專(zhuān)利名稱(chēng)：烷基-雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物，它們的制備和治療應(yīng)用的制作方法
烷基-雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物，它們的制備和治療應(yīng)用本發(fā)明的主題是烷基-雜環(huán)氨基甲酸酯衍生物，它們的制備和治療用途。仍有需要去尋找開(kāi)發(fā)酶FAAH(脂肪酰胺水解酶)的抑制劑的產(chǎn)品。本發(fā)明的化合物滿(mǎn)足該目的。此外，這些化合物必須表現(xiàn)出使得它們可用作藥物的代謝和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及安全指數(shù)。本發(fā)明的化合物對(duì)應(yīng)通式(I):
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物，其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式
2.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物，其特征在于，R2代表氫原子； 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的式(I)化合物，其特征在于，m和η分別獨(dú)立地代表數(shù)值I或.2 ； 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于，A代表-O-Ch-亞烷基基團(tuán)，其中氧原子表示的末端連接于R1基團(tuán)； 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于，R1代表任選被一個(gè)或多個(gè)R6和/或R7基團(tuán)取代的R5基團(tuán)； R5代表選自以下的基團(tuán)苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、萘基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并喝唑基、苯并異嚷唑基、苯并咪唑基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、吲嗪基、噴哚基、異噴哚基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基或噻吩并吡啶基； R6代表鹵原子或氰基，-CH2CN、硝基、羥基、C^8-烷基、C^6-烷氧基、CV6-硫基烷基、C1^6-齒代燒基、(V6-齒代燒氧基、Ci_6-齒代硫基燒基、C3_7-環(huán)燒基、C3_7-環(huán)燒基-Cu-亞燒基、c3_7-環(huán)烷基-CV3-亞烷基-O-、-(CH2)P-NR8R9、-NR8COR9、-NR8CO2R9、-NR8SO2R9、-NR8SO2NR8R.9、-COR8、-CO2R8' - (CH2) p-C0NR8R9、-SO2R8' -SO2NR8R9 或-O- (C1^3-亞烷基)_0_ 基團(tuán)； R7代表選自以下的基團(tuán)苯基、苯基-Cu-亞烷基_、苯基-(CH2)p-0-、吡啶基、噠嗪基、異喝唑基、苯并噻唑基、吡咯基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、三嗪基或苯并唑基；一個(gè)或多個(gè)R7基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的如上定義的R6基團(tuán)取代；P代表可具有值O、1、2或3的數(shù)字； R8和R9分別獨(dú)立地代表氫原子或CV6-烷基基團(tuán)； 或與攜帶它們的一個(gè)或多個(gè)氮原子形成 在NR8R9的情況下，形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、氮雜環(huán)庚三烯、氧氮雜環(huán)庚三烯或哌嗪環(huán)，此環(huán)任選被CV6-烷基或芐基取代； 在NR8COR9的情況下，形成內(nèi)酰胺環(huán)； 在NR8CO2R9的情況下，形成喝1唑烷酮、喝嗪酮或氧雜氮雜環(huán)庚二烯酮環(huán)； 在NR8SO2R9的情況下，形成磺內(nèi)酰胺環(huán)； 在NR8SO2NR8R9的情況下，形成噻唑烷二氧化物或噻二嗪烷二氧化物環(huán)； 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于，R3代表氫原子； 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的式(I)化合物，其特征在于，R4代表五元雜環(huán)，其選自噻唑基或異嗝唑基； 此雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)-C(O)NR8R9取代基取代，其中R8和R9分別代表氫原子； 其為堿形式或與酸形成的加成鹽的形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物，其選自以下化合物 .4-[2-(4-氯萘-I-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 .4-[2-(4_氟苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 .4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 .4-[2-(4-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 .4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 .4-[2-(4_氟苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-5-基甲基酯 . 4-[2-(4_氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-5-基甲基酯 . 4-[2-(4-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-5-基甲基酯 . 4-[2-(7-甲氧基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 . 4-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(6-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(7-甲氧基萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(3，4-二氯苯氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 . 4-[2-(6-甲氧基萘-2-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 . 