專(zhuān)利名稱(chēng)：新的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雜環(huán)化合物，此類(lèi)化合物作為藥物的用途；此類(lèi)藥物在治療和/或預(yù)防糖尿病中的應(yīng)用，特別是非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)，包括經(jīng)夜或進(jìn)食性治療，以及治療或預(yù)防長(zhǎng)期并發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、微血管病和常規(guī)血管病(macroangiopathy)；此類(lèi)藥物在治療高血糖癥、血膽固醇過(guò)高癥、高血壓、高胰島素血癥、高脂血、動(dòng)脈粥樣硬化和心肌局部缺血中的應(yīng)用；本發(fā)明還涉及含有此類(lèi)化合物的藥物組合物及這些化合物的制備方法。
在糖尿病患者中，糖尿病的特征在于葡萄糖代謝受損，表現(xiàn)為血糖增高等。下述的缺陷導(dǎo)致將糖尿病分為兩種主要類(lèi)型Ⅰ型糖尿病或胰島素依賴(lài)型糖尿病(IDDM)，當(dāng)患者的胰腺內(nèi)缺乏生產(chǎn)胰島素的β-細(xì)胞時(shí)可引起該型糖尿病，和Ⅱ型糖尿病或非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)，當(dāng)患者除具有其它一定范圍的異常之外β-細(xì)胞功能也受損時(shí)可出現(xiàn)Ⅱ型糖尿病。
現(xiàn)常用胰島素來(lái)治療Ⅰ型糖尿病患者，而Ⅱ型糖尿病患者是用可促進(jìn)β-細(xì)胞功能的磺酰脲類(lèi)化合物治療，或用可提高患者組織對(duì)胰島素或結(jié)合胰島素的敏感性的藥物來(lái)治療。在可提高對(duì)胰島素的組織敏感性的藥物中，甲福明是一個(gè)代表性的例子。
雖然磺酰脲類(lèi)化合物被廣泛地應(yīng)用于NIDDM治療中，但這種療法在多數(shù)情況下并不令人滿(mǎn)意。對(duì)于許多NIDDM患者，磺酰脲類(lèi)不足以使血糖水平正?；蚨颊咴馐塬@得性糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高。而且，多數(shù)患者逐漸喪失了對(duì)磺酰脲類(lèi)藥物治療的反應(yīng)能力，因此逐步被迫接受胰島素治療?；颊哌@種從口服降血糖藥向胰島素治療的轉(zhuǎn)變一般歸咎于NIDDM患者中β-細(xì)胞的衰竭。
在正常以及糖尿病的情況中，肝臟生產(chǎn)葡萄糖以避免低血糖。葡萄糖的這種生產(chǎn)作用源于糖原儲(chǔ)備釋放葡萄糖，或源于葡糖異生，葡糖異生是一種胞內(nèi)葡萄糖從頭合成作用。但在Ⅱ型糖尿病中，難以調(diào)控肝臟葡萄糖的排出量，并且排出量增加，其可在經(jīng)夜禁食后增高至兩倍。此外，在這樣的患者中，增高的禁食性血漿葡萄糖水平與肝糖生產(chǎn)作用之間存在著緊密的相關(guān)性(在R.A.De Fronzo糖尿病37(1988),667-687；A.Consoli糖尿病護(hù)理(Diabetes Care)15(1992),430-441；和J.E.Gerich:Horm.Metab.Res.26(1992),18-21中論述)。同樣地，如果不通過(guò)胰島素治療適當(dāng)?shù)乜刂圃摬?，肝糖生產(chǎn)將在Ⅰ型糖尿病中增高。
由于現(xiàn)存的糖尿病治療形式無(wú)法充分控制血糖、不令人滿(mǎn)意，因此極其需要新的治療途徑。由于已了解到在糖尿病中肝臟的葡萄糖生產(chǎn)作用增強(qiáng)，所以能夠抑制這種作用的化合物是人們很希望的。近期，有關(guān)抑制肝臟特異性酶-葡糖-6-磷酸酶-的專(zhuān)利申請(qǐng)業(yè)已提交，例如德國(guó)Offenlegungsschrift No.4,202,183和4,202,184以及日本專(zhuān)利申請(qǐng)4-58565，葡糖-6-磷酸酶是肝臟釋放葡萄糖所必需的。所有這些已知化合物均為苯類(lèi)衍生物。
取代的N-(吲哚-2-羰基)-甘氨酰胺類(lèi)化合物作為糖原磷酸化酶抑制劑公開(kāi)在PCT申請(qǐng)WO96/39384和WO96/39385中。
在美國(guó)和西歐，一種動(dòng)脈疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，被認(rèn)為是死亡的主要誘因。導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和閉塞性心臟病的病理過(guò)程是已知的。在此過(guò)程的最早期，頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈以及主動(dòng)脈內(nèi)形成“脂肪紋”。這些損害因脂質(zhì)沉積的存在而呈黃色，人們發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)沉積主要存在于動(dòng)脈和主動(dòng)脈內(nèi)膜層的平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中。此外，據(jù)推測(cè)，脂肪紋中的多數(shù)膽固醇轉(zhuǎn)而引起“纖維斑”形成，所述纖維斑是由充滿(mǎn)脂質(zhì)的堆積的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞組成，并且外包有胞外脂質(zhì)、膠原、彈性蛋白和蛋白聚糖。這些細(xì)胞加基質(zhì)形成了纖維性端蓋，其覆蓋了較深處沉積的細(xì)胞碎屑和更多的胞外脂質(zhì)。這些脂質(zhì)主要是游離的和酯化的膽固醇。纖維斑緩慢形成，并且似乎及時(shí)鈣化和壞死，其發(fā)展為導(dǎo)致動(dòng)脈閉塞和形成附壁血栓和動(dòng)脈肌肉痙攣(這些是晚期動(dòng)脈粥樣硬化的特征)傾向的“并發(fā)性損害”。
流行病學(xué)證據(jù)確切地證明，高脂血癥是導(dǎo)致應(yīng)歸因于動(dòng)脈粥樣硬化的心血管疾病(CVD)的主要危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，專(zhuān)業(yè)醫(yī)藥人員的領(lǐng)導(dǎo)者已重新把重點(diǎn)放在降低血漿膽固醇水平，尤其是降低低密度脂蛋白的水平，作為預(yù)防CVD的重要步驟。現(xiàn)在的“正?！鄙舷抟驯纫郧罢J(rèn)可的上限低許多。其結(jié)果是，如今西方人口的很大部分被認(rèn)為是高危人群。這些獨(dú)立的危險(xiǎn)因素包括葡萄糖不耐受性、左心室肥大、高血壓，和作為男性。在糖尿病患者中心血管疾病十分普遍，在這種人群中至少部分原因是由于存在多個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，成功治療普通人群、尤其是糖尿患者者中的高脂血癥有著非常大的醫(yī)學(xué)重要性。
高血壓(或血壓高)是發(fā)生在人群中的一種作為多種其它疾病如腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤和內(nèi)分泌疾病繼發(fā)癥狀的病癥。但是，高血壓也出現(xiàn)在許多其致病因子或障礙未知的患者中。雖然這些“原發(fā)性”高血壓常常與例如肥胖、糖尿病和高甘油三酯血癥有關(guān)，但這些疾病間的聯(lián)系還未闡明。此外，許多患者在完全不存在任何其它疾病或障礙跡象的情況下也出現(xiàn)高血壓癥狀。
已知高血壓可直接導(dǎo)致心衰、腎衰和中風(fēng)(腦出血)。這些疾病在患者中能夠引起短時(shí)死亡。高血壓還造成動(dòng)脈粥樣硬化和冠狀疾病惡化。這些疾病使患者逐漸變得孱弱并且最終導(dǎo)致永久性死亡。
人們還不了解原發(fā)性高血壓的確切成因，雖然許多發(fā)病因素被認(rèn)為可引起該疾病。在這些因素中有緊張、情緒失控、激素釋放失調(diào)(腎素、血管緊張素醛固酮體系)、腎機(jī)能障礙造成的鹽和水過(guò)多、引起血管收縮的管壁增厚和脈管系統(tǒng)肥大以及遺傳因素。
原發(fā)性高血壓的治療已考慮了上述因素。由此，迄今已開(kāi)發(fā)出多種β-阻斷劑、血管收縮藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等并且作為抗高血壓藥上市。已證明采用這些化合物治療高血壓有益于預(yù)防短時(shí)死亡，如心衰、腎衰和腦出血。然而，由長(zhǎng)時(shí)間的高血壓引起的動(dòng)脈粥樣硬化或心臟病仍然是一個(gè)問(wèn)題。這提示了雖然可將升高的血壓降低，但原發(fā)性高血壓的根本誘因?qū)υ摲N治療并不產(chǎn)生反應(yīng)。
高血壓與血液胰島素水平的升高有關(guān)，其被稱(chēng)作高胰島素血癥。胰島素是一種肽類(lèi)激素，其主要作用是促進(jìn)葡萄糖的利用、蛋白質(zhì)合成以及中性脂質(zhì)的形成和儲(chǔ)存，也起著促進(jìn)血管細(xì)胞生長(zhǎng)和增加腎內(nèi)鈉潴留的作用等。以上后述的這些機(jī)能可以在不影響葡萄糖水平的情況下完成并是高血壓的已知病因。例如，外周脈管系統(tǒng)生長(zhǎng)可以引起外周毛細(xì)管收縮；同時(shí)鈉潴留使血液體積增加。因此，降低高胰島素血癥中的胰島素水平能夠防止高胰島素水平誘發(fā)的異常的血管生長(zhǎng)和腎內(nèi)鈉潴留，由此緩解高血壓。
心肌肥大是突發(fā)性死亡、心肌梗塞和充血性心衰形成的一個(gè)顯著危險(xiǎn)因素。這些心臟病至少部分應(yīng)歸因于心肌損傷易感性在局部缺血和再灌注之后的增高，這可出現(xiàn)在門(mén)診患者以及手術(shù)中的患者中。因此在醫(yī)療上需要預(yù)防或減小手術(shù)過(guò)程中心肌的不利后果，特別是術(shù)中心肌梗死。非心病性和心病性手術(shù)基本上都與心肌梗死或死亡危險(xiǎn)有關(guān)。約7百萬(wàn)接受非心病性手術(shù)的患者被認(rèn)為處在危險(xiǎn)中，在某些群體中術(shù)中死亡和嚴(yán)重心臟并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)20-25％。此外，在每年400,000名接受冠狀搭橋手術(shù)的患者中，估計(jì)有5％的患者出現(xiàn)術(shù)中心肌梗死并且有1-2％死亡。在這一領(lǐng)域中現(xiàn)在還沒(méi)有藥物治療能夠減少術(shù)中心肌缺血對(duì)心臟組織的損害或提高心臟對(duì)局部缺血事件的耐受性。這樣的治療預(yù)期可以挽救生命并可減少住院期，提高生活質(zhì)量，降低高危患者健康護(hù)理的總成本。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供可以用作治療一種或多種上述疾病和障礙的藥物的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可有效治療糖尿病，尤其是Ⅱ型糖尿病(包括經(jīng)夜或進(jìn)食治療)，特別是適合治療血漿葡萄糖水平增高的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供可有效用作肝臟葡糖生產(chǎn)抑制劑的化合物。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供可有效用作磷酸化酶抑制劑的化合物。
