's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)〇
[0198] 本發(fā)明化合物和組合物的用途
[0199] 本發(fā)明提供使用本發(fā)明所公開的化合物和藥物組合物治療、預(yù)防，或改善由JAK 激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行為介導(dǎo)或以其他方式影響的疾病或紊亂或者由 JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行為介導(dǎo)或以其他方式影響的疾病或紊亂的一 種或多種癥狀的方法。
[0200] JAK激酶可以是JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶的野生型和/或突變。
[0201] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一類本發(fā)明所公開的化合物或包含本發(fā)明所公開化 合物的藥物組合物，用于治療、預(yù)防或改善由不適當(dāng)?shù)腏AK1激酶行為介導(dǎo)或以其他方式影 響的疾病或紊亂或者由不適當(dāng)?shù)腏AK1激酶行為介導(dǎo)或以其他方式影響的疾病或紊亂的一 種或多種癥狀。
[0202] 在另一實(shí)施方案中，所述疾病、紊亂或者疾病或紊亂的一種或多種癥狀與不適當(dāng) 的JAK2激酶行為相關(guān)或與不適當(dāng)?shù)腏AK3激酶行為相關(guān)。
[0203] "不適當(dāng)?shù)腏AK激酶行為"是指發(fā)生在特定患者身上偏離正常JAK激酶行為的JAK 激酶行為。不適當(dāng)?shù)腏AK激酶行為可以表現(xiàn)為例如活性的不正常增長、或JAK激酶行為時 間點(diǎn)和控制上的偏差的形式。這種不適當(dāng)?shù)募っ感袨樵从冢?，蛋白激酶的過度表達(dá)或突 變而導(dǎo)致的不適當(dāng)或不受控的行為。因此，本發(fā)明提供治療這些疾病和紊亂的方法。
[0204] 同上面的描述相一致，這樣的疾病或紊亂包括但不限于：骨髓增殖性疾病、白血 病、淋巴增殖性疾病、癌癥、炎癥性疾病或紊亂、自身免疫性疾病、組織移植排斥、移植物抗 宿主病、傷口愈合、腎病、多發(fā)性硬化、甲狀腺炎、I型糖尿病、結(jié)節(jié)病、銀肩病、變應(yīng)性鼻炎、 炎癥性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、哮喘 和coro和干眼綜合征。
[0205] -方面，本發(fā)明提供一類本發(fā)明所公開的化合物或包含本發(fā)明所公開化合物的藥 物組合物，用于預(yù)防和/或治療哺乳動物（包括人類）的增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏 性疾病、炎性疾病或移植排斥。
[0206] 在另一方面，本發(fā)明提供一種治療罹患或有風(fēng)險罹患本發(fā)明所公開疾病的哺乳動 物的方法，所述方法包括給予有效治療病癥量或有效預(yù)防病癥量的一種或多種本發(fā)明公開 的藥物組合物或化合物。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療罹患或有風(fēng)險罹患增殖性疾病、 自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病或移植排斥的哺乳動物的方法。
[0207] 在治療方面的一種方法中，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防易患或患有增殖性疾病的 哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預(yù)防量的一種或多種本發(fā)明公開的 藥物組合物或化合物。在特定實(shí)例中，增殖性疾病選自癌癥（例如，實(shí)體瘤例如子宮平滑肌 肉瘤或前列腺癌）、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、白血?。ɡ?， AML、CML、ALL或CLL)和多發(fā)性骨髓瘤。
[0208] 另一方面，本發(fā)明提供一類本發(fā)明公開的化合物，或包含本發(fā)明公開化合物的藥 物組合物，用于治療和/或預(yù)防增殖性疾??；和/或用于制備治療或預(yù)防增殖性疾病的藥 品。在特定實(shí)例中，增殖性疾病選自癌癥（例如，實(shí)體瘤例如子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌）、 真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、白血?。ɡ?，AML、CML、ALL或CLL) 和多發(fā)性骨髓瘤。
