專利名稱：螺環(huán)氮雜金剛烷衍生物和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及螺環(huán)氮雜金剛烷衍生物，更具體而言涉及螺環(huán)氮雜金剛 烷基醚或胺衍生物，包含這樣的化合物的組合物，使用這樣的化合物和 組合物預(yù)防或治療疾病和病癥的方法，制備這樣的化合物的方法，和在 所述方法期間獲得的中間體。
相關(guān)技術(shù)的描述
煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)廣泛分布在中樞(CNS)和周圍(PNS)神經(jīng) 系統(tǒng)各處。此類受體在調(diào)節(jié)CNS功能、特別是通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì) 的釋放發(fā)揮重要作用，所述神經(jīng)遞質(zhì)包括但不限于乙酰膽堿、去曱腎上 腺素、多巴胺、5-羥色胺和GABA。結(jié)果，煙堿受體介導(dǎo)非常多的生理 作用，已被針對性用于治療性治療與認(rèn)知功能、學(xué)習(xí)和記憶、神經(jīng)變性、 疼痛、炎癥、精神病、感覺門控、情緒和感情等病癥有關(guān)的疾病。
許多nAChR亞型存在于CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。每種亞型在調(diào)節(jié)整 體生理功能方面具有不同的作用。通常，nAChR是由五聚體亞單位蛋白 組裝構(gòu)成的離子通道。在神經(jīng)組織中已經(jīng)鑒定了至少12種亞單位蛋白 -a2-al0和P2-|34。這些亞單位提供多種同型或異型組合，所述組合是 不同受體亞型的原因。例如，負(fù)責(zé)與腦組織中煙堿高親和結(jié)合的優(yōu)勢受 體具有(a4)2(l32)3(a4p2亞型)的組成，而另 一種主要的受體群體包含同型 (a7)5(a7亞型)受體。
某些化合物，如植物堿煙堿，與所有nAChR亞型發(fā)生相互作用， 說明該類化合物具有深遠(yuǎn)的生理作用。雖然已經(jīng)證明煙堿具有許多有益 的特性，但并非所有煙堿介導(dǎo)的作用都是期望的。例如，治療劑量的煙 堿產(chǎn)生干擾的胃腸道和心血管的副作用，其成癮性和急性毒性是眾所周 知的。只與某些nAChR亞型選擇性相互作用的配體提供實(shí)現(xiàn)有益治療 作用的潛力且有改善的安全界限。
a7和a4p2 nAChR在增強(qiáng)包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面的認(rèn)知功能 上已經(jīng)顯示有顯著作用(Levin, E.D.， J. Neurobiol.53: 633-640, 2002)。例
7如，a7 nAChR已經(jīng)關(guān)聯(lián)到疾病和病癥，所述疾病和病癥涉及注意力缺 陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、精神分裂癥、阿爾茨海默病(AD)、 輕度認(rèn)知缺損、老年性癡呆、路易體相關(guān)性癡呆、唐氏綜合征相關(guān)性癡 呆、AIDS癡呆、皮克病以及炎癥。a4p2受體亞型涉及注意力、認(rèn)知、 癲癇和疼痛控制(Paterson和Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111, 2000)。
通過給予亞型選擇性nAChR配體可改變或調(diào)節(jié)a7和a4p2 nAChR 兩者的活性。所述配體可表現(xiàn)拮抗劑、激動劑或部分激動劑的特性。起 正別構(gòu)調(diào)節(jié)劑作用的化合物也是已知的。
雖然在一系列煙堿受體亞型，包括a鄰2和a7 nAChR上非選擇性地 表現(xiàn)出活性的化合物是已知的，但是提供與其它亞型相比表現(xiàn)出針對包 含a7的神經(jīng)元nAChR、 a4p2 nAChR或a7和a4(32 nAChR的選摔性的 化合物應(yīng)是有益的。
本發(fā)明涉及螺環(huán)氮雜金剛烷衍生物，包含這樣的化合物的組合物， 制備這樣的化合物的方法，和在所述方法期間獲得的中間體。更具體而 言，本發(fā)明涉及螺環(huán)氮雜金剛烷基醚或胺化合物及其相關(guān)方法和工藝。
本發(fā)明 一個方面涉及式(I)化合物
或其可藥用鹽或前藥，其中 A是N或N+-CT; X1是CRxl或N; X2是CRX2或N; X3是CRX3或N; X4是CRX4或N;
發(fā)明概述L1和l 分別獨(dú)立地為-0-和-NRb; -R°C=0或d-C3烷基；
rx1、 rx2、 r"和r"分別獨(dú)立地為h、烷基、芳基、環(huán)烷基、卣素、
卣代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02R、 CONRdRe;
Rb、 Rd和lT獨(dú)立地為H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或
雜芳基；且
Re是不存在的，或者Re是-O-或-NRb。
本發(fā)明另 一方面涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。這樣的組合 物可根據(jù)本發(fā)明方法給藥，通常作為治療方案的一部分，用于治療或預(yù)
防與nAChR活性，且更特別是a7 nAChR活性、a邗2 nAChR活性或者 a7 nAChR活性和a4|32 nAChR兩種活性有關(guān)的疾病和病癥。
本發(fā)明再一方面涉及調(diào)節(jié)a7和a鄰2 nAChR活性的方法。所述方法 可用于治療、預(yù)防或者既治療又預(yù)防與a7和a4(32 nAChR兩種活性有關(guān) 的尤其哺乳動物中的疾病和病癥。
本發(fā)明進(jìn)一步方面涉及選擇性調(diào)節(jié)AChR活性例如a7 nAChR活性 的方法。所述方法可用于治療、預(yù)防或者既治療又預(yù)防與a7 nAChR活 性有關(guān)的哺乳動物中的疾病和病癥。更特別是，所述方法可用于疾病和 病癥，所述疾病和病癥涉及注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙 (ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、精神分裂癥、輕度認(rèn)知缺損、年齡相關(guān) 性記憶缺損(AAMI)、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性 癡呆、唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、精神分裂癥、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓 舞蹈病、創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)性CNS功能減退、急性疼痛、術(shù)后疼痛、 慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、不孕癥、循環(huán)不足、傷口愈合相 關(guān)性新血管生長(更特別是血管閉塞周圍的循環(huán))缺乏、皮膚移植物血管 化相關(guān)性新血管生長缺乏、缺血、炎癥、膿毒癥、傷口愈合和其它糖尿 病相關(guān)性并發(fā)癥，以及其它全身性和神徑免疫調(diào)節(jié)活性。