迄今已發(fā)現(xiàn)，一組新哌啶類(lèi)化合物的成員具有令人感興趣的藥理學(xué)性質(zhì)。例如，本發(fā)明所述化合物適于治療糖尿病。特別是，本發(fā)明所述化合物具有抑制肝臟生產(chǎn)葡萄糖的活性。所以，本發(fā)明化合物在糖尿病中適于治療血漿葡萄糖水平增高。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供這種新的哌啶類(lèi)化合物。
本發(fā)明所述化合物如通式Ⅰ所示 及其可藥用酸加成鹽或水合物或前藥，其中R為直鏈或支鏈C1-6烷氧基；或R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被氰基、羧酸、三氟甲基、羥基、全鹵代甲基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、芐氧羰基或NR1R2取代，其中R1,R2同時(shí)或兩者之一為氫、C1-6烷基或芐基；或R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被SR3取代，其中R3為C1-6烷基、苯基或羰基(C1-6烷基)；或R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選被羰基(C1-6)烷基或羰基苯基取代，所述取代基可任選地被甲氧基、硝基、鹵素或氰基取代；或R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選被苯氧基或苯基取代，所述取代基可任選地被三氟甲基、甲氧基、C1-6-烷基、羧酸、硝基、氰基、鹵素、苯基、甲氧基羰基、甲磺?；〈换騌為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均被甲酰胺(CONR4R5，其中R4,R5同時(shí)或兩者之一為氫或C1-6烷基)取代；或
R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被萘、鄰苯二甲酰亞胺、任選取代的哌啶、咪唑啉、2-噻吩酮、任選取代的香豆素、2-二氧戊環(huán)、乙內(nèi)酰脲、硫代乙內(nèi)酰脲、1,2,4-噁二唑啉、任選取代的異噁唑烷、四氫糠基、1,4-苯并二噁烷、苯基磺?；蛱擒杖〈?；或R為C3-7環(huán)烷基，其任選地被氰基、羧酸、羥基、氧代、全鹵代甲基、鹵素、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、芐氧羰基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷基或NR1R2取代，其中R1,R2同時(shí)或兩者之一為氫、C1-6-烷基或芐基。
式Ⅰ化合物可以作為對(duì)映體的混合物存在，若需要，其可以拆分為各種純凈的對(duì)映體。所述拆分可通過(guò)將本發(fā)明式Ⅰ化合物與旋光性酸的鹽用不同溶劑進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶，或通過(guò)其他本身已知方法如手性柱層析法來(lái)方便地完成。本發(fā)明包括所有已拆分的或?yàn)榛旌衔锏漠悩?gòu)體。
可藥用鹽的例子是與無(wú)毒酸形成的酸加成鹽，無(wú)毒酸例如為無(wú)機(jī)酸，具體如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸，或有機(jī)酸，具體如甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯甲酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、丙二酸、草酸、馬來(lái)酸、丙酮酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、肉桂酸、苦味酸等酸類(lèi)化合物，并且包括“藥物科學(xué)雜志”66 2(1977)中所列的可藥用鹽，該文獻(xiàn)在此引入作為參考；可藥用金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽等。其他可作為可藥用酸加成鹽的是本發(fā)明化合物可能形成的水合物?？梢宰鳛榛衔锖铣傻闹苯赢a(chǎn)物獲得上述酸加成鹽。另外，可以將游離堿溶解在適當(dāng)?shù)暮羞m宜酸的溶劑中，并且通過(guò)蒸發(fā)溶劑分離出鹽，或通過(guò)其他方法將鹽和溶劑分離?？梢岳盟鶎兕I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將本發(fā)明所述化合物與標(biāo)準(zhǔn)低分子量溶劑形成溶劑化物。
在上述結(jié)構(gòu)式和本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中，下列術(shù)語(yǔ)具有如下含義在此單用或合用的術(shù)語(yǔ)“C1-6烷氧基”是指直鏈或支鏈的含有1-6個(gè)碳原子的單價(jià)取代基，該取代基含有與醚氧相連的C1-6烷基并且游離鍵位于醚氧上。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基。
在此所用的術(shù)語(yǔ)“C3-7環(huán)烷基”是指含有指定數(shù)目碳原子的飽和環(huán)烴，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)“全氟甲基”是指三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基或三碘甲基。
在此單用或合用的術(shù)語(yǔ)“C1-18烷基”是指直鏈或支鏈的含有指定數(shù)目碳原子的飽和烴鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、新戊基、正己基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基等。在此所用的術(shù)語(yǔ)“C1-18烷基”包括仲C3-18烷基和叔C4- 18烷基。
在此所用的“前藥”是指例如作為藥物前體的式Ⅰ化合物，其在給藥后經(jīng)過(guò)一些化學(xué)性或生理性過(guò)程體內(nèi)釋放出藥物。所述前藥的例子是可在裂解后釋放出相應(yīng)游離酸的酯類(lèi)化合物。所述前藥的其他例子是這樣的式Ⅰ化合物，其中引入了酯基并且在裂解后釋放出式Ⅰ的游離醇。
式Ⅰ中某些如上定義的術(shù)語(yǔ)可以不止出現(xiàn)一次，并且在這種情況下，各術(shù)語(yǔ)將具有彼此獨(dú)立的含義。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式Ⅰ化合物，其中R為直鏈或支鏈C1-6烷氧基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式Ⅰ化合物，其中R是直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被氰基、羧酸、三氟甲基、羥基、全鹵代甲基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、芐氧羰基或NR1R2取代，其中R1、R2同時(shí)或兩者之一為氫、C1-6烷基或芐基。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式Ⅰ化合物，其中R是直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被SR3取代，其中R3為C1-6烷基、苯基或羰基(C1-6烷基)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式Ⅰ化合物，其中R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選被羰基(C1-6)烷基或羰基苯基取代，所述取代基任選地被甲氧基、硝基、鹵素或氰基取代。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式Ⅰ化合物，其中R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選被苯氧基或苯基取代，所述取代基任選地被三氟甲基、甲氧基、C1-6烷基、羧酸、硝基、氰基、鹵素、苯基、甲氧基羰基、甲磺?；〈?br> 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式Ⅰ化合物，其中R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選被甲酰胺(CONR4R5，其中R4,R5同時(shí)或兩者之一為氫或C1-6烷基)取代；在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式Ⅰ化合物，其中R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被萘、鄰苯二甲酰亞胺、任選取代的哌啶、咪唑啉、2-噻吩酮、任選取代的香豆素、2-二氧戊環(huán)、乙內(nèi)酰脲、硫代乙內(nèi)酰脲、1,2,4-噁二唑啉、任選取代的異噁唑烷、四氫糠基、1,4-苯并二噁烷、苯磺酰基或糖苷取代。
