步驟c)的產(chǎn)物(0.22g)、氫溴酸(2ml，46％溶液)的冰醋酸(10ml)溶液加熱回流6小時(shí)。冷卻下，用水稀釋此混合物并將此混合物過濾。用水洗滌此固體并空氣干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.238-240℃。
起始物的制備a)4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶將化合物1h(見表H)(10g)和三氯氧化磷(100ml)的混合物加熱回流5小時(shí)。冷卻，將此溶液蒸發(fā)至干，并將此殘余物加入到冰水中(小心)。用乙酸乙酯并隨后用二氯甲烷萃取此混合物。用碳酸氫鈉溶液然后用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(硫酸鎂)并通過硅石墊過濾。將此濾液蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
b)4-甲氧基噻吩并[3，2-d]嘧啶室溫下，向氫化鈉(2g，60％于油中)的干燥二噁烷(80ml)懸浮液中加入甲醇(6ml)。當(dāng)發(fā)泡平息時(shí)，加入步驟a)的產(chǎn)物(5g)，并室溫下將此反應(yīng)混合物攪拌過夜。將此混合物倒入水中并用乙酸乙酯(×3)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并除去溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.92-94℃。
c)6-溴-4-甲氧基噻吩并[3，2-d]嘧啶在-78℃，向步驟b)的產(chǎn)物(0.5g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入二異丙基氨化鋰(1.53ml，2M)，并繼續(xù)攪拌45分鐘。在-78℃，滴加N-溴代琥珀酰亞胺(0.6g)的四氫呋喃(10ml)溶液，然后在1小時(shí)內(nèi)讓其達(dá)到室溫。將此反應(yīng)混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(×3)萃取。用鹽水洗滌此有機(jī)萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾并除去溶劑。將所得固體通過硅膠色譜用輕質(zhì)石油(60-80℃)/乙酸乙酯(2∶1)洗脫得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.111-113℃。
實(shí)施例47-溴-6-甲基-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物18a)將攪拌的、化合物17a(見表A)(2.1g)、溴(0.2ml)和冰醋酸(2ml)加熱回流5小時(shí)。冷卻下，將此反應(yīng)混合物倒入水中。然后過濾此混合物得到固體，用水并然后用輕質(zhì)石油(b.p.60-80℃)洗滌此固體并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.320-322℃。
表A中的下列式IIa的化合物，即其中Z是氧原子而R1是氫原子的式II化合物，可以通過一種或多種類似于實(shí)施例1至4的那些方法制備。
表A
<p>實(shí)施例53，6-二甲基-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物82b)向攪拌的、氫化鈉(0.05g，60％，存在于油中)在干燥的N-甲基吡咯烷酮(2ml)中的懸浮液中，室溫下加入化合物17a(0.1g)，并繼續(xù)攪拌15分鐘。然后加入碘代甲烷(0.1ml)，并繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。加入水并用乙酸乙酯(×3)萃取此混合物。合并有機(jī)萃取物并干燥(硫酸鎂)，通過硅石墊過濾并除去溶劑。將此殘余物用二異丙基醚研磨得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.188-190℃。
實(shí)施例67-溴-2-乙基-4-(4-氯芐基)-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物70b)將攪拌的、起始物(2.5g)、4-氯芐基胺(1.43g)、對甲苯磺酸(0.05g)的二甲苯(135ml)溶液在138℃加熱3.5小時(shí)。冷卻，除去溶劑并將此殘余物用二異丙基醚研磨得到固體，將此固體洗滌并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.97-99℃。
起始物的制備7-溴-2-乙基噻吩并[3，2-d]1，3-噁嗪-4-酮將攪拌的、3-氨基-4-溴-噻吩甲酸(5.0g)和丙酸酐(30ml)的溶液加熱回流1小時(shí)。加入稀氫氧化鈉溶液并用乙酸乙酯萃取此混合物。合并有機(jī)萃取物并除去溶劑。將此殘余物溶解于熱二異丙基醚中，熱過濾并冷卻。冷卻下，將此溶液過濾得到標(biāo)題化合物，為固體。
表B中的下列式IIs的化合物，即其中Z是氧原子的式II化合物可以通過一種或多種類似于實(shí)施例5和6的那些方法制備。
表B
實(shí)施例77-溴-3-羥基-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物2c)將起始物(1.4g)和乙基二異丙基氨(0.65g)的1，4-二噁烷(20ml)溶液加熱回流24小時(shí)。冷卻，用稀鹽酸將此反應(yīng)混合物酸化，并加入水(20ml)。將此溶液過濾得到固體，將此固體洗滌并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.244-247℃。
