雜芳化合物及其在藥物中的應(yīng)用
【專利說明】雜芳化合物及其在藥物中的應(yīng)用 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類具有蛋白激酶抑制活性的雜芳化合物， 包含本發(fā)明化合物的藥物組合物；以及本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上包含本發(fā)明化合物的藥物 組合物在藥物中的應(yīng)用。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] Janus激酶（JAK)屬于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2, JAK3和TYK2組成。JAK 在細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)中起著重要的作用。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多種基因表達(dá)，然而 JAK3僅在粒細(xì)胞中發(fā)揮作用。細(xì)胞因子受體的典型功能是作為異二聚體形式存在，因此通 常不是一種JAK激酶與細(xì)胞因子受體作用。
[0004] 每種JAK優(yōu)先與離散的細(xì)胞因子受體的胞質(zhì)內(nèi)部分締合（Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, pp. 293-322)。JAK在配體結(jié)合后被活化，并且通過將細(xì)胞因子受體磷 酸化而開始信號傳導(dǎo)，所述細(xì)胞因子受體本身缺乏內(nèi)在激酶活性。此磷酸化在受體上產(chǎn)生 用于稱作STAT蛋白（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄的活化劑）的其他分子的?？课唬⑶伊姿峄?的JAK結(jié)合多種STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通過酪氨酸殘基磷酸化而活化的DNA結(jié) 合蛋白，并且同時(shí)起到信號傳導(dǎo)分子和轉(zhuǎn)錄因子的作用，并且最終結(jié)合到在細(xì)胞因子-應(yīng) 答基團(tuán)的啟動(dòng)子中存在的特異性DNA序列上（J. Allergy Clin. Immunol·, Leonard, et al,2000,105:877-888)〇
[0005] 遺傳生物學(xué)研究表明，JAK1通過與IFNalpha，IFNgamma，IL-2, IL-6等細(xì)胞因子受 體作用而發(fā)揮作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受體信號缺失而死亡。觀察JAK1敲除小鼠的 特征組織，發(fā)現(xiàn)JAK1在IFN，IL-10, IL-2/IL-4和IL-6等細(xì)胞通路中起重要作用。
[0006] 遺傳生物學(xué)研究表明，JAK2與單鏈，IL-3和干擾素 γ細(xì)胞因子受體家族之間存在 聯(lián)系。與此相對應(yīng)，JAK2敲除小鼠死于貧血。激酶介導(dǎo)的JAK2變異與人體骨髓增生紊亂 相關(guān)，包括真性紅細(xì)胞增多，自發(fā)性血小板增多，慢性特發(fā)性骨髓纖維化，伴有骨髓纖維化 的骨髓性組織轉(zhuǎn)化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病等。
[0007] JAK3特異性的作用于γ細(xì)胞因子受體鏈，它在IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15， IL-21等細(xì)胞因子受體中存在。JAK3在淋巴細(xì)胞生長，增生，變異過程中起到重要作用，發(fā) 生異?？梢詫?dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺失?，F(xiàn)已檢驗(yàn)出患XSCID群體的JAK3蛋白水平嚴(yán)重降低或其 共有的γ鏈的基因缺損，顯示免疫抑制作用是由于阻斷了通過JAK3路徑的信號傳遞。動(dòng) 物研究表明JAK3不僅對Β和Τ淋巴細(xì)胞的成熟起著關(guān)鍵作用，而且從構(gòu)成上講也需要JAK3 以維持Τ細(xì)胞的功能。基于其調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的作用，JAK3以及JAK3介導(dǎo)的通路用于調(diào)節(jié) 免疫抑制的適應(yīng)癥。JAK3在很多異常免疫應(yīng)答的介導(dǎo)中有牽連，如變態(tài)反應(yīng)，哮喘，自身免 疫疾病如抑制移植排斥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，肌肉縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實(shí)體和血 液惡性腫瘤如白血病，淋巴瘤。
[0008] JAK3抑制劑作為用于以下的免疫抑制劑是有用的治療劑：器官移植、異種移植、 狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀肩癬、I型糖尿病和來自糖尿病的并發(fā)癥、癌癥、哮 喘、特應(yīng)性皮炎、自身免疫甲狀腺障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、早老性癡呆、白血病和免 疫抑制適宜的其他癥狀。
[0009] 還報(bào)道了 JAK3的非造血性表達(dá)，盡管此功能上的意義還不清楚 (J. Immunol.，2002, 168:2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有療效的 (Blood, 2004, 103:2009-2018)，似乎不太可能JAK3在其他組織或器官中具有必要的非豐 余性功能。因此，與免疫抑制藥物的其他靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具 有限于免疫系統(tǒng)的表達(dá)的分子靶的活性劑可能導(dǎo)致最佳的藥效：毒性比。因此，在理論上， 靶向JAK3將在需要它的情況下（即對主動(dòng)參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞）提供免疫抑制，而不導(dǎo) 致在這些細(xì)胞群體之外的任何效果。盡管在多種STAT /菌株中已經(jīng)描述了缺陷性免疫應(yīng) 答（J. Investig. Med.，1996,44:304-311 ;Curr.0pin. Cell Biol·, 1997, 9:233-239)，但是 STAT的普遍分布和這些分子缺乏可以用小分子抑制劑靶向的酶活性的事實(shí)已經(jīng)促成它們 作為用于免疫抑制的關(guān)鍵靶的非選擇性。