在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及這樣的式Ⅰ化合物，其中R為C3-7環(huán)烷基，其任選地被氰基、羧酸、羥基、氧代、全鹵代甲基、鹵素、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、芐氧羰基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷基或NR1R2取代，其中R1,R2同時(shí)或兩者之一為氫、C1-6-烷基或芐基。
本發(fā)明還涉及在此公開(kāi)的式Ⅰ新化合物在制備藥物，特別是制備用于治療和/或預(yù)防高血糖癥或糖尿病，具體如NIDDM的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物能降低升高的血漿葡糖水平，并因此適合治療和預(yù)防多種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，具體如與碳水化合物代謝和尤其是葡萄糖代謝有關(guān)的疾病，例如高血糖癥，糖尿病，特別是非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)，其中包括長(zhǎng)期并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病和微血管病和常規(guī)血管病。而且，本發(fā)明化合物適于預(yù)防性地治療與糖尿病有關(guān)的高脂血癥、高血壓、肝膽疾病、動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明化合物特別適合于治療與肝酶糖原磷酸化酶活性有關(guān)的疾病，因?yàn)樗鼈兡軌蛞种圃撁傅幕钚浴?br> 所以，在另一方面，本發(fā)明涉及通式Ⅰ化合物或其可藥用酸加成鹽或其水合物或其前藥在作為治療活性物質(zhì)，特別是作為用于治療或預(yù)防內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，優(yōu)選高血糖癥或糖尿病的治療活性物質(zhì)中的用途。
此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明式Ⅰ化合物在制備適于治療或預(yù)防高血糖癥或糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
而且，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防患者中的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，優(yōu)選糖尿病的方法，其中包括施用有效量的本發(fā)明化合物。
可以通過(guò)不同的合成路線(xiàn)制備本發(fā)明的化合物，其中包括下述方法a)將式(Ⅱ)化合物 與NH2R反應(yīng)，其中R如上述定義，形成通式(Ⅲ)的化合物 其中R具有如上含義，此后通過(guò)催化還原將式(Ⅲ)化合物脫芐基，形成通式(Ⅰ)的化合物；或b)將其中R為氫的式(Ⅲ)化合物與RX反應(yīng)，RX中R具有上述含義并且X是一個(gè)離去基團(tuán)如鹵素，隨后經(jīng)過(guò)催化還原脫芐基，生成式(Ⅰ)化合物；或c)將其中R為氫的式(Ⅲ)化合物在還原劑(如氰基硼氫化鈉)存在的條件下與RCHO反應(yīng)，RCHO中R具有上述含義，進(jìn)而通過(guò)催化氫化脫芐基，生成通式(Ⅰ)化合物；或d)將式(Ⅳ)化合物 利用文獻(xiàn)中公開(kāi)的已知方法(如澳大利亞化學(xué)雜志36(1983),601-608)與可生成式(Ⅳ)的鈉鹽或鋰鹽的試劑反應(yīng)，其中R具有上述含義并且R’是H或C1-4-烷基，進(jìn)而用酸中止反應(yīng)，生成通式(Ⅴ)的化合物。
所述成鹽試劑的一個(gè)例子是LDA，并且反應(yīng)中止介質(zhì)的例子是鹽酸和氯化銨。 和e)將式(Ⅴ)的化合物與還原劑如氫化鋰鋁、硼烷或類(lèi)似的氫化物反應(yīng)，生成通式(Ⅵ)的化合物，其中R具有上述含義。 和f)將通式(Ⅵ)的化合物與例如叔丁基過(guò)氧化氫、三氟過(guò)乙酸、間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)氧化氫或類(lèi)似的試劑反應(yīng)以引入環(huán)氧基團(tuán)，形成通式(Ⅶ)的化合物，其中R具有上述含義。 該反應(yīng)可通過(guò)溫和的環(huán)氧化技術(shù)、利用未經(jīng)保護(hù)的羥甲基來(lái)完成，其中選用如鈦化合物和酒石酸類(lèi)的化合物作為絡(luò)合劑以提高立體選擇性(例如，有機(jī)化學(xué)雜志49(1984)3707-3711)；或者采用經(jīng)已知羥基保護(hù)基保護(hù)的羥基來(lái)完成該反應(yīng)(Greene & Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基，Wiley & Sons,INC,1990)。該反應(yīng)最好用式(Ⅵ)的鹽(例如三氟乙酸鹽)以避免形成N-氧化物(例如Monatsh.Chemie 117(1986)859-865)；和g)將通式(Ⅶ)的化合物與可引發(fā)環(huán)氧環(huán)打開(kāi)的試劑如氫氧化鉀反應(yīng)，生成通式(Ⅰ)的化合物，其中R具有上述含義；或h)將通式(Ⅳ)的化合物與脫烷基化試劑如氯代甲酸1-氯乙酯、氯代甲酸3,3,3-三氯乙酯、氯代甲酸苯基酯等反應(yīng)，所述式(Ⅳ)化合物中的R為烷基并且R’為H或C1-4-烷基，造成N-脫烷基化形成通式(Ⅷ)的化合物，其中R’具有上述含義(有機(jī)化學(xué)雜志49(1984),2081-2082；澳大利亞化學(xué)雜志36(1983)601-608)。 和i)將通式(Ⅷ)的化合物通過(guò)本領(lǐng)域的已知方法(Greene & Wuts，有機(jī)化學(xué)保護(hù)基，Wiley & Sons,INC 1990)與可產(chǎn)生N-保護(hù)作用的試劑反應(yīng)，形成通式(Ⅸ)的化合物，其中Pg是一個(gè)易離去的N-保護(hù)基，并且R’具有上述含義。 易離去N-保護(hù)基的例子是Boc基團(tuán)或CBZ基團(tuán)；和j)將通式(Ⅸ)的化合物按照d)-e)-f)-g)的反應(yīng)順序反應(yīng)，進(jìn)而將N原子脫保護(hù)，生成式(Ⅰ)的化合物，其中R為氫；或k)將通式(Ⅹ)的化合物 其中R6可以是如上定義的R或上述保護(hù)基Pg，與能夠保護(hù)羥甲基的化合物如乙酰氯或類(lèi)似的?；瘎┓磻?yīng)，形成通式(Ⅺ)的化合物。 其中R6具有上述含義并且R7是?；缫阴；?、C2-18-烷基-羰基、氧基乙?；⑤ㄍ轷；ⅵ?甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙?；蝾?lèi)似的結(jié)構(gòu)，其是分離的對(duì)映體或是外消旋混合物。優(yōu)選的乙?；噭┛梢允切饣钚贼人岬难苌?，如R-(+)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸、(-)-氧基乙酸、(-)-莰烷酸或這些酸衍生物的旋光對(duì)映體；和1)將通式(Ⅺ)的化合物按照f(shuō))-g)的反應(yīng)順序進(jìn)行反應(yīng)，進(jìn)而脫除N和O的保護(hù)基，形成通式(Ⅰ)的化合物，其中R具有上述含義或氫；或m)將其中R為氫的式(Ⅰ)化合物與通式(Ⅻ)的化合物反應(yīng)，其中Su為底物并且L為連接基團(tuán) 形成通式(ⅩⅢ)的化合物 該底物可以是任何不溶性或部分不溶性材料，化合物可以以共價(jià)鍵附著在其上。底物可以選自任意類(lèi)型的有機(jī)或無(wú)機(jī)的聚合化合物或低聚化合物。優(yōu)選的底物可以選自聚苯乙烯、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇附著的聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚酰胺、多糖和硅酸鹽。根據(jù)所選底物的類(lèi)型，可以采用不同的溶劑或保護(hù)基。
連接基團(tuán)L是帶有兩個(gè)反應(yīng)位置的分子，該基團(tuán)共價(jià)連接在其他分子或底物上。連接基團(tuán)和底物之間的價(jià)鍵、連接基團(tuán)與其他所附著的分子之間的價(jià)鍵或連接基團(tuán)本身必須在選擇性暴露于活化劑如選擇性化學(xué)活化劑下時(shí)，或在其他特定條件下時(shí)發(fā)生裂解，例如用強(qiáng)酸處理，或暴露于電磁輻射下，或在金屬的催化下；和n)將通式(ⅩⅣ)的化合物與RX反應(yīng)，其中Su和L具有上述含義，其中R如上述定義并且X是離去基團(tuán)，例如鹵素，形成通式(ⅩⅤ)的化合物 和o)將其中R、Su和L具有上述含義的通式(ⅩⅤ)化合物與裂解試劑如強(qiáng)堿反應(yīng)，形成通式(Ⅰ)的化合物，其中R具有上述含義。
在合成式Ⅱ和Ⅳ化合物中所用的起始原料是已知物，或可以通過(guò)常規(guī)方式由市售原料制得，例如按照實(shí)施例中的方法制備。