起始物的制備a)4-溴-3-(二甲基氨基亞甲基)氨基-2-噻吩甲酸甲酯將3-氨基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(制備見J.Gen.Chem.USSR，(1964)，34，961)(5g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(5g)的甲苯(30ml)溶液，加熱回流8小時(shí)。冷卻，除去溶劑并將此殘余物通過硅膠色譜用乙酸乙酯∶輕質(zhì)石油(b.p.60-80℃)(1∶3)洗脫進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物。
b)4-溴-3-[(羥基亞氨基甲基)氨基]-2-噻吩甲酸甲酯室溫下，向攪拌的、步驟a)的產(chǎn)物(1.0g)的甲醇(10ml)溶液中，加入羥基胺鹽酸鹽(0.47g)。10分鐘后，停止攪拌并將此混合物室溫放置3小時(shí)。過濾此混合物得到固體，將其用冷甲醇(3ml)洗滌并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例87-溴-3-(4-甲氧基)芐氧基-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物3c)向攪拌的、氫化鈉(0.053g，60％，在油中)的干燥NMP(5ml)懸浮液中，室溫加入實(shí)施例7的產(chǎn)物(0.325g)，并繼續(xù)攪拌至發(fā)泡停息。然后，加入4-甲氧基芐基氯(0.2g)，并將此反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將此反應(yīng)混合物倒入到水中并濾出所得白色沉淀得到白色固體。將此白色固體溶解于二氯甲烷中并干燥(硫酸鎂)。除去溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.178-180℃。
實(shí)施例93-乙酰氧基-7-溴-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物5c)向乙酰氯(0.234g)的干燥四氫呋喃(3ml)溶液中，室溫下加入實(shí)施例7的產(chǎn)物(0.741g)的吡啶(0.237g)溶液和N-甲基吡咯烷酮(5ml)。室溫將此溶液攪拌3天并再倒入水(15ml)中。濾出所得沉淀，用水洗滌并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.159-162℃。
表C中的下列式IIx的化合物，即其中Z是氧原子，R1是ORa，R3是溴而R4是氫原子的式II化合物，可以通過類似于實(shí)施例7至9的方法制備。
表C
實(shí)施例103-氨基-7-溴-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物7d)向攪拌的、實(shí)施例7步驟a)的產(chǎn)物(1.1g)的甲醇(7ml)溶液中，加入肼鹽酸鹽(0.54g)，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將此反應(yīng)混合物過濾得到白色固體，用水洗滌此固體，并干燥得到標(biāo)題化合物，m.p.181-183℃。
實(shí)施例113-乙酰氨基-7-溴-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物9d)向攪拌的、乙酰氯的1，4-二噁烷(2ml)溶液中，室溫下加入實(shí)施例10的產(chǎn)物(0.5g)的吡啶(0.16g)溶液和N-甲基-2-吡咯烷酮(0.5ml)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入水并將此混合物過濾得到固體，將其干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.273℃。
實(shí)施例12
3-(4-氨亞芐基)氨基-7-甲基-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮(化合物4d)將步驟b的產(chǎn)物(1.6g)、原甲酸三甲基酯(10ml)、對甲苯磺酸(催化量)的二甲苯(100ml)溶液加熱回流2小時(shí)。冷卻，將此反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并用甲苯重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.213-215℃。
起始物的制備a)3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酰肼將3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酸甲酯(25g)和肼水合物(20ml)的丁醇(150ml)溶液加熱回流18小時(shí)。冷卻，除去溶劑，并將此殘余物用甲苯重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.141-143℃。
b)N2-(4-氯亞芐基)-3-氨基-4-甲基-2-噻吩甲酰肼將步驟a)的產(chǎn)物(3.4g)和對-氯苯甲醛(2.8g)的乙醇(200ml)溶液加熱回流2小時(shí)。冷卻，過濾此反應(yīng)混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物。
表D中的下列式IIy的化合物，即其中Z是氧原子而R4是氫原子的式II化合物，可以通過一種或多種類似于實(shí)施例10至12的方法制備。
表D
實(shí)施例137-溴-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-硫酮(化合物Ie)將7-溴-4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(制備見下)(2.0g)、氫硫化鈉水合物(0.66g)和N-甲基吡咯烷酮(10ml)的溶液在102℃加熱1小時(shí)。加入水(500ml)和乙酸乙酯(500ml)并攪拌1小時(shí)。分層并用乙酸乙酯(300ml)萃取水相。用鹽水(300ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(硫酸鎂)、用活性炭處理，然后通過硅石墊過濾并除去溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.328℃。