本發(fā)明還涉及選擇性調(diào)節(jié)AChR活性例如a4p2 nAChR活性的方法。
本文進(jìn)一步描述了化合物、包含化合物的組合物、使用化合物的方
發(fā)明詳述
術(shù)語定義
在用于本說明書和權(quán)利要求書時，下列術(shù)語具有下列含義本文所用術(shù)語"鏈烯基"是指含有2-10個碳且含有至少一個通過脫 除2個氬所形成的碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性實(shí)例包括 但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-曱基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、 5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚烯基和3-癸烯基。
術(shù)語"亞烯基"指由含有至少一個雙鍵的2-10個碳原子的直鏈或支 鏈烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞烯基的代表性實(shí)例包括但不限于-CH=CH-、 -CH=CH2CH2-*-CH=C(CH3)CH2-。
本文所用術(shù)語"鏈烯氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部分的 如本文定義的鏈烯基。鏈烯氧基的代表性實(shí)例包括但不限于烯丙氧基、 2-丁烯氧基和3-丁烯氧基。
本文所用術(shù)語"烷氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部分的如 本文定義的烷基。烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于曱氧基、乙氧基、 丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、^又丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用術(shù)語"烷氧基烷氧基"是指通過另 一個如本文定義的烷氧 基連接到母體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性 實(shí)例包括但不限于叔丁氧基曱氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基 和曱氧基曱氧基。
本文所用術(shù)語"烷氧基烷氧基烷基"是指通過如本文定義的烷基連 接到母體分子部分的如本文定義的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的
代表性實(shí)例包括但不限于叔丁氧基曱氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2-曱氧基乙氧基)曱基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
本文所用術(shù)語"烷氧基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不 限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和曱氧基甲基。
本文所用術(shù)語"烷氧基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母 體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基羰基的代表性實(shí)例包括但不 限于曱氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用術(shù)語"烷氧基羰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接 到母體分子部分的如本文定義的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性
實(shí)例包括但不限于3-曱氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基
羰基乙基。
本文所用術(shù)語"烷氧基磺酰基"是指通過如本文定義的磺?；B接
10到母體分子部分的如本文定義的烷氧基。烷氧基磺?；拇硇詫?shí)例包 括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺?；捅趸酋；?br> 本文所用術(shù)語"烷基"是指含有1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基 的代表性實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲 丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-曱基己
基、2,2-二甲基戊基、2,3-二曱基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文所用術(shù)語"烷基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母體 分子部分的如本文定義的烷基。烷基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于乙 ?；-氧代丙基、2,2-二曱基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和l-氧代戊基。
本文所用術(shù)語"烷基羰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到 母體分子部分的如本文定義的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性實(shí)例包 括但不限于2-氧代丙基、3,3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代 戊基。
本文所用術(shù)語"烷基羰基氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部 分的如本文定義的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性實(shí)例包括但不限于 乙?；趸?、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