[0209] 在另一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防易患或患有自體免疫疾病的哺乳動物的 方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預(yù)防量的一種或多種本發(fā)明公開的藥物組合物 或化合物。在特定實(shí)例中，自體免疫疾病選自C0PD、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼 瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、干燥綜合征、銀肩病、I型糖尿病和炎性腸病。
[0210] 另一方面，本發(fā)明提供一類本發(fā)明公開的化合物，或包含本發(fā)明公開化合物的藥 物組合物，用于治療和/或預(yù)防自體免疫疾?。缓?或用于制備治療或預(yù)防自體免疫疾病的 藥品。在特定的實(shí)施方案中，自體免疫疾病選自COPD、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼 瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、干燥綜合征、銀肩病、I型糖尿病和炎性腸病。
[0211] 在另一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防易患或患有過敏性疾病的哺乳動物的方 法，所述方法包括給予有效治療量或有效預(yù)防量的一種或多種本發(fā)明公開的藥物組合物或 化合物。在特定的實(shí)施方案中，過敏性疾病選自呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹和麻疹、食 物過敏和昆蟲毒液過敏。
[0212] 另一方面，本發(fā)明提供一類本發(fā)明公開的化合物，或包含本發(fā)明公開化合物的藥 物組合物，用于治療和/或預(yù)防過敏性疾??；和/用于制備治療或預(yù)防過敏性疾病的藥品。 在特定的實(shí)施方案中，過敏性疾病選自呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹和麻疹，食物過敏 和昆蟲毒液過敏。
[0213] 在另一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防易患或患有炎性疾病的哺乳動物的方 法，所述方法包括給予有效治療量或有效預(yù)防量的一種或多種本發(fā)明公開的藥物組合物或 化合物。在特定的實(shí)施方案中，炎性疾病選自炎性腸病、克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型 關(guān)節(jié)炎和銀肩病性關(guān)節(jié)炎。
[0214] 另一方面，本發(fā)明提供一類本發(fā)明公開的化合物，或包含本發(fā)明公開化合物的藥 物組合物，用于治療和/或預(yù)防炎性疾??；和/或用于制備治療或預(yù)防炎性疾病的藥品。在 特定的實(shí)施方案中，炎性疾病選自炎性腸病、克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎和 銀肩病性關(guān)節(jié)炎。
[0215] 在另一方面，本發(fā)明提供治療和/或預(yù)防易患或患有移植排斥的哺乳動物的方 法，所述方法包括給予有效治療量或有效預(yù)防量的一種或多種本發(fā)明公開的藥物組合物或 化合物。在特定實(shí)例中，移植排斥是器官移植排斥、組織移植排斥和細(xì)胞移植排斥。
[0216] 另一方面，本發(fā)明提供一類本發(fā)明公開的化合物，或包含本發(fā)明公開化合物的藥 物組合物，用于治療和/或預(yù)防移植排斥；和/或用于制備治療或預(yù)防移植排斥的藥品。在 特定實(shí)例中，移植排斥是器官移植排斥、組織移植排斥和細(xì)胞移植排斥。
[0217] 在另一方面，本發(fā)明提供一類用作藥物尤其用作治療和/或預(yù)防前面所述疾病藥 物的本發(fā)明公開的化合物。也提供使用本發(fā)明公開化合物制造治療和/或預(yù)防前面所述疾 病的藥物。
[0218] 本方法的一個特別方案包括給予患有炎癥的受試對象有效量的本發(fā)明公開化合 物一段時間，所述時間足以降低受試對象的炎癥水平，并且優(yōu)選終止所述炎癥的進(jìn)程。該方 法的特別實(shí)施方案包括給予患有或易患骨類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的受試患者有效量的本發(fā)明公 開化合物一段時間，所述時間足以分別降低或預(yù)防所述患者的關(guān)節(jié)炎癥，并且優(yōu)選終止所 述炎癥的進(jìn)程。
[0219] 本方法的另一個特別方案包括給予患有增殖性疾病的受試對象有效量的本發(fā)明 公開化合物一段時間，所述時間足以降低受試對象的增殖疾病水平，并且優(yōu)選終止所述增 殖性疾病的進(jìn)程。該方法的特別實(shí)施方案包括給予患有癌癥的受試患者有效量的本發(fā)明公 開化合物一段時間，所述時間足以分別降低或預(yù)防所述患者的癌癥病征，并且優(yōu)選終止所 述癌癥的進(jìn)程。
[0220] 聯(lián)合治療
[0221] 本發(fā)明化合物可以作為單獨(dú)的活性試劑給藥，或者可以與其它治療劑聯(lián)合給藥， 包括具有相同或相似治療活性并且對于此類聯(lián)合給藥確定為安全且有效的其它化合物。
