專利名稱：一種1,7-二氮雜螺[4,5]壬烷及其衍生物的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種1，7_ 二氮雜螺W，5]壬烷及其衍生物的制備方法。
背景技術：
1，7_ 二氮雜螺W，5]壬烷衍生物是一種有用的藥物中間體，含有這類核心結構 的化合物有廣泛的生物活性。文獻J. Med. Chem. 1990，(33)，2270中曾報道過化合物1是 一種性能優(yōu)異的抗生素，作為諾氟沙星、司氟沙星、依諾沙星和環(huán)丙沙星等喹諾酮類抗生素 的衍生物，引入α -氮雜螺環(huán)類取代基可明顯改善生理活性。文獻Collect. Czech. Chem. Commun. 1982，(47),950中報道化合物2可以明顯改善肽的光學活性。文獻Org. Lett. 2007， (9),3519報道了化合物3這種雙胺螺環(huán)化合物是一類非常重要的藥物化合物。文獻Syn. Comm. 2007, (37),3793, Tetrahedron 2007，(63)9235 and Tetrahedron Letters 2006， (47)，3005中報道了化合物2和4這種雙胺螺環(huán)化合物可以跟大部分生物活性分子結合，是 現代有機合成中一類重要化合物，也是用于現代藥物化學研究中的重要研究策略之一。
權利要求
1. 1，7-二氮雜螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征是，以胺基保護基的吡咯 烷酮為原料，溶于乙醇和水，先后加入堿性化合物、鹽酸羥胺，得到胺基保護基的吡咯烷肟； 胺基保護基的吡咯烷肟在磷酸氫二鈉和乙腈中，被氧化劑氧化為胺基保護基的3-硝基-吡 咯；胺基保護基的3-硝基-吡咯經麥克爾加成得胺基保護基的3-丙醛基-3-硝基吡咯烷； 胺基保護基的3-丙醛基-3-硝基吡咯烷在有機溶劑中，加入催化劑，氫化得到目標產物1， 7-二氮雜螺W，5]壬烷，1，7-二氮雜螺W，5]壬烷進一步衍生化，即?；蛘咄榛?應得到1，7-二氮雜螺W，5]壬烷衍生物，反應式如下還原關環(huán)Nl^ 衍生化其中，PG1和P(i2為氮原子上的取代基，為氫原子、叔丁氧羰基、芐氧羰基或芐基中的一 種，？&與？(；2相同或不同。
2.根據權利要求1所述的1，7-二氮雜螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，在成肟反應過程中，所采用的堿性化合物為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸 氫鈉、磷酸鈉、醋酸鈉或醋酸鉀中的一種，堿性化合物用量為胺基保護基的吡咯烷酮的2 8倍當量，鹽酸羥胺的用量為胺基保護基的吡咯烷酮的2 8倍當量，加入堿性化合物時的 溫度為-20 30°C。
3.根據權利要求2所述的1，7-二氮雜螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，堿性化合物用量為胺基保護基的吡咯烷酮的3 5倍當量，鹽酸羥胺的用量為胺基保護 基的吡咯烷酮的3 5倍當量，加入堿性化合物的溫度為10 30°C。
4.根據權利要求1所述的1，7-二氮雜螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，在氧化反應過程中，氧化劑為三氟過氧乙酸、過氧乙酸、間氯過氧苯甲酸、尿素過氧化氫 或過硫酸氫鉀中的一種，氧化劑用量為胺基保護基的吡咯烷肟的1 5倍當量，反應溫度為 50 100°C。
5.根據權利要求4所述的1，7-二氮雜螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，氧化劑用量為胺基保護基的吡咯烷肟的2 4倍當量，反應溫度為70 90°C。
6.根據權利要求1所述的1，7-二氮雜螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，在麥克爾加成反應過程中，丙烯醛的用量為胺基保護基的3-硝基-吡咯的1 3倍當 量；三乙胺的用量為帶有胺基保護基的3-硝基-吡咯的衍生物的0. 1 1倍當量。
7.根據權利要求6所述的1，7-二氮雜螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，丙烯醛的用量為胺基保護基的3-硝基-吡咯的1. 5 2倍當量；三乙胺的用量為帶有 胺基保護基的3-硝基-吡咯的衍生物的0. 1 0. 4倍當量。
8.根據權利要求1所述的1，7-二氮雜螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，在還原關環(huán)反應過程中，有機溶劑選用甲醇、乙醇、異丙醇，乙酸乙酯或四氫呋喃中的一 種，催化劑為雷尼鎳、鈀炭或二氧化鉬中的一種，催化劑用量質量百分比為胺基保護基的 3-丙醛基-3-硝基吡咯烷的5 20%，反應壓力為30 60psi ；反應溫度為40 65°C。
9.根據權利要求8所述的1，7-二氮雜螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，催化劑用量質量百分比為胺基保護基的3-丙醛基-3-硝基吡咯烷的8 16%，反應壓 力為45 50psi ；反應溫度為45 55°C。
10.根據權利要求1所述的1，7_二氮雜螺W，5]壬烷及其衍生物的合成方法，其特征 是，在對1，7_ 二氮雜螺W，5]壬烷進一步衍生化的過程中，酰氯，烷基化試劑，酸酐的用量 為1，7_ 二氮雜螺W，5]壬烷的1 3倍當量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1，7-二氮雜螺[4，5]壬烷衍生物的工業(yè)化制備方法。主要解決原合成方法反應步驟多，產率低的技術問題，本發(fā)明以常規(guī)、易得的胺基保護基(PG1)的吡咯烷酮為原料，與鹽酸羥胺反應，得到胺基保護基(PG1)的吡咯烷肟；胺基保護基(PG1)的吡咯烷肟被三氟過氧乙酸氧化為胺基保護基(PG1)的3-硝基-吡咯；胺基保護基(PG1)的3-硝基-吡咯經麥克爾加成得胺基保護基(PG1)的3-丙醛基-3-硝基吡咯烷；胺基保護基(PG1)的3-丙醛基-3-硝基吡咯烷在有機溶劑中，加入催化劑，氫化得到目標產物1，7-二氮雜螺[4，5]壬烷，該類化合物可進行進一步?；蛘咄榛磻玫?，7-二氮雜螺[4，5]壬烷類藥物模板。
文檔編號C07D487/10GK102070640SQ200910201858
公開日2011年5月25日 申請日期2009年11月24日 優(yōu)先權日2009年11月24日
發(fā)明者吳艷, 施一峰, 楊建新, 林源智, 錢占山, 陳曙輝, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司