本發(fā)明的化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，并且本發(fā)明范圍包括了立體異構(gòu)體(旋光異構(gòu)體)，其可以是分離的、純化的或部分純化的立體異構(gòu)體或外消旋混合物。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是(3R,4R,5R)-1-丁基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(3-環(huán)己基)丙基-3,4-二羥基-5-羥甲基哌啶，(3R,4R,5R)-1-十二烷基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(2-羥乙基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(4-(5-脲基乙?；?丁基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(3-苯基丙基)-哌啶-3,4-二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-甲氧基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(4-N,N-二苯基氨基芐基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-乙?；?5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(3-苯基烯丙基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-烯丙基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-芐基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-辛基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺，((3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)乙酸乙酯，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(4-三氟甲基-芐基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(2-(4’-氟代苯乙酮))-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(2-(4’-甲氧基苯乙酮))-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-(2-(4-氟代苯氧基)-乙基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(4-苯氧基-丁基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(4-氰基丁基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(10-癸基鄰苯二甲酰亞氨基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-12-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)-十二碳酸，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-苯氧基乙基-3,4-哌啶二醇(3R,4R,5R)-3-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)丙酸，(3R,4R,5R)-1-(6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，或其在此定義的可藥用鹽或水合物或前藥，或任何旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物(包括外消旋混合物)，或互變異構(gòu)體。
其它通式Ⅰ所示的化合物可以按照以上方案制備。根據(jù)所屬領(lǐng)域已知的方法可以向如上制備的化合物中引入不同的官能團(tuán)。藥物組合物本發(fā)明還提供含有至少一種式Ⅰ化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物。所述組合物可以是粉末、溶液或懸浮液的形式，可以將其任選地分為單位劑型或膠囊或片劑的形式。液體組合物包括適于腸胃外給藥的滅菌溶液、混懸液和乳液。
本發(fā)明的藥物組合物可以含有載體、稀釋劑、吸收促進(jìn)劑、片劑崩解劑和其它所屬領(lǐng)域常用的組分。粉末和片劑中優(yōu)選含有5-99％，更優(yōu)選含有10-90％的活性組分。固體載體的例子是碳酸鎂、硬脂酸鎂、環(huán)糊精、糊精、乳糖、蔗糖、滑石、明膠、果膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟和椰子脂。
含有式Ⅰ化合物的組合物的給藥途徑是任何可將活性化合物有效轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶點(diǎn)的途徑，優(yōu)選采用口服或經(jīng)鼻給藥。
若采用適于口服給藥的固態(tài)載體，制劑可以為片劑，置于硬明膠膠囊內(nèi)的粉末或微粒形式，或者是糖錠或錠劑的形式。若采用液態(tài)載體，制劑可以是糖漿劑、乳液、軟明膠膠囊或無(wú)菌注射液，如含水的或非水的液態(tài)混懸液或溶液。含有滑石和/或糖類(lèi)載體或粘合劑等的片劑、糖衣劑或膠囊特別適于口服給藥。適用于片劑、糖衣劑和膠囊的優(yōu)選載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。
對(duì)于非腸道給藥，特別適用的是注射溶液或混懸液，優(yōu)選所述活性化合物溶于多羥基化蓖麻油中的含水溶液。
一種通過(guò)常規(guī)壓片技術(shù)制備的典型片劑可以包括片芯活性化合物(游離化合物或其鹽)50mg膠態(tài)二氧化硅(Aerosil) 1.5mg微晶纖維素(Avicel) 70mg改性的纖維素膠(Ac-Di-Sol) 7.5mg硬脂酸鎂補(bǔ)加包衣HPMC約9mg*Mywacett 9-40T 約0.9mg*?；母视蛦嗡狨ィ米髂ぐ碌脑鏊軇?。
可以將本發(fā)明化合物施予需要治療、預(yù)防、消除、緩解或改善上述多種疾病，尤其是糖尿病的哺乳動(dòng)物，特別是人。所述哺乳動(dòng)物還包括動(dòng)物，包括馴養(yǎng)動(dòng)物如家庭寵物和未馴養(yǎng)動(dòng)物如野生動(dòng)物。
采用本發(fā)明所述組合物的患者的治療方案應(yīng)由那些所屬領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員來(lái)決定。在治療中，給藥的日劑量由主治醫(yī)師決定并且應(yīng)取決于所用的具體化合物、給藥途徑和患者的年齡和情況。常規(guī)的日劑量小于約1g，優(yōu)選在約10-200mg內(nèi)。試驗(yàn)方案和結(jié)果為了進(jìn)行體內(nèi)研究，選用禁食3小時(shí)的雌性ob/ob小鼠(20g)。試驗(yàn)化合物或氯化鈉(0.9％；對(duì)照物)經(jīng)靜脈內(nèi)給藥(此后稱(chēng)為i.v.)。從眶靜脈取血樣并且用葡糖氧化酶法測(cè)定葡萄糖。
利用標(biāo)準(zhǔn)的兩步膠原酶技術(shù)分離出大鼠肝細(xì)胞，并且在膠原包被的培養(yǎng)基皿上，在培養(yǎng)基199中孵育72小時(shí)，所述培養(yǎng)基199中還加有地塞米松(0.1mM)；青霉素/鏈霉素((100u/100mg)/ml)和胰島素(1nM)。在后24小時(shí)中，將肝細(xì)胞在高水平的胰島素(5nM)和糖原(15mM)存在的條件下進(jìn)行孵育，其結(jié)果是糖原內(nèi)摻入葡萄糖。由此，在試驗(yàn)期間，這些細(xì)胞可模擬被飼養(yǎng)動(dòng)物的肝臟。
在孵育48小時(shí)后通過(guò)將細(xì)胞洗滌2次并且加入20mM HEPES試驗(yàn)緩沖液開(kāi)始實(shí)驗(yàn)，所述試驗(yàn)緩沖液中含有平衡鹽但不含有葡萄糖。將被測(cè)化合物與試驗(yàn)緩沖液同時(shí)加入。在一些培養(yǎng)物中，10分鐘后加入糖原(0.5nM)，以刺激肝臟細(xì)胞生產(chǎn)葡萄糖。產(chǎn)出的葡萄糖釋放到培養(yǎng)基中，反映肝臟細(xì)胞的葡萄糖產(chǎn)量，在試驗(yàn)開(kāi)始后70分鐘時(shí)測(cè)定釋放的葡萄糖并且對(duì)細(xì)胞DNA含量標(biāo)準(zhǔn)化。
磷酸化酶可以從Sigma購(gòu)得，也可以從大鼠肝臟內(nèi)按照Stalmans等人的方法提取出來(lái)(歐洲生物化學(xué)雜志49(1974)415)。按照Bergmeyer所述的方法(1983；酶分析法(Meth.of EnzymaticAnalysis)2 293-295,Weinheim，(編輯)Verlag Chemie)測(cè)定磷酸化酶的活性。
本發(fā)明的化合物顯示出其在降低糖原介導(dǎo)的血漿葡萄糖升高中的作用。
本發(fā)明以下列實(shí)施例作進(jìn)一步說(shuō)明，但是本發(fā)明的范圍不局限于這些實(shí)施例。公開(kāi)在上述說(shuō)明書(shū)和下列實(shí)施例中的特征分別地及以其任何組合構(gòu)成以不同形式實(shí)施本發(fā)明的材料。
以相似方式制備了下列化合物從(3R,4R,5R)-3-芐氧基-5-羥甲基-4-哌啶二醇和碘代十二烷制得(3R,4R,5R)-3-芐氧基-1-十二烷基-5-羥甲基哌啶-4-醇。1H-NMR(CD3OD)ppm:δ7.4-7.2(m,5H)；4.70(dd,2H)；3.80(dd,1H)；3.54(m,1H)；3.34(m,1H)；3.25(d,1H)；3.08(m,2H)；2.38(t,2H)；1.89(dd,2H)；1.78(m,1H)；1.5(m,2H)；1.3(m,18H)；0.9(t,3H)。
由(3R,4R,5R)-3-芐氧基-5-羥甲基-4-哌啶二醇和2-溴代乙醇以及催化量的碘化鉀制得(3R,4R,5R)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-5-羥甲基-4-哌啶二醇。1H-NMR(CD3OD+10％d6-苯)ppm:δ1.9(m,1H),2.2(ddd,H),2.7(t,2H)3.1-3.65(m,5H),3.7(t,2H),3.87(dd,1H),4.7(dd,2H),4.9(s,3H),7.2-7.5(m,5H)。13C-NMR(CD3OD)ppm:δ43.61,55.18,55.93,58.25,59.68,61.19,63.33,72.75,73.20,79.29,127.76,128.10,128.39,138.99MS(FAB):m/e281(M+)。
由(3R,4R,5R)-3-芐氧基-5-羥甲基-4-哌啶二醇和5-(4-氯代丁基)乙內(nèi)酰脲以及催化量的碘化鉀制得(3R,4R,5R)-3-芐氧基甲基-1-(4-(5-脲基乙?；?丁基)-3,4-哌啶二醇。1H-NMR(CD3OD)ppm:δ7.4-7.2(m,5H)；4.70(d,2H)；4.1(m,1H)；3.8(dd,1H)；3.6-3.0(m,6H)；2.4(m,2H),1.3-0.9(m,8H)。
由(3R,4R,5R)-3-芐氧基-5-羥甲基-4-哌啶二醇和3-溴-1-苯基丙烷以及催化量的碘化鉀制得(3R,4R,5R)-3-芐氧基-5-羥甲基-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-醇。1H-NMR(CD3OD)ppm:δ7.4-7.1(m,10H)；4.70(dd,2H)；3.80(dd,1H)；3.50(m,1H)；3.40(m,1H)；3.25(t,1H)；3.01(m,2H)；2.53,(t,2H)；2.33(m,2H)；1.75(m,5H)。