[0222] -方面，本發(fā)明提供治療、預(yù)防或改善疾病或病癥的方法，包括給予安全有效量的 包含本發(fā)明公開化合物與一種或多種治療活性劑的聯(lián)合藥物。在一實(shí)施方案中，聯(lián)合藥物 包含一種或兩種其他治療劑。其它治療劑的實(shí)例包括包括但不限于：抗癌劑，包括化療劑和 抗增殖劑；抗炎劑；和免疫調(diào)劑劑或免疫抑制劑。
[0223] 另一方面，本發(fā)明提供包括本發(fā)明化合物和至少一種其它治療劑的產(chǎn)品，可制備 成在治療中同時、分別或順序施用的組合。在一實(shí)施方案中，治療是針對由JAK激酶活性介 導(dǎo)的疾病或病征的治療。聯(lián)合制備提供的產(chǎn)品包括存在于同一藥物組合物中包含本發(fā)明 公開化合物和其他治療劑的組合物，或者以不同形式存在的本發(fā)明公開化合物和其他治療 劑，例如，藥盒。
[0224] 另一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和另外一種或多種治療劑的藥 物組合物。在一實(shí)施方案中，藥物組合物可以包含如上所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑、載 體、佐劑或溶媒。
[0225] 另一方面，本發(fā)明提供包含兩種或以上的單獨(dú)藥物組合物的藥盒，其中至少一種 藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物。在一實(shí)施方案中，藥盒包括單獨(dú)保持所述組合物的工 具，例如容器、分開的瓶或分開的箱盒。這類藥盒的實(shí)例是泡罩包裝，其通常用于包裝片劑、 膠囊劑等。
[0226] 本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在治療JAK激酶活性介導(dǎo)的疾病或病征中的用途， 其中患者先前（例如在24小時內(nèi)）已經(jīng)用其他治療劑進(jìn)行了治療。本發(fā)明還提供了其他治 療劑在治療JAK激酶活性介導(dǎo)的疾病和病征中的用途，其中患者先前（例如在24小時內(nèi)） 已經(jīng)用本發(fā)明化合物進(jìn)行了治療。
[0227] 本發(fā)明公開化合物也可以有利地用在與其他化合物的組合，或與其他治療劑，尤 其是抗增殖劑的組合中。這樣的抗增殖劑包括，但不限于，芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓?fù)?異構(gòu)酶I抑制劑；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；組蛋白去乙酰化酶抑制劑； 誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物；環(huán)氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝 藥；鉑化合物；靶向/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物；靶 向、降低或抑制蛋白或脂質(zhì)磷酸酯酶活性的化合物；戈那瑞林類激動劑；抗雄激素；蛋氨酸 氨肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗增殖抗體；乙酰肝素酶抑制劑；Ras致癌亞 型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；治療血液腫瘤的藥劑；靶向、降低或抑制Flt-3 活性的化合物；Hsp90抑制劑；替莫唑胺（TEMODAL 15 );和亞葉酸鈣。
[0228] "聯(lián)合"表示在單個劑量單位形式中的固定聯(lián)合或用于聯(lián)合給藥的部分的藥盒，其 中本發(fā)明公開的化合物和聯(lián)合伴侶可以在同一時間獨(dú)立施用或者可以在一定的時間間隔 內(nèi)分別施用，特別是使聯(lián)合伴侶表現(xiàn)出合作、例如協(xié)同作用。術(shù)語"共同給藥"或"聯(lián)合給 藥"等意欲囊括將所選的聯(lián)合伴侶施用于需要其的單個個體（例如患者），并且意欲包括其 中物質(zhì)不必通過相同給藥途徑或同時給藥的治療方案。術(shù)語"藥物聯(lián)合"表示將一種以上活 性成分混合或聯(lián)合所得到的產(chǎn)品，并且既包括活性成分的固定聯(lián)合也包括非固定聯(lián)合。術(shù) 語"固定聯(lián)合"表示活性成分如本發(fā)明公開的化合物，和聯(lián)合伴侶以單一實(shí)體或劑量的形式 同時施用于患者。術(shù)語"非固定聯(lián)合"表示活性成分如本發(fā)明公開的化合物，和聯(lián)合伴侶均 作為單獨(dú)實(shí)體同時、共同或無特定時間限制地先后對患者給藥，其中該給藥方式在患者體 內(nèi)提供了兩種化合物的治療有效水平。后者還適用于雞尾酒療法，例如施用三種或更多種 活性成分。
[0229] -般合成過程