[0010] TYK2作用于I型干擾素，IL-6, IL-10, IL-12, IL-23等細(xì)胞因子受體復(fù)合物。與之 相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初級細(xì)胞，在I型干擾素，IL-6, IL-10, IL-12, IL-23 的信號傳導(dǎo)中存在障礙。
[0011] 因此，對于抑制蛋白激酶JAK，由此提供對疾?。ɡ缱陨砻庖咝约膊　⒀仔约膊?以及癌癥）的治療的化合物存在需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的化合物對蛋白激酶活性有抑制作用。更讓人滿意的是，本發(fā)明的化合物 有多重的抑制功能，可以抑制JAK1，JAK2, JAK3, BTK，EGFR或EGFR T790M。特別地，本發(fā)明涉 及的化合物及藥學(xué)上可接受的藥物組合物，都可以有效地作為JAK1，JAK2, JAK3, BTK，EGFR 或EGFR T790M抑制劑。
[0013] 一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物 的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可 接受的鹽或前藥：
[0014]
[0015] 其中：
[0016]勺以下子結(jié)構(gòu)式：
[0017]

[0018] 各 A 獨(dú)立地為-CH2-、-C ( = 0) -、-NH-、-0-、-S-、-S ( = 0)-或-S ( = 0) 2-;
[0019] 各X獨(dú)立地為C、CH或N ;
[0020] 各 R1 和 R 3獨(dú)立地為 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO 2、-NH2、-C00H、-C(= o)-nh2、-s( = o)2-nh2、Ci 3烷基、鹵代c i 3烷基、氨基c i 3烷基、羥基取代的c i 3烷基、氰基 取代的Ci 3烷基、c i 3烷氧基、鹵代c i 3烷氧基或c i 3燒氣基；
[0021] R2為氘、F、I、-CN、-OH、-N02、Ra-c( = 0)-、Ra-c( = 0)-(； 3烷基-、NRbRc-C(= 0) -、NRbRc-C ( = 0) -c! 3烷基-、R a-c ( = 0) -N (Rb) -、Ra-c ( = 0) -N (Rb) -c! 3烷基-、R a-c (= 〇) 3烷基-N (Rb) -、NRbRc-C ( = 0) -N (Rb) -、NRbRc-C ( = 0) -N (Rb) 3烷基-、NR bRc-C (= 〇) -C! 3烷基-N (Rb) -、Ra-C ( = 0) -N (Rb) -C ( = 0) -、Ra-C ( = 0) -N (Rb) -C ( = 0) -C! 3烷基-、 Q 3烷基、鹵代C i 3烷基、氨基C i 3烷基、羥基取代的C i 3烷基、氰基取代的C i 3烷基、C i 3烷氧 基G 3烷基、c i 3燒氣基c i 3烷基、c i 3烷氧基、鹵代c i 3烷氧基、c i 3烷氧基c i 3烷氧基、c i 3 燒氣基Ci 3燒氣基、c i 3燒氣基c i 3烷氧基、c i 3烷氧基c i 3燒氣基、c i 3燒硫基、c 2 4烯基、c 2 4 炔基、Ra-s( = 0)2-、Ra-s( = Oh-C! 3烷基-、Ra-s( = 0)2-N(Rb)-、Ra-s( = Oh-NO^-C! 3 烷基-、NRV-S ( = 0) 2-、NRV-S ( = 0) 3烷基-、c 3 6環(huán)烷基、c 3 6環(huán)烷基氧基、c 3 6環(huán)烷 基氣基、C3 6環(huán)烷基c i 3烷基、c 3 6環(huán)烯基、c 3 6環(huán)烯基氧基、c 3 6環(huán)烯基氣基、c 3 6環(huán)烯基c i 3 烷基、C2 6雜環(huán)基氧基、C 2 6雜環(huán)基氣基、C 2 6雜環(huán)基C i 3烷基、C 6 i。芳基氧基、c 6 i。芳基氣基、 C61D芳基C i 3烷基、c i 6雜芳基、c i 6雜芳基氧基、c i 6雜芳基氨基或c i 6雜芳基c i 3烷基；
[0022] 各Ra獨(dú)立地為氘、-OH、-NH 2、Q 3烷基、鹵代C i 3烷基、氨基C i 3烷基、羥基取代的 G 3烷基、氛基取代的c i 3烷基、c i 3烷氧基c i 3烷基、c i 3烷氧基、?'代c i 3烷氧基、c i 3燒氧 基Ci 3烷氧基、c 3 6環(huán)烷基c i 3烷氧基、c 2 6雜環(huán)基c i 3烷氧基、c 6 i。芳基c i 3烷氧基、c i 6雜 芳基Ci 3烷氧基、c i 3燒氣基、c 3 6環(huán)烷基、c 3 6環(huán)烷基c i 3烷基、c 2 6雜環(huán)基、c 2 6雜環(huán)基c i 3 烷基、c6 i。芳基、c 6 i。芳基c i 3烷基、c i 6雜芳基或c i 6雜芳基c i 3烷基；
[0023] 各Rb和R。獨(dú)立地為H、氘、C i 3烷基、鹵代C i 3烷基、C i 3烷氧基C i 3烷基、C 3 6環(huán)烷 基、C3 6環(huán)烷基c i 3烷基、c 2 6雜環(huán)基、c 2 6雜環(huán)基c i 3烷基、c 6 i。芳基、c 6 i。芳基c i 3烷基、c i 6 雜芳基或Ci 6雜芳基c i 3烷基；
[0024] R4為H、氘、-OH、-NH 2、Q 4烷基、鹵代C i 4烷基、氨基C i 4烷基、羥基取代的C i 4烷 基、氰基取代的Ci 4烷基、c 2 4烯基、c 2 4炔基、c 6 i。芳基、c i 6雜芳基、c 2 6雜環(huán)基、c 6 i。芳基 Q 3烷基、c 6 i。芳基c 2 4烯基、c i 6雜芳基c i 3烷基、c 3 6環(huán)烷基c i 3烷基、c 2 6雜環(huán)基c i 3烷 基、C6 i。芳基c i 3烷氧基、c i 6雜芳基c i 3烷氧基、c 3 6環(huán)烷基c i 3烷氧基、c 2 6雜環(huán)基c i 3燒 氧基、Ci 4燒氣基、c 61()芳?xì)饣?、c i 6雜芳基氣基、C 3 6環(huán)烷基氣基或C 2 6雜環(huán)基氣基；