由上述制備的4-O-芐基-2-去氧-2-C-羥甲基-D-木糖型-戊二醛糖(0.8g)、鹽酸甲羥銨(0.54g)和氰基硼氫化鈉(0.18g)在甲醇(50ml)中制得(3R,4R,5R)-3-芐氧基-5-羥甲基-1-甲氧基-哌啶-4-醇。MS(SP):m/e267(M+)。
以相似方式制備了下列化合物由(3R,4R,5R)-3-芐氧基-1-(3-(環(huán)己基)丙基)-5-羥甲基哌啶-4-醇制得(3R,4R,5R)-1-((3-環(huán)己基)丙基)-3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶(化合物2)。M.p.107-108℃.MS(FAB):m/z 272(M+1).1H-NMR(CD3OD)ppm:d 3.80(dd,1H)；3.50(m 2H)；3.06(m,3H)；2.37(m,2H)；1.88-1.58(m,8H)；1.52(m,2H)；1.2(m,6H)；0.90(m,2H)。
由(3R,4R,5R)-3-芐氧基-1-十二烷基-5-羥甲基-4-哌啶醇制得(3R,4R,5R)-1-十二烷基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇(化合物3)。M.p.59-60℃.MS(SP):m/e315(M+).1H-NMR(CD3OD)ppm:d 3.80(dd,1H)；3.51(m,2H)；3.06(m,3H)；2.40(dd,2H)；1.91(dt,2H)；1.75(m,1H)；1.53(m,2H)；1.3(m,20H)；0.9(t,3H)。
由(3R,4R,5R)-3-芐氧基-1-(2-羥乙基)-5-羥甲基-4-哌啶醇制得(3R,4R,5R)-1-(2-羥乙基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇(化合物4)。MS(SP):m/e191(M+)由(3R,4R,5R)-5-芐氧基甲基-1-(4-(5-脲基乙酰基)丁基)-3,4-哌啶二醇制得(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(4-(5-脲基乙?；?丁基)-3,4-哌啶二醇(化合物5)。1H-NMR(CD3OD)(ppm):d4.1(m,1H),3.8(dd,1H),3.6-3.1(m,6H),2.55(m,2H),2.1-1.4(m,8H)。
由(3R,4R,5R)-3-芐氧基-5-羥甲基-1-(3-苯基丙基)-哌啶-4-醇制得(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(3-苯基丙基)-哌啶-3,4-二醇(化合物6)。1H-NMR(CD3OD)(ppm):d7.2(m,5H)；3.80(dd,1H)；3.50(m,2H)；3.06(m,3H)；2.62(t,2H),2.40(m,2H)；1.92-1.70(m,3H)；1.23(m,2H)。
由(3R,4R,5R)-3-芐氧基-5-羥甲基-1-甲基-哌啶-4-醇制得(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-甲基-3,4-哌啶二醇(化合物7)。
在硅膠上純化粗產(chǎn)品(洗脫液乙醇/25％氫氧化銨)得到以鹽酸鹽分離的硬油狀(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-甲基-3,4-哌啶二醇，收率為21％。
MS(EI):m/e(相對(duì)強(qiáng)度％)161(20)M+,144(31),126(13),100(16),70(16),58(16),44(100)。
由(3R,4R,5R)-3-芐氧基-5-羥甲基-1-甲氧基-哌啶-4-醇制得(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-甲氧基-3,4-哌啶二醇(化合物8)。MS(SP):m/e177(M+)
按照文獻(xiàn)公開(kāi)的方法處理，得到14g粗產(chǎn)物，將其通過(guò)真空蒸餾純化(沸點(diǎn)85℃/0.1巴)，得到1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯(收率6.8g)。13C-NMR(CDCl3)(ppm):δ42.35,46.07,52.30,54.48,122.86,127.78,173.2。
在重蒸餾中又收集到兩份餾分(總收率53.8g)(沸點(diǎn)40-60℃/0.2巴)。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ36.59,45.09,53.92,56.46,66.10,125.43,126.86。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ2.3(s,3H),2.3(d,1H),2.5(d.d,1H),2.7(m,1H),2.8(d.d,1H),3.15(d.d,1H),3.7(m,1H),3.8(d.d,1H),5.7(m,1H),5.9(m,1H)。
將1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.1g,7.8mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)并且冷卻至-15℃。加入三乙胺(2.2ml,15.8mmol)和氯代甲酸芐酯(1.2ml,8.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在室溫下攪拌1.5小時(shí)，隨后蒸發(fā)至干。將殘余物溶解在二氯甲烷中并用水提取兩次。分離有機(jī)層，干燥并真空蒸發(fā)至干，得到油狀的1-芐氧基羰基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯(收率2.0g,92％)。1H-NMR(CDCl3)(ppm):d7.35(m,5H)；7.08(m,1H)；5.15(s,2H)；4.17(dd,2H)；3.75(s,3H),3.55(t,2H)；2.31(m,2H)。
在氮?dú)夥障聦?-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯(2.35g,9.8mmol)溶解在無(wú)水乙醚(200ml)中。緩慢加入硼氫化鋰(0.6g,27.5mmol)和1.0M溶于四氫呋喃中的三乙基硼氫化鋰(3g,28.3mmol)。將所得混合物回流1小時(shí)，傾入1M氫氧化鈉(100ml)中并用二氯甲烷提取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)至干并且在硅膠柱上純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(19/1))，得到無(wú)色油狀的1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-3-甲醇(收率1.28g,61％)。MS(El):m/e213(M+)。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ5.71(m,2H),3.95-4.1(m,1H),3.7-3.9(m,1H),3.2-3.7(m,3H),2.35-2.45(m,1H),2.12(t,1H),1.8-1.9(m,1H),1.48(s,9H)。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ156.0(m),126.7(m),80.37,63.5(m),44.6(m),42.7(m),38.57,28.81。
在手性柱上分離出兩種少量的異構(gòu)體(chiracel洗脫劑異丙烷醇/庚烷(5/95))(Rt9.6分和11.2分)。MS:m/e409(M+)。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ171.18,155.34,127.7(m),127.1(m),125.3(m),80.67,80.59,80.20,66.29,66.23,65.33,48.51,43.4(m),42.9(m),40.35,35.36,34.81,31.90,28.82,25.87,23.68,22.69,21.38,16.68。實(shí)施例173-((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-1-環(huán)己氧基)乙酰氧基甲基-4,5-環(huán)氧哌啶-1-甲酸叔丁酯在室溫下將3-氯代過(guò)苯甲酸(0.9g,5.2mmol)、3-((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-1-環(huán)己氧基)乙酰氧基甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.2mmol)和二氯甲烷(150ml)的溶液攪拌20小時(shí)。加入另外的3-氯代過(guò)苯甲酸(1.1當(dāng)量)并且將混合物回流2小時(shí)。用1M氫氧化鈉和水萃取該反應(yīng)混合物,用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯(5/1))得到3-((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-1-環(huán)己氧基)乙酰氧基甲基-4,5-環(huán)氧哌啶-1-甲酸叔丁酯(收率0.34g,66％)。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ173.16,157.08,82.71,82.61,68.28,66.27,65.78,54.43,53.9,52.99,52.35,50.54,44.5(寬),42.38,41.22,36,82,33.92,32.13,30.77,27.93,25.72,25.1,23.4,18.72。
以相似方式制備了下列化合物由1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氫吡啶-3-甲醇制得3-羥甲基-4,5-環(huán)氧哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)(ppm):δ3.6-4.0(m,4H)；3.35(t,1H)；3.13-3.3(m,3H)；2.23(m,1H)；1.48(s,9H)。