[0230] -般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步 的說明，其中取代基的定義如式（I)、式（Ia)、式（Ib)、式（Ic)、式（Id)、式（Ie)、式（Ila)、 式（lib)或式（III)所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。
[0231] 所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許 多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范 圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員 通過修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述 的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn) 地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。
[0232] 下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于 商品供應(yīng)商如 Aldrich Chemical Company, Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工 廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，青島騰龍化學(xué)試 劑有限公司和青島海洋化工廠購買得到。
[0233] 無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲 烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和 N，N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄?在無水溶劑上套一干燥管（除非其他方面表明），反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注 射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。
[0234] 色譜柱是使用硅膠柱。硅膠（300-400目）購于青島海洋化工廠。核磁共振氫譜的 測試條件是：室溫條件下，布魯克（Bruker)400MHz或600MHz的核磁儀，以⑶Cl 3, d6-DMS0， CD30D或d6-丙酮為溶劑（報導(dǎo)以ppm為單位），用TMS (Oppm)或氯仿（7. 26ppm)作為參照 標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s (singlet，單峰），d(doublet，雙峰）， t (triplet，三重峰），q(quartet，四重峰），m(multiplet，多重峰），br (broadened，寬峰）， dd (doublet of doublets，雙二重峰），ddd (doublet of doublet of doublets，雙二倍二 重峰），dt (doublet of triplets，雙三重峰）。偶合常數(shù)，用赫茲（Hz)表示。
[0235] 低分辨率質(zhì)譜（MS)數(shù)據(jù)測定的條件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子 型號：Zorbax SB-C18, 2. lx 30mm, 3. 5 μ m, 6min,流速為 0· 6mL/min，流動相：5% -95% (含 〇· 1%甲酸的CH3CN)在（含0· 1%甲酸的H20)中的比例）），在210/254nm用UV檢測，用電 噴霧電離模式（ESI)。
[0236] 化合物純度的表征方式為：Agilent 1260制備型高效液相色譜（Pre-HPLC)或 Cales印 Pump 250 制備型高效液相色譜（Pre-HPLC)(柱子型號：N0VASEP，50/80mm, DAC)， 在 210nm/254nm 用 UV 檢測。
[0237] 下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：
[0238] HPLC 高效液相色譜；H20 水；MeOH, CH30H 甲醇；CD30D 氘代甲醇；EtOH, ethanol 乙 醇；HCOOH甲酸；CH3CN，MeCN乙腈；DCM，CH2C12二氯甲烷；CHC1 3氯仿，三氯甲烷；CDC1 3氘代 氯仿；EtOAc乙酸乙酯；PE石油醚；DMF N，N-二甲基甲酰胺；Na2S0#L酸鈉 ；EDCI 1-(3-二 甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺；H0BT 1-羥基苯并三唑；Bn芐基。
[0239] 合成方法一
[0240]
[0241 ]目標(biāo)化合物6可以通過合成方法一制備得到，其中X、Y和R2具有如本發(fā)明式（I la) 中所述的含義?；衔?與化合物2反應(yīng)得到化合物3 ;化合物3發(fā)生親核取代得到化合 物4 ;化合物4脫保護(hù)得到化合物5 ;化合物5與氰基乙酸反應(yīng)得到目標(biāo)化合物6。