[0025] 各 R5獨(dú)立地為 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-N02、-NH2、_C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0) 2-nh2、Ci 4烷基、鹵代c i 3烷基、氨基c i 3烷基、羥基取代的c i 3烷基、氰基取代的c i 3烷基、 C: 3烷氧基、鹵代c i 3烷氧基或c i 3燒氣基；
[0026] m 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ;
[0027] η 為 0、1、2、3、4、5、6、7 或 8 ;
[0028] 其中所述的1^、1?2、1?3、1?4、1? 5、1^爐和1?。中的烷基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基取代的 烷基、氛基取代的烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基、燒氣基、燒氣基烷基、烷氧基燒氧 基、燒氣基燒氣基、燒氣基烷氧基、烷氧基燒氣基、燒硫基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、 環(huán)烷基氣基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基氣基、環(huán)烯基烷基、雜 環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳 基烷基、芳基烯基、芳基烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基氨基、雜芳基烷基或雜芳基烷 氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氘、F、Cl、Br、I、-CN、-0Η、-N0 2、-NH2、-C00H、氧代、烷基或烷 氧基的取代基所取代。
[0029] 在其中一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（I)所示的化合物或 式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、 代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其4
為以下子結(jié)構(gòu)式：
[0030]
[0031] 在其中一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（la)、式（lb)、式 (Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示化合 物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上 可接受的鹽或前藥：
[0032]
[0033] 在其中一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（I)、式（la)、 式（Ib)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)、 式（Id)、式（Ie)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水 合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R 1為H、氘、F、Cl、Br、 I、-CN、-0H、-N02、-NH2、 -C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0)2-ΝΗ2、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲 氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
[0034] 在其中一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（I)、式（la)、式（lb)、 式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie) 所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn) 物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R 2為氘、F、I、-CN、-OH、_N02、NRbRe-C( = 0)-、NRbRe-C( = 〇)、3烷基-、Ra_C( = 0)-N(Rb)-、Ra-C ( = 0)，(#)-(； 3烷基-、甲基、乙基、丙基、異丙基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、惡唑基、異惡唑基、噻 唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基；
[0035] 其中各Ra、Rb和ΙΓ具有如本發(fā)明所述的含義。
[0036] 在其中一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（I)、式（la)、式（lb)、 式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie) 所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn) 物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中各R a獨(dú)立地為氘、-OH、-NH2、甲基、乙基、丙基、異丙基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉基、四氫吡喃基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙 基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、吡咯烷基甲基、四氫呋喃基甲基、哌 啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲基、1-氧代-硫代嗎啉基甲基、1，1-二氧 代-硫代嗎啉基甲基、四氫吡喃基甲基、芐基或苯乙基。