由(1-芐氧基羰基-1,2,3,6-四氫-3-吡啶基)甲醇制得3-羥甲基-4,5-環(huán)氧哌啶-1-甲酸芐酯。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ156.21,155.84,136.86,128.95,128.53,128.27,128.24,67.80,62.48,62.13,61.55,52.94,52.40,50.91,50.48,42.99,42.74,40.17,37.56,37.19,36.92。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ7.3(m,5H),5.06(s,2H),4.0-2.9(m,9H),2.32(m,1/4H),2.20(m,3/4H)。NMR信號(hào)顯示混合物中兩種異構(gòu)體的比例約為1/3。實(shí)施例185-羥甲基-3,4-哌啶二醇將3-((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-1-環(huán)己氧基)乙酰氧基甲基-4,5-環(huán)氧哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g,0.59mmol)和10％氫氧化鉀水溶液回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干并在硅膠柱上純化(洗脫劑異丙醇/26％氫氧化銨(3/1))得到油狀的5-羥甲基-3,4-哌啶二醇(收率56mg,65％)。手性TLC(Machery-Nagel 811058板異丙醇/26％氫氧化銨(3/1))展開(kāi)，顯示兩種異構(gòu)體的Rf分別為0.55和0.59。MS:m/e147(M+)13C-NMR(D2O)(ppm):δ71.52,68.94,65.64,65.54,60.59,59.38,47.03,45.20,44.57,41.44,40.98,35.26。
以相似方式由3-羥甲基-4,5-環(huán)氧哌啶-1-甲酸叔丁酯或從3-羥甲基-4,5-環(huán)氧哌啶-1-甲酸芐酯制得了5-羥甲基-3,4-哌啶二醇。
以相似方式由(1-甲基-1,2,3,6-四氫-3-吡啶基)甲醇制得了5-羥甲基-1-甲基-3,4,-哌啶二醇。
在手性HPLC上分離出少量的兩種對(duì)映異構(gòu)體(chiracel OD 250×4.6mm；洗脫劑異丙醇/庚烷(1/99)；RT 16分鐘和18分鐘)。13C-NMR(CDCl3)ppm:δ171.44,127.97,125.15,66.56,55.13,54.95,46.33,36.48,21.34。1H-NMR(CDCl3)ppm:δ5.78(m,1H),5.61(m,1H),4.0(m,2H),2.91(m,2H),2.64(m,2H),2.35(s,3H),2.28(m,1H),2.06(s,3H)。
向該樹(shù)脂(4g,3.7mmol)在DMF(30ml)中的懸浮液內(nèi)加入溶于DMF(5ml)中的(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇(0.9g,6.1mmol)溶液。將該混合物振搖22小時(shí)，過(guò)濾并用DMF(4×25ml)、二氯甲烷(4×25ml)和甲醇(4×25ml)洗滌該樹(shù)脂中。將樹(shù)脂真空干燥得到約4.1g物質(zhì)。
將3-溴-1-苯基-1-丙烯(180mg,0.91mmol)加入到該樹(shù)脂(190mg,0.17mmol)在DMF(5ml)中的懸浮液內(nèi)。將該混合物振搖24小時(shí),過(guò)濾并用DMF(5×5ml)、二氯甲烷(3×5ml)和DMF(2×5ml)洗滌。將N,N-二異丙基乙胺(0.125ml,0.73mmol)和DMF(3ml)加入樹(shù)脂中。將該混合物振搖24小時(shí)，過(guò)濾并將濾液真空濃縮至干，得到油狀的(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(3-苯基烯丙基)-3,4-吡啶二醇(收率35mg,78％)。LC-MS:m/e264(MH+)1H-NMR(CD3OD)ppm:δ7.5(d,2H)；7.3(m,3H)；6.9(d,1H)；6.35(d.t.,1H)；3.9(d,2H)；3.8(d.d.,1H)；3.7(m,2H)；3.55(m,2H)；3.4(t,1H)；2.76-3.0(m,2H)；1.95(m,1H)。
以相似方式制得了下列化合物由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和烯丙基溴制得(3R,4R,5R)-1-烯丙基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇(化合物12)。LC-MS:m/e188(MH+)1H-NMR(CD3OD)ppm:δ5.9-6.1(m,1H)；5.5-5.7(m,2H)；3.3-3.9(m,8H)；2.7-3.0(m,2H)；1.95(m,1H)。13C-NMR(CD3OD)ppm:δ127.99；126.77；72.70；70.14；60.71；60.41；55.93；43.12。
由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和芐基溴制得(3R,4R,5R)-1-芐基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇(化合物13)。LC-MS:m/e238(MH+)。1H-NMR(CD3OD)ppm:δ7.5(m,5H)；4.24(s,2H)；3.6-3.9(m,3H)；3.3-3.5(m,3H)；2.7-3.0(m,2H)；1.95(m,1H)。
由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和1-碘代辛烷制得(3R,4R,5R)-1-辛基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇(化合物14)。LC-MS:m/e260(MH+)由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和2-溴代乙酰胺制得(3R,4R,5R)-2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺(化合物15)。LC-MS:m/e205(MH+)由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和溴代乙酸乙酯制得((3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)乙酸乙酯(化合物16)。LC-MS:m/e234(MH+)由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和4-三氟甲基芐基溴制得(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(4-三氟甲基-芐基)-3,4-哌啶二醇(化合物17)。LC-MS:m/e306(MH+)由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和2-溴代-4’-氟代苯乙酮制得(3R,4R,5R)-1-(2-(4’-氟代苯乙酮))-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇(化合物18)。LC-MS:m/e284(MH+)由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和2-溴代-4’-甲氧基苯乙酮制得(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(2-(4’-甲氧基苯乙酮))-3,4-哌啶二醇(化合物19)。LC-MS:m/e296(MH+)由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和4-氟代苯基2-溴代乙基醚制得(3R,4R,5R)-1-(2-(4-氟代苯氧基)-乙基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇(化合物20)。LC-MS:m/e286(MH+)由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和4-苯氧基丁基溴制得(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(4-苯氧基-丁基)-3,4-哌啶二醇(化合物21)。LC-MS:m/e296(MH+)由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和5-溴代戊腈制得(3R,4R,5R)-1-(4-氰基丁基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇(化合物22)。LC-MS:m/e229(MH+)由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和N-(10-溴代癸基)鄰苯二甲酰亞胺制得(3R,4R,5R)-1-(10-癸基鄰苯二甲酰亞胺基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇(化合物23)。LC-MS:m/e233(MH+)由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和12-溴代十二碳酸制得(3R,4R,5R)-12-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)-十二碳酸(化合物24)。LC-MS:m/e346(MH+)由(3R,4R,5R)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇和2-溴代乙基苯基醚制得(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-苯氧基乙基-3,4-哌啶二醇(化合物25)。LC-MS:m/e268(MH+)。
向該樹(shù)脂(0.5g,0.46mmol)在二氯甲烷(5ml)中的懸浮液內(nèi)加入三氟乙酸(5ml)。將該混合物振搖20分鐘，過(guò)濾并將濾液真空蒸發(fā)至干，得到黃色油狀的(3R,4R,5R)-3-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)丙酸(收率40mg,40％)。LC-MS:m/e220(MH+)1H-NMR(CD3OD)(ppm):δ3.3-3.9(m,8H)；2.8-3.1(m,4H)；1.95(m,1H)。