起始物的制備7-溴-4-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶按照類似于實(shí)施例3步驟a)的方式，由化合物Ia開始制備。
實(shí)施例143，4-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-酮(化合物1f)將4-甲酰氨基-3-噻吩甲酸甲酯(見下)(3.39g)和甲酸銨(3.4g)在甲酰胺(5ml)中的混合物，攪拌下在140℃加熱7小時(shí)。冷卻，將此混合物倒入水中，并將此混合物過濾得到固體，用水洗滌該固體，再用輕質(zhì)石油(b.p.60-80℃)洗滌，空氣干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.275-278℃。
起始物的制備4-甲酰氨基-3-噻吩甲酸甲酯將4-氨基-3-噻吩甲酸甲酯(4g)、醋酸鈉三水合物(2.8g)和甲酸(27ml)，攪拌下在95℃加熱1小時(shí)。冷卻，見此溶液倒入水中，并將此溶液過濾得到固體標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例155，7-二溴-3，4-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-酮(化合物2f)將實(shí)施例14的產(chǎn)物(0.9g)和過量的溴(0.4ml)的冰醋酸(100ml)溶液在100℃加熱5小時(shí)，至沒有殘留的溴。冷卻，除去溶劑并將殘余物干燥。將此殘余物用乙酸重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.＞250℃。
實(shí)施例167-溴-3，4-二氫噻吩并[3，4-d]嘧啶-4-酮(化合物3f)將實(shí)施例14的產(chǎn)物(0.9g)和溴(0.3ml)的冰醋酸(100ml)溶液在100℃加熱2小時(shí)。冷卻，除去溶劑并將此殘余物干燥。將此殘余物用乙酸重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.226-229℃。
實(shí)施例173，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(化合物5g)將步驟b)的產(chǎn)物(4.38g)和在甲酰胺(18ml)中的甲酸銨(4.38g)，在150℃加熱攪拌7小時(shí)。將此混合物冷卻并倒入水中。濾出沉淀的固體，用水、再用二氯甲烷洗滌，干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.256-8℃。
起始物的制備a)2-氨基-3-噻吩甲酸乙酯攪拌下，將哌啶(20.7ml)滴加到2，5-二羥基-1，4-二噻烷(17.5g)和氰基乙酸乙酯(23.7g)的混合物中。室溫下將此混合物攪拌4小時(shí)，然后放置過夜。將此過濾并將濾液蒸發(fā)至干。用含少量乙酸乙酯的輕質(zhì)石油(b.p.60-80℃)研磨此殘余物。將所得膠狀固體通過硅膠柱色譜純化，并用水研磨此半固體，過濾并用輕質(zhì)石油(b.p.60-80℃)洗滌，干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物。
b)2-甲酰氨基-3-噻吩甲酸乙酯在攪拌和冷卻下，將步驟a)的產(chǎn)物(14.6g)加入到乙酸酐(24.3ml)和甲酸(24.3ml)的混合物中。將此混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)并減壓蒸發(fā)。將殘余物溶解于乙醚中并在干冰中冷卻。濾出沉淀并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例186-溴-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-酮(化合物6g)將實(shí)施例17的產(chǎn)物(0.75g)加入到冰醋酸(10ml)中并攪拌下加熱至其溶解。然后加入溴(0.75ml)，此混合物立即變?yōu)楣腆w。再加入乙酸并將此混合物打碎。再在80℃加熱6個(gè)半小時(shí)，冷卻并倒入冰水中。濾出該固體并用水、再用二氯甲烷洗滌，并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物，m.p.304℃。
表G中下列式IVz的化合物，即其中Z是氧原子的式IV化合物，可以通過一種或多種類似于實(shí)施例5、17和18的方法制備。
表G
表H中下列式IIa化合物，即其中Z是氧原子而R1是氫原子的式II化合物，可以通過類似于實(shí)施例17的方法制備，將步驟a)中2-氨基-3-噻吩甲酸乙酯換為相應(yīng)的3-氨基-2-噻吩甲酸酯。
表H
試驗(yàn)實(shí)施例對下列一種或多種物質(zhì)評價(jià)化合物的活性禾白粉菌小麥特異型小麥粉狀霉病蔓延疫霉晚期番茄枯萎病Pyricularia oryzae稻瘟病Leptosphaeria nodorum潁片污斑葡萄片單軸霉灰霉葡萄孢霉病包括濕潤劑的、所需濃度的化合物的水溶液或分散液，通過噴霧或潤溫被試植物的莖底部(如果適當(dāng))進(jìn)行施用。確定的時(shí)間后，給植物或植物的某些部分接種適當(dāng)?shù)谋粶y病原體，并控制環(huán)境條件以適于植物生長和疾病的發(fā)展。適當(dāng)?shù)臅r(shí)間后，目測植物的被傳染部分的感染程度。以評分1至3來評價(jià)化合物，其中1是極少或沒有受到控制，2是受到中等控制而3是受到很好至全部控制。在500ppm(w/v)或更低的濃度，下列化合物評分為2或?qū)μ囟ǖ恼婢行А?br> 禾白粉菌小麥特異型3a，7a，12a，1b，5b，6b，7b，8b，9b，10b，11b，13b，14b，16b，24b，25b，26b，27b，41b，43b，45b，47b，50b，52b，53b，54b，55b，61b，66b，2f，3f and 5g.