[0242] 合成方法二
[0243]
[0244] 目標(biāo)化合物9可以通過合成方法二制備得到，其中X、Y和R2具有如本發(fā)明式（I la) 中所述的含義?；衔?與甲胺反應(yīng)得到化合物7 ;化合物7與4-甲基-1-芐基-3-哌啶 醇甲磺酸酯反應(yīng)得到化合物8 ;化合物8脫保護(hù)后與氰基乙酸反應(yīng)得到目標(biāo)化合物9。
[0245] 合成方法三
[0246]
[0247] 目標(biāo)化合物23可以通過合成方法三制備得到，其中X、Ra和R4具有如本發(fā)明式（I) 或式（la)中所述的含義?；衔?0與甲基磺酰氯反應(yīng)得到化合物11 ;化合物11與化合物 12反應(yīng)得到化合物13 ;化合物13與（E) -3-(二甲氨基）-2-((E)-((二甲氨基）亞甲基） 氨基）丙烯酸甲酯反應(yīng)得到化合物14 ;化合物14與水合肼反應(yīng)得到化合物15 ;化合物15 氧化得到化合物16 ;化合物16Curtius重排得到化合物17 ;化合物17與化合物18反應(yīng)得 到化合物19 ;化合物19脫芐基后原位與碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到化合物20 ;化合物20脫保 護(hù)得到化合物21 ;化合物21與化合物22反應(yīng)得到目標(biāo)化合物23。
[0248] 合成方法四
[0249]
[0250] 目標(biāo)化合物30可以通過合成方法四制備得到，其中n、Ra、R4和R5具有如本發(fā)明式 (I)或式（lb)中所述的含義?；衔?4與化合物18反應(yīng)得到化合物25 ;化合物25與化 合物26反應(yīng)得到化合物27 ;化合物27還原得到化合物28 ;化合物28成環(huán)得到化合物29 ; 化合物29脫保護(hù)后，再與化合物22反應(yīng)得到目標(biāo)化合物30。
[0251] 合成方法五
[0252]
αα
[0253] 目標(biāo)化合物33可以通過合成方法五制備得到，其中R2具有如本發(fā)明式（III)中 所述的含義。化合物31與化合物32反應(yīng)得到目標(biāo)化合物33。
[0254] 合成方法六
[0255]
[0256] 目標(biāo)化合物36可以通過合成方法六制備得到，其中R2具有如本發(fā)明式（III)中 所述的含義。化合物34與化合物35反應(yīng)得到目標(biāo)化合物36。 實(shí)施例
[0257] 實(shí)施例1 Ν- (2, 6-二氯-4-氰基苯基）-1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-甲酰胺
[0258]
[0259] 冰浴下，將草酰氯（391. Omg，3. 08mmol)加入1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-4-甲酸 (100. 0mg，0. 62mmol)的二氯甲烷（5mL)溶液中，2滴DMF作催化劑，40°C加熱反應(yīng)2h。反 應(yīng)液濃縮，得到的殘留物溶解在DMF(5mL)中，在-5 °C下加入4-氨基-3, 5-二氯苯甲腈 (173. Omg, 0· 93mmol)與氫化鈉（60%，74. Omg, 1. 85mmol)的 DMF(5mL)溶液中，室溫反應(yīng) 12h。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入水（20mL)淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃?。?0mLX3)，合并的有機(jī) 相用無水Na 2S04干燥，過濾，減壓濃縮，得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析分離（淋洗劑：CH2C1 2/ MeOH(v/v) = 15/1)，再經(jīng)過異丙醇重結(jié)晶純化，得到12. Omg白色固體，產(chǎn)率：5. 87%。
[0260] MS (ESI, pos. ion) m/z :331. 0[M+1]+;
[0261] 蟲 NMR (400MHz，CD30D) : δ (ppm) 8. 40 (d，J = 4. 0Hz，1H)，8. 04 (s，2H)，7. 59-7. 60 ( m, 2H), 6. 96 (d, J = 4. 0Hz, 1H).
[0262] 實(shí)施例2 3-(4-甲基-3-(甲基（6-(甲基氨基）噠嗪-4-基）氨基）哌 啶-1-基）-3_氧代丙腈
[0263]
[0264] 步驟1 :化合物N3, N5-二甲基噠嗪-3, 5-二胺的合成
[0265] 室溫下，向25mL消解罐中加入3, 5-二氯?達(dá)嗪（1. 20g, 8. lmmol)和甲胺水溶液 (10mL)，將其密封；150°C油浴中反應(yīng)22h，冷卻至室溫，反應(yīng)液直接濃縮，殘留物進(jìn)行柱層 析分離（淋洗劑 ：CH2Cl2/MeOH(V/V) = 6/1)，得到1. lg淡黃色固體，產(chǎn)率：98%。
[0266] MS (ESI, pos. ion) m/z: 139. 1 [M+l]+.