術(shù)語"亞烷基"指由1-10個碳原子的直鏈或支鏈烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。 亞烷基的代表性實(shí)例包括但不限于-CH2- 、 -CH(CH3)- 、 -C(CH3)2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH24。-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用術(shù)語"烷基亞磺?；?，，是指通過如本文定義的亞磺酰基連 接到母體分子部分的如本文定義的烷基。烷基亞磺?；拇硇詫?shí)例包 括但不限于甲基亞磺?；鸵一鶃喕酋；?。
本文所用術(shù)語"烷基亞磺酰基烷基，，是指通過如本文定義的烷基連 接到母體分子部分的如本文定義的烷基亞磺?；?。烷基亞磺酰基烷基的
代表性實(shí)例包括但不限于曱基亞磺?；谆鸵一鶃喕酋；谆?。
本文所用術(shù)語"烷基磺酰基"是指通過如本文定義的磺?；B接到 母體分子部分的如本文定義的烷基。烷基磺酰基的代表性實(shí)例包括但不
限于曱基磺?；鸵一酋；?。
本文所用術(shù)語"烷基磺酰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接 到母體分子部分的如本文定義的烷基磺?；Ｍ榛酋；榛拇硇?br> 實(shí)例包括但不限于曱基磺?；鶗趸鸵一酋；鶗趸?。本文所用術(shù)語"烷基硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部分的 如本文定義的烷基。烷基硫基的代表性實(shí)例包括但不限于曱基硫基、乙 基石?；?、分又丁基石危基和己基石?；?。
本文所用術(shù)語"烷基硫基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到 母體分子部分的如本文定義的烷基疏基。烷基硫基烷基的代表性實(shí)例包
括但不限于甲基硫基曱基和2-(乙基硫基)乙基。
本文所用術(shù)語"炔基"是指含有2-10個碳原子并含有至少一個碳-碳 三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙 炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和l-丁炔基。
本文所用術(shù)語"亞炔基"指由含有至少一個三鍵的2-10個碳原子的 直鏈或支鏈烴衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞炔基的代表性實(shí)例包括但不限于 -C三C-、 -CH2CeC-、 -CH(CH3)CH2OC-、 -C三CCH2-和-C三CCH(CH3)CH2-。
本文所用術(shù)語"炔氧基，，是指通過氧原子連接到母體分子部分的如
本文定義的炔基。炔氧基的代表性實(shí)例包括但不限于2-丙炔氧基和2-
丁炔氧基。
本文所用術(shù)語"芳基"是指苯基、雙環(huán)芳基或三環(huán)芳基。雙環(huán)芳基是 萘基、與環(huán)烷基稠合的苯基或者與環(huán)烯基稠合的苯基。雙環(huán)芳基的代表 性實(shí)例包括但不限于二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基和四氫萘基。三 環(huán)芳基是蒽或菲，或者與環(huán)烷基稠合的雙環(huán)芳基，或者與環(huán)烯基稠合的 雙環(huán)芳基，或者與苯基稠合的雙環(huán)芳基。三環(huán)芳環(huán)的代表性實(shí)例包括但 不限于甘菊環(huán)基、二氫蒽基、芴基和四氫菲基。
本發(fā)明的芳基可被l、 2、 3、 4或5個獨(dú)立地選自下列的取代基取 代鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基 羰基氧基、烷基亞磺?；?、烷基亞磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰 基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰 基烷基、曱?；?、甲?；榛⒇账?、卣代烷基、羥基、羥基烷基、巰
基、硝基、.NZ!Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用術(shù)語"芳基烷氧基"是指通過如本文定義的烷氧基連接到 母體分子部分的如本文定義的芳基。芳基烷氧基的代表性實(shí)例包括但不
限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。
本文所用術(shù)語"芳基烷氧基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母體分子部分的如本文定義的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性 實(shí)例包括但不限于千氧基羰基和萘-2-基曱氧基羰基。
本文所用術(shù)語"芳基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的芳基。芳基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于芐
基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所用術(shù)語"芳基烷基硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部 分的如本文定義的芳基烷基。芳基烷基硫基的代表性實(shí)例包括但不限于 2-苯基乙基硫基、3-萘-2-基丙硫基和5-苯基戊硫基。
本文所用術(shù)語"芳基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母體 分子部分的如本文定義的芳基。芳基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于苯 曱酰基和萘?xí)貂；?br> 本文所用術(shù)語"芳基氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部分的 如本文定義的芳基。芳基氧基的代表性實(shí)例包括但不限于苯氧基、萘氧 基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-曱基苯氧基和3,5-二曱氧基苯氧基。
本文所用術(shù)語"芳基氧基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到 母體分子部分的如本文定義的芳基氧基。芳基氧基烷基的代表性實(shí)例包