[0037] 在其中一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（I)、式（la)、式（lb)、 式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie) 所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn) 物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中各R b和Rε獨(dú)立地為H、氘、甲基、乙基、丙基或異丙基。
[0038] 在其中一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（I)、式（la)、式（lb)、 式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（la)、式（lb)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie) 所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn) 物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R 4為H、氘、-OH、-NH 2、甲基、乙基、丙基、氰基取代的甲 基、氰基取代的乙基或氰基取代的丙基。
[0039] 在其中一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（I)、式（la)、 式（Ib)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie)所示的化合物或式（I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)、 式（Id)、式（Ie)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水 合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R 5為H、氘、F、Cl、Br、 I、_CN、-〇H、-N02、-NH2、-C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0)2-ΝΗ2、甲基、乙基、丙基、異丙基、齒 代甲基、鹵代乙基或鹵代丙基。
[0040] 另一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（Ila)、式（lib)所示的化合物或式 (Ila)、式（lib)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶 劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：
[0041 ]
[0042] 其.
[0043] X 為 CRX或 Ν;其中 Rx為 Η、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-N02、-NH2、-C00H、-C(= 0) -ΝΗ2、Q 4烷基、鹵代c i 4烷基、c 14烷氧基或鹵代c i 4烷氧基；
[0044] Y 為 CH 或 N ;
[0045] i) Y 為 N 時(shí)，R2為 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-N0 2、-NH2、-C00H、-C ( = 0) -NH2、-S (= 0) 2-NH2、Q 4烷基、鹵代C i 3烷基、C i 4烷氧基、鹵代C i 3烷氧基、C i 3雜烷基、C 6 i。芳基c i 3烷 基、Ci 6雜芳基C i 3烷基、C 3 6環(huán)烷基C i 3烷基、C 2 6雜環(huán)基c i 3烷基或c i 3烷氨基；
[0046] ii)Y 為 CH 時(shí)，R2為氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-C( = 0)-NH2、-S(= 0) 2-NH2、Q 4烷基、鹵代c i 3烷基、c i 4烷氧基、鹵代c i 3烷氧基、c i 3雜烷基、c 6 i。芳基c i 3烷 基、Ci 6雜芳基c i 3烷基、c 3 6環(huán)烷基c i 3烷基、c 2 6雜環(huán)基c i 3烷基或c i 3烷氨基；
[0047] 妒為!1、氘、卩、(：1、8『、1、-^-0!1、-勵(lì)2、-順2、-〇)0!1、-(：( = 0)-順2、-5( = 0)2-順2、 Q 3烷基、鹵代C i 3烷基、C i 3烷氧基、鹵代C i 3烷氧基、C i 3雜烷基、C 6 i。芳基C i 3烷基、C i 6 雜芳基Ci 3烷基、c 3 6環(huán)烷基c i 3烷基、c 2 6雜環(huán)基c i 3烷基或c i 4烷氨基；
[0048] 或R2和R 3以及與它們連接的碳原子一起任選地形成不含或含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立 地選自N、0和S的雜原子的4到8元非芳香環(huán)；
[0049] 各 W 和 Z 獨(dú)立地為-CRaRb-、-N (Rc) -、-0-、-S-、-S ( = 0)-或-S ( = 0) 2_ ;
[0050] 各 Ra和 R b獨(dú)立地為 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-N0 2、-NH2、-C00H、氧代、C! 4燒 基或G 4烷氧基；
[0051] 各R。獨(dú)立地為H、氘或C i 4烷基；
[0052] 礦為!1、氘、卩、(：1、8『、1、-^-0!1、-勵(lì)2、-順2、-〇)0!1、-(：( = 0)-順2、-5( = 0)2-順2、 Q 4烷基、鹵代c i 4烷基、氨基取代的c i 4烷基、羥基取代的c i 4烷基、氰基取代的c i 4烷基、 G 4烷氧基、鹵代c i 4烷氧基或c i 4燒氣基。