蔓延疫霉1a，8a，14b，15b，2d，3f，3h and 9h.
Pyricularia oryzae1a，3a，4a，6a，7a，8a，9a，10a，12a，14a，1b，4b，5b，6b，7b，8b，9b，10b，11b，18b，20b，21b，22b，25b，26b，27b，30b，40b，41b，43b，44b，45b，46b，47b，48b，49b，50b，51b，52b，54b，55b，57b，63b，65b，66b，2c，2d，3d，7d，1e，4g，5g，6g，9g，17g，18g，19g，1h，2h and 3h.
Leptosphaeria nodorum2b，5b，6b，7b，9b，10b，11b，13b，18b，28b，29b，33b，39b，41b，43b，51b，1f，6g，19g，4h and 8h.
葡萄生單軸霉1b，5b，12b，14b，15b，18b，19b，20b，21b，22b，23b，28b，40b，41b，56b，1f，2f，3f，3g，10g and 3h.
權(quán)利要求
1.通式I的化合物以及其中R1是氫原子的化合物的互變異構(gòu)體的抗真菌用途
其中R1是氫原子、羥基、?；?、酰氧基、選擇性取代的氨基、Ra、Ra3Si、RaS或RaO，其中Ra是選擇性取代的烷基、選擇性取代的鏈烯基、選擇性取代的鏈炔基、選擇性取代的環(huán)烷基、選擇性取代的環(huán)烯基、選擇性取代的芳基或選擇性取代的雜環(huán)基；R2與Ra的定義相同或是氫原子；Z是氧原子或硫原子；M是噻吩環(huán)；而R3和R4相同或不同，與Ra定義相同或可以是選擇性取代的氨基、氫原子、鹵素、氰基、硝基或ORc或S(O)mRc，其中Rc定義同Ra或是氫原子或?；鴐是0、1或2；或者R3和R4與它們連接的原子一起形成選擇性取代的碳環(huán)或雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1所述的化合物抗真菌用途，其中Z是氧原子。
3.權(quán)利要求1或2所述的化合物抗真菌的用途，其中R1是氫原子、2-氧代四氫呋喃基或選擇性取代的烷基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物抗真菌用途，其中R1是氫原子。
5.權(quán)利要求3所述的化合物抗真菌用途，其中R1是C1-C5烷基，其選擇性被烷氧羰基、烷酰氧基、氰基或苯基取代，這些取代基本身選擇性被烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵素取代。
6.上述任一權(quán)利要求所述的化合物抗真菌用途，其中R2是氫原子或烷基。
7.上述任一權(quán)利要求所述的化合物抗真菌用途，其中R3和R4可相同或不同，為氫原子或鹵素。
8.上述任一權(quán)利要求所述的化合物抗真菌用途，其中化合物是噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物。
9.7-溴-3-甲基-3，4-二氫噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)的化合物以及其中R
文檔編號C07D495/04GK1255043SQ9880487
公開日2000年5月31日 申請日期1998年5月1日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月8日
發(fā)明者J·F·阿特拉爾, T·L·霍夫, S·D·林德爾, M·J·奧馬霍尼, J·H·帕森斯, E·A·薩維勒－斯托尼斯 申請人:英國阿格里沃有限公司