括但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基和3-溴苯氧基甲基。
本文所用術(shù)語"芳基硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部分的 如本文定義的芳基。芳基硫基的代表性實(shí)例包括但不限于苯基硫基和2-萘基硫基。
本文所用術(shù)語"芳基硫基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到 母體分子部分的如本文定義的芳基硫基。芳基硫基烷基的代表性實(shí)例包
括但不限于苯基硫基甲基、2-萘-2-基硫基乙基和5-苯基疏基曱基。 本文所用術(shù)語"疊氮基"是指-N3基團(tuán)。 本文所用術(shù)語"羰基"是指-C(O)-基團(tuán)。 本文所用術(shù)語"羧基"是指-C02H基團(tuán)。
本文所用術(shù)語"羧基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的羧基。羧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于羧 基曱基、2-羧基乙基和3-羧基丙基。
本文所用術(shù)語"氰基"是指-CN基團(tuán)。
本文所用術(shù)語"氰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的氰基。氰基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于氰
13基曱基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用術(shù)語"環(huán)烯基"是指含有3-8個碳且含有至少一個通過脫除 2個氫所形成的碳-碳雙鍵的的環(huán)狀烴。環(huán)烯基的代表性實(shí)例包括但不限 于2-環(huán)己烯-l-基、3-環(huán)己烯-l-基、2,4-環(huán)己二烯-1-基和3-環(huán)戊烯-l-基。
本文所用術(shù)語"環(huán)烷基，，是指單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)系統(tǒng)由含 有3-8個碳原子的飽和環(huán)狀烴基例示說明。單環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)系統(tǒng)由橋接的單環(huán)系 統(tǒng)例示說明，其中單環(huán)的2個相鄰的或不相鄰的碳原子通過另外的1-3 個碳原子的亞烷基橋連接。三環(huán)系統(tǒng)由雙環(huán)系統(tǒng)例示說明，其中雙環(huán)的 2個不相鄰的碳原子通過鍵或1-3個碳原子的亞烷基橋連接。三環(huán)系統(tǒng) 的代表性實(shí)例包括但不限于三環(huán)[3.3.1 0"]壬烷和三環(huán)[3.3.1.1"]癸烷 (金剛烷)。
本發(fā)明的環(huán)烷基任選被l、 2、 3、 4或5個選自下列的取代基取代 鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺 ?；?、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺?；?、烷基硫基、烷基 硫基烷基、炔基、羧基、氰基、曱?；?、卣代烷氧基、卣代烷基、鹵素、
羥基、羥基烷基、巰基、氧代基、-NZ么2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用術(shù)語"環(huán)烷基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基烷基的代表性實(shí)例包括但不 限于環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和4-環(huán)庚基 丁基。
本文所用術(shù)語"環(huán)烷基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母 體分子部分的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基羰基的代表性實(shí)例包括但不 限于環(huán)丙基羰基、2-環(huán)丁基羰基和環(huán)己基羰基。
本文所用術(shù)語"環(huán)烷基氧基"是指通過如本文定義的氧原子連接到 母體分子部分的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基氧基的代表性實(shí)例包括但
不限于環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧 基和環(huán)辛基氧基。
本文所用術(shù)語"環(huán)烷基硫基"是指通過如本文定義的硫原子連接到 母體分子部分的如本文定義的環(huán)烷基。環(huán)烷基疏基的代表性實(shí)例包括但
不限于環(huán)丙基硫基、環(huán)丁基硫基、環(huán)戊基硫基、環(huán)己基硫基、環(huán)庚基硫 基和環(huán)辛基硫基。本文所用術(shù)語"亞乙二氧基"是指-0(012)20-基團(tuán)，其中亞乙二氧基 的氧原子通過l個碳原子與母體分子部分連接形成5元環(huán)，或者亞乙二
^工本:所用術(shù)語"曱酰基"是指-C(O)H基團(tuán)。' ' 、
本文所用術(shù)語"曱酰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的甲酰基。甲?；榛拇硇詫?shí)例包括但不
限于甲?；谆?-甲?；一?br> 本文所用術(shù)語"卣代"或"卣素"是指-Cl、 -Br、 -I或-F。
本文所用術(shù)語"卣代烷氧基"是指通過如本文定義的烷氧基連接到 母體分子部分的至少l個如本文定義的卣素。卣代烷氧基的代表性實(shí)例 包括但不限于氯曱氧基、2-氟乙氧基、三氟曱氧基和五氟乙氧基。