4-[2-(萘-2-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(4-氯萘-I-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 .4-[2-(4’_氟聯(lián)苯基-4-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 .4-[2-(喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其鹽酸鹽 .4-[2-(異喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯及其鹽酸鹽 (+/-)-3-(3’-氰基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(4’-氟聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯(+/-)-3-(5-氯萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(3-{三氟甲氧基}苯氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-[4-(I-甲基-I-苯基乙基)苯氧基甲基]吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(喹啉-3-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(異喹啉-6-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(異喹啉-7-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(4-氯-3-{三氟甲基}苯氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 (+/-)-3-(5-氟萘-2-基氧基甲基)吡咯烷-I-甲酸噻唑-4-基甲基酯 4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2，3-二氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2，5-二氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3，5-二氯苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-環(huán)戊基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2-{苯并■喝唑-2-基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-{芐基氧基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-{氨基甲?；谆鶀苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸鹽 4-[2-(喹啉-6-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸鹽 4-[2-(4-氰基-3-氟苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(聯(lián)苯基-2-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2-異丙基-5-甲基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3-{三氟甲基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-{2-[4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基]乙基}哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-芐基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(4-{吡咯-I-基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸鹽 4-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3-氰基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3，5-二 {叔丁基}苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(2-芐基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(8-{乙?；被鶀萘-2-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3-{甲氧基羰基}萘-2-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3-苯氧基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(異喹啉-7-基氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯及其三氟乙酸鹽 4-[2-(4-己基氧基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯 4-[2-(3-丁氧基苯氧基)乙基]哌啶-I-甲酸噻唑-2-基甲基酯
9.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述化合物為式(Ii):
10.根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述化合物為式(Iii):
11.制備根據(jù)權(quán)利要求I至10中的任一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括以下步驟將胺衍生物，即以下通式(II)的化合物，與以下通式(III)的碳酸酯反應(yīng)
12.根據(jù)權(quán)利要求I至10中的任一項(xiàng)的化合物，其為堿形式或與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽的形式，其用作藥物。
13.藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求I至10中的任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為堿形式或與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽形式，以及任選的一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求I至10中的任一項(xiàng)的化合物，其為堿形式或與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽的形式，其用于制備藥物，所述藥物用于預(yù)防或治療其中涉及內(nèi)源性大麻素和/或通過(guò)酶FAAH代謝的任何其它底物的病癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至10中的任一項(xiàng)化合物，其為堿形式或與藥學(xué)上可接受的酸形成的加成鹽形式，其用于制備藥物，所述藥物用于預(yù)防或治療急性或慢性神經(jīng)性類(lèi)型的疼痛、與炎性疾病有關(guān)的急性或慢性疼痛、急性或慢性末梢性疼痛、頭暈、嘔吐、惡心、進(jìn)食障礙、神經(jīng)疾病和精神疾病、急性或慢性神經(jīng)退行性疾病、癲癇癥、睡眠障礙、心血管疾病、腎缺血、癌癥、免疫系統(tǒng)障礙、變應(yīng)性疾病，寄生蟲(chóng)、病毒或細(xì)菌感染性疾病、炎性疾病、骨質(zhì)疏松癥、眼部病癥、肺部病癥、胃腸疾病、尿失禁或膀胱炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中R2代表氫原子，氟原子，羥基，氰基，三氟甲基，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基或者-NR8R9；n和m獨(dú)立地代表等于1、2、或3的整數(shù)，應(yīng)理解m+n的和最大等于5；A代表共價(jià)鍵，氧原子，C1-6-亞烷基或者O-C1-6-亞烷基；R1代表任選被取代的苯環(huán)或雜環(huán)；R3代表氫原子，氟原子，C1-6-烷基或者三氟甲基；R4代表任選被取代的五元雜環(huán)；其為堿的形式或者與酸形成的加成鹽的形式；4-羥基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-甲酸5-甲基異唑-3-基甲基酯除外。本發(fā)明也涉及通式(I)化合物的制備方法，包含它們的組成成分和它們的治療應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D417/12GK102803258SQ201180014923
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2011年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月20日
發(fā)明者A.阿博亞布德拉, A.拉維特 申請(qǐng)人:賽諾菲