權(quán)利要求
1．通式Ⅰ的哌啶類(lèi)化合物 及其可藥用酸加成鹽或其水合物或其前藥，其中R為直鏈或支鏈C1-6烷氧基；或R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被氰基、羧酸、三氟甲基、羥基、全鹵代甲基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、芐氧羰基或NR1R2取代，其中R1,R2獨(dú)立地為氫、C1-6烷基或芐基；或R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被SR3取代，其中R3為C1-6烷基、苯基或羰基(C1-6烷基)；或R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被羰基(C1-6)烷基或羰基苯基取代，所述取代基任選地被甲氧基、硝基、鹵素或氰基取代；或R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被苯氧基或苯基取代，所述取代基可任選地被三氟甲基、甲氧基、C1-6-烷基、羧酸、硝基、氰基、鹵素、苯基、甲氧基羰基、甲磺?；〈?；或R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被甲酰胺(CONR4R5，其中R4,R5同時(shí)或兩者之一為氫或C1-6烷基)取代；或R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被萘、鄰苯二甲酰亞胺、任選取代的哌啶、咪唑啉、2-噻吩酮、任選取代的香豆素、2-二氧戊環(huán)、乙內(nèi)酰脲、硫代乙內(nèi)酰脲、1,2,4-噁二唑啉、任選取代的異噁唑烷、四氫糠基、1,4-苯并二噁烷、苯基磺酰基或糖苷取代；或R為C3-7環(huán)烷基，其任選地被氰基、羧酸、羥基、氧代、全鹵代甲基、鹵素、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、芐氧羰基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷基或NR1R2取代，其中R1,R2同時(shí)或兩者之一為氫、(C1-6-烷基或芐基。
2．權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為直鏈或支鏈C1-6-烷氧基。
3．權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被氰基、羧酸、三氟甲基、羥基、全鹵代甲基、鹵素、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、芐氧羰基或NR1R2取代，其中R1,R2同時(shí)或兩者之一為氫、C1-6烷基或芐基。
4．權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被SR3取代，其中R3為C1-6烷基、苯基或羰基(C1-6烷基)。
5．權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被羰基(C1-6)烷基或羰基苯基取代，所述取代基任選地被甲氧基、硝基、鹵素或氰基取代。
6．權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被苯氧基或苯基取代，所述取代基任選地被三氟甲基、甲氧基、C1-6-烷基、羧酸、硝基、氰基、鹵素、苯基、甲氧基羰基、甲磺酰基取代。
7．權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被甲酰胺(CONR4R5，其中R4,R5同時(shí)或兩者之一為氫或C1-6烷基)取代。
8．權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為直鏈或支鏈(C1-18-烷基、C2-18-鏈烯基、C2-18-炔基)，它們均任選地被萘、鄰苯二甲酰亞胺、任選取代的哌啶、咪唑啉、2-噻吩酮、任選取代的香豆素、2-二氧戊環(huán)、乙內(nèi)酰脲、硫代乙內(nèi)酰脲、1,2,4-噁二唑啉、任選取代的異噁唑烷、四氫糠基、1,4-苯并二噁烷、苯磺?；蛱擒杖〈?。
9．權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為C3-7環(huán)烷基，其任選地被氰基、羧酸、羥基、氧代、全鹵代甲基、鹵素、苯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、芐氧羰基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷基或NR1R2取代，其中R1,R2同時(shí)或兩者之一為氫、C1-6-烷基或芐基。
10．權(quán)利要求1所述的化合物，其選自下列化合物1-丁基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，1-(3-環(huán)己基)丙基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，1-十二烷基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，1-(2-羥乙基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇5-羥甲基-1-(4-(5-脲基乙?；?丁基)-3,4-哌啶二醇，5-羥甲基-1-(3-苯基丙基)-3,4-哌啶二醇，5-羥甲基-1-甲基-3,4-哌啶二醇，5-羥甲基-1-甲氧基-3,4-哌啶二醇，5-羥甲基-1-(4-N,N-二苯基氨基芐基)-3,4-哌啶二醇，或1-乙?；?5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，5-羥甲基-1-(3-苯基烯丙基)-3,4-哌啶二醇，1-烯丙基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，1-芐基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，1-辛基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺，(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)乙酸乙酯，5-羥甲基-1-(4-三氟甲基-芐基)-3,4-哌啶二醇，1-(2-(4’-氟代苯乙酮))-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，5-羥甲基-1-(2-(4’-甲氧基苯乙酮))-3,4-哌啶二醇，(2-(4-氟代苯氧基)-乙基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，5-羥甲基-1-(4-苯氧基-丁基)-3,4-哌啶二醇，1-(4-氰基丁基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，1-(10-癸基鄰苯二甲酰亞氨基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，12-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)-十二碳酸，5-羥甲基-1-苯氧基乙基-3,4-哌啶二醇3-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)丙酸，1-(6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，或其可藥用鹽或其水合物，或旋光異構(gòu)體或其旋光異構(gòu)體的混合物-其中包括外消旋混合物，或其互變異構(gòu)體形式。
11．權(quán)利要求10所述的旋光異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體的混合物-其中包括外消旋混合物，其選自(3R,4R,5R)-1-丁基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(3-環(huán)己基)丙基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-十二烷基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(2-羥乙基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(4-(5-脲基乙?；?丁基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(3-苯基丙基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-甲氧基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(4-N,N-二苯基氨基芐基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-乙?