本文所用術(shù)語"卣代烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的至少l個如本文定義的卣素。由代烷基的代表性實(shí)例包括但 不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用術(shù)語"雜芳基"是指單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。單環(huán)雜芳基 是包含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元環(huán)。5元環(huán)包含2 個雙鍵，并且6元環(huán)包含3個雙鍵。5或6元雜芳基通過包含在雜芳基 內(nèi)的任何碳原子或任何可取代的氮原予與母體分子部分連接，條件是維 持適當(dāng)?shù)幕蟽r(jià)。單環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃基、咪唑 基、異哺唑基、異噻唑基、^二唑基、^惡唑基、吡啶基、噠。秦基、嘧啶 基、吡。秦基、吡唑基、吡咯基、四唑基、瘞二唑基、p塞唑基、噻吩基、 三唑基和三。秦基。雙環(huán)雜芳基包括與苯基稠合的單環(huán)雜芳基、或與環(huán)烷 基稠合的單環(huán)雜芳基、或與環(huán)烯基稠合的單環(huán)雜芳基、或與單環(huán)雜芳基 稠合的單環(huán)雜芳基。雙環(huán)雜芳基通過包含在雙環(huán)雜芳基內(nèi)的任何碳原子 或任何可取代的氮原子與母體分子部分連接，條件是維持適當(dāng)?shù)幕?價(jià)。雙環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜吲哚、苯并咪唑基、苯 并呋喃基、苯并嗜二唑基、苯并異嗜唑、苯并異噻唑、苯并嘈唑、1,3-苯并噻唑基、苯并噻吩基、噌啉基、呋喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、異 苯并呋喃、異吲哚基、異喹啉基、二氮雜萘基、喁唑并吡啶、喹啉基、 喹喔啉基和p塞吩并吡啶基。
本發(fā)明的雜芳基任選被1、 2、 3或4個獨(dú)立選自下列的取代基取代 鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、炕基羰基烷基、烷基羰基氧 基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、甲?；?、囟代烷氧基、卣代烷基、卣素、羥基、羥基烷基、巰基、 硝基、"NZ么2和(NZ3Z4)羰基。本發(fā)明被羥基取代的雜芳基可作為互變異 構(gòu)體出現(xiàn)。本發(fā)明的雜芳基涵蓋包括非芳族互變異構(gòu)體在內(nèi)的所有互變 異構(gòu)體。
本文所用術(shù)語"雜芳基烷氧基"是指通過如本文定義的烷氧基連接 到母體分子部分的如本文定義的雜芳基。雜芳基烷氧基的代表性實(shí)例包
括但不限于呋喃-3-基曱氧基、1H-咪唑-2-基曱氧基、1H-咪唑-4-基曱氧 基、l-(吡啶-4-基)乙氧基、吡啶-3-基曱氧基、6-氯吡啶-3基曱氧基、吡 啶-4-基曱氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲 氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲氧基、(2-(氯) 吡啶-4-基)甲氧基、嘧啶-5-基曱氧基、2-(嘧啶-2-基)丙氧基、噻吩-2-基 曱氧基和噻吩-3-基曱氧基。
本文所用術(shù)語"雜芳基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母 體分子部分的如本文定義的雜芳基。雜芳基烷基的代表性實(shí)例包括但不 限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基曱基、1H-咪唑-4-基甲基、l-(吡啶-4 基)乙基、吡啶-3-基曱基、6-氯-p比啶-3-基曱基、吡啶-4-基甲基、(6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基) 甲基、(5-(氰基)p比啶-2-基)曱基、(2-(氯)p比啶-4-基)曱基、嘧啶-5-基曱基、 2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基曱基和噻吩-3-基曱基。
本文所用術(shù)語"雜芳基烷基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接 到母體分子部分的如本文定義的雜芳基烷基。
本文所用術(shù)語"雜芳基烷基硫基"是指通過硫原子連接到母體分子 部分的如本文定義的雜芳基烷基。雜芳基烷基硫基的代表性實(shí)例包括但 不限于呋喃-3-基甲基硫基、1H-咪唑-2-基甲基硫基、1H-咪唑-4-基曱基 硫基、吡啶-3-基曱基硫基、6-氯吡啶-3-基曱基硫基、吡啶-4-基甲基硫基、 (6-(三氟曱基)吡啶-3-基)曱基硫基、(6-(氰基)吡啶-3-基)曱基硫基、(2-(氰 基)他啶_4-基)曱基硫基、(5-(氰基戶比啶-2-基)曱基硫基、(2-(氯)吡啶-4-基)曱基硫基、嘧啶-5-基曱基硫基、2-(嘧啶-2-基)丙基硫基、。塞吩-2-基曱 基硫基和噻吩-3-基甲基硫基。
本文所用術(shù)語"雜芳基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母體分子部分的如本文定義的雜芳基。雜芳基羰基的代表性實(shí)例包括但不
限于呋喃-3-基羰基、1H-咪唑-2-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基 羰基、6-氯吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、(6-(三氟曱基)吡啶-3-基)羰 基、(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基、(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基、(5-(氰基)吡啶-2-基)羰基、(2-(氯)吡啶-4-基)羰基、嘧啶-5-基羰基、嘧啶-2-基羰基、噻吩 -2-基羰基和噻吩-3-基羰基。
本文所用術(shù)語"雜芳基氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部分 的如本文定義的雜芳基。雜芳基氧基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、1H-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡 啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟曱基)敗啶-3-基)氧基、(6-(氰基) 吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)p比啶-4-基)氧基、(5-(氰基)他啶-2-基)氧基、 (2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、噻吩-2-基氧基 和p塞吩-3-基氧基。
本文所用術(shù)語"雜芳基氧基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接 到母體分子部分的如本文定義的雜芳基氧基。雜芳基氧基烷基的代表性
實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基氧基曱基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