[0053] 在其中一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（Ila)、式（lib)所示 的化合物或式（Ila)、式（lib)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化 物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中i)Y為N時(shí)，R 2為H、氘、F、 Cl、Br、I、-CN、-OH、_N02、-NH2、-C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0)2-ΝΗ2、甲基、乙基、丙基、鹵代 甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或鹵代甲氧基；
[0054] ii)Y 為 CH 時(shí)，R2為氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-C( = 0)-NH2、-S(= o)2-nh2、甲基、乙基、丙基、鹵代甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或鹵代甲氧基。
[0055] 在其中一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（Ila)、式（lib)所示 的化合物或式（Ila)、式（lib)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧 化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R 3為H、氘、F、Cl、Br、 I、-CN、-0H、-N02、-NH2、 -C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0)2-ΝΗ2、甲基、乙基、丙基、鹵代甲基、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、鹵代甲氧基、甲氨基、乙氨基或丙氨基。
[0056] 在其中一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（Ila)、式（lib)所示 的化合物或式（Ila)、式（lib)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化 物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R 2和R3以及與它們連接 的碳原子一起形成環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、（1-氧 代）_硫代嗎啉基、（1，1-二氧代）_硫代嗎啉基或四氫嘧啶-2-酮基。
[0057] 又一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（III)所示的化合物或式（III)所示 化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥 學(xué)上可接受的鹽或前藥：
[0058]
[0059] 其中：
[0060] L 為-C ( = 0)，〇〇_ ;
[0061] R1為H、氖或C i 3烷基；
[0062] R為氰基取代的以下基團(tuán)之一 ：C6 i。芳基、q 9雜芳基、C3 s環(huán)烷基、C2 i。雜環(huán)基、C6 1Q 芳基Q 6烷基、C i 9雜芳基C i 6烷基、C 3 s環(huán)烷基C i 6烷基、C 2 i。雜環(huán)基C i 6烷基或-(CR aRb) n-C( = 0)-Rc;
[0063] 或R、R1和與之相連的氮原子一起形成由3-15個(gè)原子組成的雜環(huán)；所述雜環(huán)被氰 基或-C( = 0)-(CRaRb)n-CN所取代；所述雜環(huán)為以下子結(jié)構(gòu)式：
[0064] 以 m 丨：：
[0066] 各 Z 獨(dú)立地為 CH2、NH、0、S、S ( = 0)或 S ( = 0) 2;
[0067] 各 Z1獨(dú)立地為 NH、0、S、S ( = 0)或 S ( = 0) 2;
[0068] 各W獨(dú)立地為CH2、NH或0 ;
[0069] 各V獨(dú)立地為012或NH ;
[0070] 各G獨(dú)立地為0或NH ;
[0071] 各p獨(dú)立地為0、1、2或3 ;
[0072] 各q獨(dú)立地為1或2 ;
[0073] 各r獨(dú)立地為0、1、2或3 ;
[0074] 各s獨(dú)立地為1、2或3 ;
[0075] 各 Ra和 R b獨(dú)立地為 Η、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO 2、-NH2、-C00H、C! 6烷基、C 2 6 烯基、C2 6炔基、c i 6烷氧基或c i 6燒氣基；
[0076] n 為 0、1、2、3、4、5 或 6 ;
[0077] IT為C 6 i。芳基、C i 9雜芳基、C 3 s環(huán)烷基或C 2 i。雜環(huán)基；條件是IT不為吡咯烷基；
[0078] 其中所述的R1、R、Ra、Rb和ΙΓ中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、芳基、雜芳基、 環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基或3-15個(gè)原子組成的雜 環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)R 2取代；
[0079] 各 R2獨(dú)立地為 H、氘、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-OH、-NH2、_C00H、-C( = 0)-NH2、-S( = 0) 2-NH2、Q 6烷基、C i 6烷氧基、鹵代C i 6烷基、鹵代C i 6烷氧基、C i 6烷氨基、C i 6烷基-C (= 0)-或 Q 6烷基-0-C ( = 0)-。
[0080] 在其中一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（III)所示的化合物 或式（