專利名稱：一種帶保護(hù)基的3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種帶保護(hù)的3-氮雜-雙環(huán)[4. 1. 0]庚烷-6-甲酸的合成方法。
背景技術(shù)：
3-氮雜-雙環(huán)[4. 1.0]庚烷-6-甲酸是一種有用的藥物中間體，文獻(xiàn)中報道合 成方法是用4-氨基丙酸經(jīng)多步反應(yīng)獲得的先酯化，烯丙基烷基化然后保護(hù)氨基得到化 合物4，α-鹵化化合物4，接著在催化劑Pd(PWl3)4存在下用1，8_雙二甲氨基萘(proton sponge)試劑處理得到六元環(huán)化合物6 ；最后堿作用關(guān)出三元環(huán)，水解即得所需的帶保護(hù)基 的3-氮雜-雙環(huán)[4. 1. 0]庚烷-6-甲酸。文獻(xiàn)合成路線
,乙醇,氣化亞諷L 丙基漠,拔_^ ，.二異丙基氧基裡
H2N、“ CO2H - HCIH2N/X/XC00Et -> 、J -
O0C2.氯甲酸苯酯,碳酸鉀？ 2.三甲基氯娃燒,溴素
COOR' 3.碘化鉀,丙酮
3化反應(yīng)成季胺鹽，再經(jīng)過鈉硼氫反應(yīng)得到氨基保護(hù)的1，2，3，6_四氫吡啶-4-羧酸乙酯，然 后無需純化直接進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)關(guān)出三元環(huán)，最后通過加堿水解反應(yīng)得到帶保護(hù)基的3-氮 雜-雙環(huán)[4. 1.0]庚烷-6-甲酸。 本發(fā)明的具體合成工藝如下
權(quán)利要求
1.一種帶保護(hù)基的3-氮雜-雙環(huán)[4. 1. 0]庚烷-6-甲酸的合成方法，其特征是，以異 煙酸乙酯為原料，經(jīng)過和鹵代烴在醇溶液中回流的烷基化反應(yīng)成季胺鹽，再經(jīng)過鈉硼氫反 應(yīng)得到氨基保護(hù)的1，2，3，6-四氫吡啶-4-羧酸乙酯，然后無需純化直接進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)關(guān)出 三元環(huán)，最后通過加堿水解反應(yīng)得到帶保護(hù)基的3-氮雜-雙環(huán)[4. 1. 0]庚烷-6-甲酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帶保護(hù)基的3-氮雜-雙環(huán)[4.1. 0]庚烷-6-甲酸合成 方法，其特征是，所述的保護(hù)基是烷基或酰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帶保護(hù)基的3-氮雜-雙環(huán)[4.1. 0]庚烷-6-甲酸合成 方法，其特征是，所述的鹵代烴為芐鹵或碘甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的帶保護(hù)基的3-氮雜-雙環(huán)[4.1. 0]庚烷-6-甲酸合成方法， 其特征是，所述的醇溶液為乙醇或甲醇；烷基化反應(yīng)溫度為60-80°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帶保護(hù)基的3-氮雜-雙環(huán)[4.1. 0]庚烷-6-甲酸合成 方法，其特征是，鈉硼氫反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑為乙醇或甲醇，鈉硼氫與反應(yīng)底物的 摩爾比為(1 0.8) (1 1. 1)，反應(yīng)溫度為0°C-30°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帶保護(hù)基的3-氮雜-雙環(huán)[4.1. 0]庚烷-6-甲酸合成 方法，其特征是，關(guān)環(huán)反應(yīng)在應(yīng)用卡賓將烯烴關(guān)環(huán)成環(huán)丙烷，通過柱層析分離出純的N-鹵 代基-3-氮雜-雙環(huán)[4. 1. 0]庚烷-6-甲酸乙酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種帶保護(hù)基的3-氮雜-雙環(huán)[4.1. 0]庚烷-6-甲酸合 成方法，其特征是，水解反應(yīng)所述的堿是LiOH、NaOH或KOH中的一種，水解反應(yīng)在有機(jī)溶 劑和水混合溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇或者四氫呋喃中的一種，水解反應(yīng)溫度為 O-IOO0C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種帶保護(hù)基的3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸的制備方法。主要解決現(xiàn)有3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸制備工藝中需要多步柱層析純化的技術(shù)問題。本發(fā)明以常規(guī)、易得的異煙酸乙酯為原料，經(jīng)過和鹵代烴在醇溶液中回流的烷基化反應(yīng)成季胺鹽，再經(jīng)過鈉硼氫反應(yīng)得到氨基保護(hù)的1，2，3，6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯，然后無需純化直接進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)關(guān)出三元環(huán)，最后通過加堿水解反應(yīng)得到氨基保護(hù)的3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸。本發(fā)明獲得的帶保護(hù)基的3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-6-甲酸是一種重要的藥物中間體。
文檔編號C07D221/04GK102070526SQ200910201860
公開日2011年5月25日 申請日期2009年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月24日
發(fā)明者俞鴻斌, 張明亮, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 無錫藥明康德新藥開發(fā)有限公司