本文所用術(shù)語"雜芳基硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部分 的如本文定義的雜芳基。雜芳基硫基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基硫基和p奎啉-3-基硫基。
本文所用術(shù)語"雜芳基硫基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接 到母體分子部分的如本文定義的雜芳基硫基。雜芳基硫基烷基的代表性 實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基硫基甲基和2-喹啉-3-基硫基乙基。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)，，或"雜環(huán)的，，是指單環(huán)雜環(huán)、雙環(huán)雜環(huán)或三環(huán)雜 環(huán)。單環(huán)雜環(huán)是包含至少一個獨(dú)立選自O(shè)、 N和S的雜原子的3、 4、 5、 6或7元環(huán)。3或4元環(huán)包含1個選自O(shè)、 N和S的雜原子。5元環(huán)包含 0或1個雙鍵和1、 2或3個選自O(shè)、 N和S的雜原子。6或7元環(huán)包含 0、 1或2個雙鍵和1、 2或3個選自O(shè)、 N和S的雜原子。單環(huán)雜環(huán)通 過包含在單環(huán)雜環(huán)內(nèi)的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連接。 單環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮 雜環(huán)丙烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、1，3-二喝烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、1,3-二硫雜環(huán)戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、 異噻唑烷基、異^惡唑啉基、異"惡唑烷基、嗎啉基、"惡二唑啉基、喝二唑烷基、嚅唑啉基、喝唑烷基、哌喚基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡 唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、 噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉
基(硫代嗎啉砜)、噻喃基和三噻烷基。雙環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的5或6 元單環(huán)雜環(huán)、或與環(huán)烷基稠合的5或6元單環(huán)雜環(huán)、或與環(huán)烯基稠合的 5或6元單環(huán)雜環(huán)、或與單環(huán)雜環(huán)稠合的5或6元單環(huán)雜環(huán)。雙環(huán)雜環(huán) 通過包含在雙環(huán)雜環(huán)內(nèi)的任何碳原子或任何氮原子與母體分子部分連 接。雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1,3-苯并二硫雜環(huán)戊烯基(l,3-benzodithiolyl)、 2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己 烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、2,3-二氫-1-苯 并噻吩基、色烯基和1,2，3,4-四氫喹啉基。三環(huán)雜環(huán)是與苯基稠合的雙環(huán) 雜環(huán)、或與環(huán)烷基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或與環(huán)烯基稠合的雙環(huán)雜環(huán)、或與 單環(huán)雜環(huán)稠合的雙環(huán)雜環(huán)。三環(huán)雜環(huán)通過包含在三環(huán)雜環(huán)內(nèi)的任何碳原 子或任何氮原子與母體分子部分連接。三環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括但不 限于2,3,4,4a,9,9a-六氬-lH-?？ň?a,6,7,8,9，9a-六氫二苯并[b,d]呋喃基 和5a,6，7,8,9,9a-六氳二苯并[b,d]噻吩基。
本發(fā)明的雜環(huán)任選被l、 2、 3或4個獨(dú)立地選自下列的取代基取代 鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰 基烷基、烷氧基磺?；?、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧 基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、曱?；⒇洞檠趸?、卣代烷基、卣素、羥基、羥基烷基、巰基、
氧代基、"NZ!Z2和(NZ3Z4)羰基。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)烷氧基"是指通過如本文定義的烷氧基連接到 母體分子部分的如本文定義的雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)烷氧基的代表性實(shí)例包括
但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基和5-吡啶-4-基戊氧基。 本文所用術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體
分子部分的如本文定義的雜環(huán)。雜環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括但不限于， 本文所用術(shù)語"雜環(huán)烷基羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到
母體分子部分的如本文定義的雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基羰基的代表性實(shí)例包
括但不限于哌啶-4-基甲基羰基、哌嗪-l-基曱基羰基、3-曱基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基、(1R)-3-甲基-l-吡咯烷-l-基丁基羰基、(1S)-3-曱基-l-吡咯烷 -l-基丁基羰基。本文所用術(shù)語"雜環(huán)烷基硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部 分的如本文定義的雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基硫基的代表性實(shí)例包括但不限于