[0267] 步驟2 :化合物N5-(l-芐基-4-甲基哌啶-3-基）-N3, N5-二甲基噠嗪-3, 5-二胺 的合成
[0268] 室溫下，將N，N-二甲基甲酰胺（4mL)加入到N3, N5-二甲基噠嗪-3, 5-二胺 (146mg，1.06mmol)與氫化鈉（60%，84.8mg，2.12mmol)的混合物中，50°C 反應(yīng) lh，加入 4-甲基-1-芐基-3-哌啶醇甲磺酸酯（300mg, 1. 06mmol)的N, N-二甲基甲酰胺（3mL)溶液， 升溫至80°C反應(yīng)13h，加水（10mL)淬滅，硅膠拌樣，柱層析分離（淋洗劑：CH2Cl 2/MeOH(V/V) =30/1)，得到220mg黃色油狀物，產(chǎn)率：63. 9%。
[0269] MS (ESI, pos. ion) m/z: 326. 3 [M+l]+.
[0270] 步驟3:化合物3-(4-甲基-3-(甲基（6-(甲基氨基）噠嗪-4-基）氨基）哌 啶-1-基）-3-氧代丙腈（消旋）的合成
[0271] 室溫下，將N5-(l-芐基-4-甲基哌啶-3-基）-N3, N5-二甲基噠嗪-3, 5-二 胺（220mg, 0· 68mmol)溶解于甲醇（6mL)中，加入氫氧化鈀（20 %，47. 5mg)，在氫氣 氣氛下40°C反應(yīng)過夜，過濾，直接濃縮，用于下一步反應(yīng)；室溫下，加入N，N-二甲基 甲酰胺（3mL)溶解，依次加入三乙胺（142 μ L，1. 02mmol)、EDCI (195. 5mg，1. 02mmol)、 H0BT(137. 7mg，1. 02mmol)和氰基乙酸（85. 69mg，1. 02mmol)，室溫攪拌過夜，直接濃縮后進(jìn) 行柱層析分離（淋洗劑：CH2Cl 2/MeOH(V/V) = 25/1)，得到12mg白色固體，產(chǎn)率：5. 8%。
[0272] MS (ESI, pos. ion) m/z: 303. 3 [M+l]+；
[0273] 蟲 NMR(400MHz, CD30D) : δ (ppm)8. 52(d, J = 4Hz, 1H), 6. 10(s, 1H), 4. 51(s, 2H), 4 .10-4. 29 (m, 2H), 3. 60-3. 80 (m, 2H), 3. 28 (m, 1H), 2. 92 (s, 3H), 2. 90 (s, 3H), 2. 50 (m, 1H), 1. 99 (m, 1H), 1. 69 (m, 1H), 0. 86 (d, J = 8. 0Hz, 3H).
[0274] 實(shí)施例3 3-( (3R，4R)-3-((6-氨基-5-甲基嘧啶-4-基）（甲基）氨基）-4-甲基 哌啶-1-基）-3-氧代丙腈
[0275]
[0276] 步驟1 :化合物N-((3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基）-6-氯-N，5-二甲基嘧 啶-4-胺的合成
[0277] 將4,6-二氯_5-甲基嘧啶（0.6(^，3.68臟〇1)和（31?，41?)-1-芐基，，4-二甲基 哌啶-3-胺（0. 80g，3. 68mmol)溶于DMF (5mL)，加入碳酸鉀（1. 02g，7. 36mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù) 下70°C攪拌反應(yīng)過夜。加水（100mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃?。?0mLX3)，有機(jī)相水（50mL) 洗，飽和氯化鈉水溶液（50mL)洗滌，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，進(jìn)行柱層析分離 (淋洗劑：PE/EtOAc(v/v) = 1/1)，得到 1.08g 產(chǎn)物，產(chǎn)率：85.0%。
[0278] MS (ESI, pos. ion) m/z: 345. 3 [M+l]+.
[0279] 步驟2 :化合物N4- ((3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基）-N4, 5-二甲基嘧 啶-4, 6-二胺的合成
[0280] 將N- ((3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基）-6-氯-N，5-二甲基嘧啶-4-胺 (0. 80g，2. 33mmol)溶于濃氨水（50mL)中，于160°C下封管反應(yīng)24h，冷卻到室溫，減壓濃縮， 直接用于下一步。
[0281] MS (ESI, pos. ion) m/z: 326. 3 [M+l]+.
[0282] 步驟3 :化合物N4, 5-二甲基-N4- ((3R，4R) -4-甲基哌啶-3-基）嘧啶-4, 6-二胺 的合成
[0283] 將氫氧化鈀碳（20%，0. lg)和三氟乙酸（0. 5mL)依次加入到N4-((3R，4R)-1-芐 基-4-甲基哌啶-3-基）-