；?5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(3-苯基烯丙基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-烯丙基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-芐基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-辛基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺，((3R,4R,5R)-3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)乙酸乙酯，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(4-三氟甲基-芐基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(2-(4’-氟代苯乙酮))-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(2-(4’-甲氧基苯乙酮))-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-(2-(4-氟代苯氧基)-乙基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-(4-苯氧基-丁基)-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(4-氰基丁基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-1-(10-癸基鄰苯二甲酰亞氨基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-12-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)-十二碳酸，(3R,4R,5R)-5-羥甲基-1-苯氧基乙基-3,4-哌啶二醇，(3R,4R,5R)-3-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)丙酸，(3R,4R,5R)-1-(6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-1-丁基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-1-(3-環(huán)己基)丙基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-1-十二烷基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-1-(2-羥乙基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-5-羥甲基-1-(4-(5-脲基乙?；?丁基)-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-5-羥甲基-1-(3-苯基丙基)-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-5-羥甲基-1-甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-5-羥甲基-1-甲氧基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-5-羥甲基-1-(4-N,N-二苯基氨基芐基)-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-1-乙?；?5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-5-羥甲基-1-(3-苯基烯丙基)-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-1-烯丙基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-1-芐基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-1-辛基-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-2-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺，((3S,4S,5S)-3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)乙酸乙酯，(3S,4S,5S)-5-羥甲基-1-(4-三氟甲基-芐基)-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-1-(2-(4’-氟代苯乙酮))-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-5-羥甲基-1-(2-(4’-甲氧基苯乙酮))-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-(2-(4-氟代苯氧基)-乙基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-5-羥甲基-1-(4-苯氧基-丁基)-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-1-(4-氰基丁基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-1-(10-癸基鄰苯二甲酰亞氨基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-12-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)-十二碳酸，(3S,4S,5S)-5-羥甲基-1-苯氧基乙基-3,4-哌啶二醇，(3S,4S,5S)-3-(3,4-二羥基-5-羥甲基-哌啶-1-基)丙酸，(3S,4S,5S)-1-(6-去氧-1-O-甲基-6-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥甲基-3,4-哌啶二醇，或其可藥用鹽或其水合物。
12．上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其是可作為葡萄糖生產(chǎn)抑制劑的活性物質(zhì)。
13．上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其是可作為糖原磷酸化酶酶活性抑制劑的活性物質(zhì)。
14．一種含有權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
15．權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其是口服劑量單位或腸胃外給藥劑量單位的形式。
16．用于治療的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物。
17．權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物在治療或預(yù)防內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，優(yōu)選糖尿病、高血糖癥、高膽固醇血癥、高血壓、高胰島素血癥、高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化或心肌局部缺血，更優(yōu)選糖尿病中的應(yīng)用。
18．權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物在治療或預(yù)防非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)，包括經(jīng)夜或進(jìn)食治療，和/或治療或預(yù)防長(zhǎng)期并發(fā)癥，尤其是視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病和微血管病和常規(guī)血管病中的應(yīng)用。
19．權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
20．權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防內(nèi)分泌系統(tǒng)性疾病，優(yōu)選糖尿病、高血糖癥、高膽固醇血癥、高血壓、高胰島素血癥、高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化或心肌局部缺血，更優(yōu)選糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
21．權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療或預(yù)防非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)，包括經(jīng)夜或進(jìn)食治療，和/或治療或預(yù)防長(zhǎng)期并發(fā)癥，尤其是視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病和微血管病和常規(guī)血管病的藥物中的應(yīng)用。
22．一種在患者中治療或預(yù)防內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，優(yōu)選糖尿病、高血糖癥、高膽固醇血癥、高血壓、高胰島素血癥、高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化或心肌局部缺血，更優(yōu)選糖尿病的方法，其中包括將有效量的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物施用給需此處理的患者。
23．一種在患者中治療或預(yù)防非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)，包括經(jīng)夜或進(jìn)食治療，和/或治療或預(yù)防長(zhǎng)期并發(fā)癥，尤其是視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病和微血管病和常規(guī)血管病的方法，其中包括將有效量的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的化合物施用給需此處理的患者。
全文摘要
本發(fā)明提供新的哌啶類(lèi)化合物,并且這些化合物適用于治療和/或預(yù)防糖尿病,尤其是非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病),包括經(jīng)夜或進(jìn)食治療,以及治療或預(yù)防長(zhǎng)期并發(fā)癥,如網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病和微血管病和常規(guī)血管病;治療高血糖癥、高膽固醇血癥、高血壓、高胰島素血癥、高血脂癥、動(dòng)脈粥樣硬化或心肌局部缺血。
文檔編號(hào)C07DGK1306511SQ9880481
公開(kāi)日2001年8月1日 申請(qǐng)日期1998年5月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月6日
發(fā)明者M·克里斯提安森, P·扎克布森, J·M·魯恩德貝克, B·索基爾德, K·魯恩德格倫 申請(qǐng)人:諾沃挪第克公司