2-吡啶-3-基乙基硫基、3-喹啉-3-基丙基硫基和5-吡啶-4-基戊基硫基。 本文所用術(shù)語"雜環(huán)羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母體
分子部分的如本文定義的雜環(huán)。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)羰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到
母體分子部分的如本文定義的雜環(huán)羰基。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)氧基"是指通過氧原子連接到母體分子部分的 如本文定義的雜環(huán)基。雜環(huán)氧基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基氧 基和奮啉-3-基氧基。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)氧基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到 母體分子部分的如本文定義的雜環(huán)氧基。雜環(huán)氧基烷基的代表性實(shí)例包
括但不限于吡啶-3-基氧基曱基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)硫基"是指通過硫原子連接到母體分子部分的 如本文定義的雜環(huán)基。雜環(huán)硫基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶-3-基硫 基和喹啉-3-基硫基。
本文所用術(shù)語"雜環(huán)硫基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到 母體分子部分的如本文定義的雜環(huán)硫基。雜環(huán)硫基烷基的代表性實(shí)例包
括但不限于吡啶-3-基硫基甲基和2-喹啉-3-基硫基乙基。 本文所用術(shù)語"羥基"是指-OH基團(tuán)。
本文所用術(shù)語"羥基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的至少一個如本文定義的羥基。羥基烷基的代表性實(shí)例包括但 不限于羥基曱基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基戊基和2-乙基-4-羥基庚基。
本文所用術(shù)語"羥基保護(hù)基團(tuán)"或"O-保護(hù)基團(tuán)"是指保護(hù)羥基在合成 過程中免受不希望反應(yīng)影響的取代基。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限 于取代的曱基醚，例如曱氧基甲基、千氧基甲基、2-甲氧基乙氧基曱基、 2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基曱基、芐基和三苯基曱基；四氫吡喃基醚； 取代的乙基醚，例如2,2,2-三氯乙基和叔丁基；曱硅烷基醚，例如三曱 基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基和叔丁基二苯基曱硅烷基；環(huán)狀縮 醛和縮酮，例如亞曱基縮醛、丙酮化合物和亞芐基縮醛；環(huán)狀原酸酯， 例如曱氧基亞曱基；環(huán)狀碳酸酯；和環(huán)狀硼酸酯。常用的羥基保護(hù)基團(tuán)公開于 T.W.Greene 和 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成的保護(hù)基團(tuán))，第3版，John Wiley & Sons, New York (1999)中。
本文所用術(shù)語"低級鏈烯基，，用于本文時，是本文定義的鏈烯基的子 集，且指含有2-4個碳原子的鏈烯基。低級鏈烯基的實(shí)例是乙烯基、丙 烯基和丁烯基。
本文所用術(shù)語"低級烷氧基"用于本文時，是本文定義的烷氧基的子 集，且指通過如本文定義的氧原子連接到母體分子部分的如本文定義的 低級烷基。低級烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙 氧基、2-丙氧基、丁氧基和，僅丁氧基。
本文所用術(shù)語"低級烷基"用于本文時，是本文定義的烷基的子集， 且指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烴基。低級烷基的實(shí)例是甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用術(shù)語"低級烷基硫基"用于本文時，是烷基硫基子集，且指 通過硫原子連接到母體分子部分的如本文定義的低級烷基。低級烷基硫 基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基和叔丁基硫基。
本文所用術(shù)語"低級炔基"用于本文時，是本文定義的炔基的子集， 且指含有2-4個碳原子的炔基。低級炔基的實(shí)例是乙炔基、丙炔基和丁 炔基。
本文所用術(shù)語"低級卣代烷氧基"用于本文時，是本文定義的卣代烷 氧基的子集，且指含有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈卣代烷氧基。低級鹵 代烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于三氟甲氧基、三氯曱氧基、二氯曱 氧基、氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用術(shù)語"低級卣代烷基"用于本文時，是本文定義的自代烷基 的子集，且指含有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈卣代烷基。低級囟代烷基 的代表性實(shí)例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟甲基和 五氟乙基。
本文所用術(shù)語"巰基"是指-SH基團(tuán)。
本文所用術(shù)語"巰基烷基"是指通過如本文定義的烷基連接到母體 分子部分的如本文定義的巰基。巰基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于2-巰基乙基和3-巰基丙基。
本文所用術(shù)語"亞甲二氧基，，是指-0(^20-基團(tuán)，其中亞曱二氧基的氧原子通過兩個相鄰的碳原子與母體分子部分連接。
本文所用術(shù)語"氮保護(hù)基團(tuán)"是指旨在保護(hù)氨基在合成過程中免受 不希望反應(yīng)影響的那些基團(tuán)。優(yōu)選的氮保護(hù)基團(tuán)是乙?；?、苯曱酰基、
千基、千氧基羰基(Cbz)、曱?；⒈交酋；⑹宥⊙趸驶?Boc)、
叔丁基乙酰基、三氟乙?；腿交鶗趸?三苯曱基)。 本文所用術(shù)語"硝基"是指-N02基團(tuán)。
本文所用術(shù)語"NZ^2"是指通過氮原子連接到母體分子部分的兩個
基團(tuán)Z!和Z2。 Z!和Z2各自獨(dú)立地選自氫、烷基、烷基羰基、烷氧基羰 基、芳基、芳基烷基、曱?；?NZ5Z6)羰基。在本發(fā)明的某些實(shí)例中，
Zj和Z2與它們連接的氮原子 一起形成雜環(huán)。NZ!Z2的代表性實(shí)例包括但
不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、乙?；谆被?、苯基氨基、芐 基氨基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
本文所用術(shù)語"NZ3Z4"是指通過氮原子連接到母體分子部分的兩個
基團(tuán)Z3和Z4。 Z3和Z4各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基和芳基烷基。NZ3Z4
的代表性實(shí)例包括但不限于氨基、甲基氨基、苯基氨基和節(jié)基氨基。
本文所用術(shù)語"NZ5Z6"是指通過氮原子連接到母體分子部分的兩個
基團(tuán)Z5和Z6。 Z5和Z6各自獨(dú)立地選自氬、烷基、芳基和芳基烷基。NZ5Z6 的代表性實(shí)例包括但不限于氨基、甲基氨基、苯基氨基和千基氨基。
本文所用術(shù)語"(NZ3Z4)羰基"是指通過如本文定義的羰基連接到母
體分子部分的如本文定義的NZ込4基團(tuán)。(NZsZ4)羰基的代表性實(shí)例包括 但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基曱基氬 基)羰基。
本文所用術(shù)語"氧代"是指-O部分。
本文所用術(shù)語"亞磺?；?是指-S(O)-基團(tuán)。
本文所用術(shù)語"磺?；?是指-S02-基團(tuán)。
本文所用術(shù)語"互變異構(gòu)體"是指質(zhì)子從化合物的一個原子移動至 同 一化合物的另 一個原子，其中兩種或多種結(jié)構(gòu)不同的化合物彼此相互平衡。
雖然通?？烧J(rèn)為星號用于表示受體精確的亞基組成是不明確的，例 如a3(3^表示包含與其它亞基組合的a3和(34蛋白質(zhì)的受體，但本文所 用的術(shù)語a7旨在包括其中精確的亞基組成明確和不明確的受體。例如， 本文所用的術(shù)語a7包括同效的(a7)5受體和a7'受體，其表示含有至少一個(x7亞基的nAChR。
本發(fā)明化合物
本發(fā)明化合物可具有如發(fā)明概述中所述的式(I)。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明化合物具有下式(n)、 (m)、 (iv)
其中L1、 L2、 Rxl、 Rx2、 Rx3和Rx4分別獨(dú)立地如式(I)中所定義。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可具有式(ii)、 (m)或(iv),其中
L2、 Rxl、 Rx2、 RX3和RX4如式(I)中所述；U選自0和NRb。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可具有式(II)、 (III)或(IV),其 中RX1、 Rx2、 Rx3和Rx4如式(I)中所述。U選自O(shè)和NRb。 L2選自CH2、 O和NRb。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可具有式(n)、 (in)或(iv),其
中y選自O(shè)和NRb。 17選自CH2、 O、 NRb, Rxl、 Rx2、 1^3和1^4特別 選自H、烷基、芳基、卣素、雜芳基、ORb和NRdRe，并且更特別選自 具有以下結(jié)構(gòu)的芳基和雜芳基<formula>formula see original document page 22</formula>其中
X5是CRx5或N X6是CRX6或N X7是CRX7或NX8是crx8或N;
X9是CRX9或N; xK)是CrxK)或n;
Yi是CR"、 N、 O或S; Y2是CRy2、 N、 O或S; Y3是CR"、 N、 O或S; Y4lCRy4、 N、 O或S; Y5是CR"、 N、 O或S;
Rx5、 Rx6、 Rx7、 Rx8、 R"和R"G分別獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán) 烷基、面素、鹵代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02R、^ CONRdRe;
Ryl、 Ry2、 Ry3和Ry4分別獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、卣素、
卣代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02Rb或CONRdRe;并 且
R"是H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或雜芳基。 適用于式(V)、 (VI)和(VII)化合物的具體芳基和雜芳基包括但不限于 咪唑基、異咪唑基、異嚅唑基、異噻唑基、呋喃基、噹、唑基、苯基、吡 啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、1,3-噻唑基、1,3,4-噻二唑基、 1,3，4 惡二唑基、苯并呋喃基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]異嗜唑基、苯并 [d]異噻唑基、苯并[dr惡唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃并 [3,2-b]p比啶基、呋喃并[3,2-c]p比啶基、咪唑并[[4,5-b]吡啶基、咪哇并[[4,5-c〗 吡啶、巧1哚基、吲唑基、異嚅唑并[4,5-b]吡啶基、異喁唑并[4,5-c]吡啶 基、異"惡唑并[5,4-b]吡啶基、異嚅唑并[5,4-c]吡啶基、異噻唑并[4,5-c] 吡啶基、異噻唑并[4,5-c]吡啶基、異噻唑并[5，4-b]吡啶基、異噻唑并[5,4-c] 吡啶基、嗜唑并[4,5-b]吡啶基、嗜唑并[4，5-c]吡啶基、嚅唑并[5,4-b]吡啶 基、嗜唑并[5,4-c]吡咬基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、 吡唑并[4,3-b]p比啶基、吡唑并[4,3-c]p比啶基、吡咯并[2,3-b]p比啶基、吡咯 并[2,3-c]吡啶基、p比咯并[3,2-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]p比啶基、噻唑并 [4,5-b]p比啶基、噻唑并[4,5-c]p比啶基、噻唑并[5,4-b]p比啶基、噻唑并[5,4-c] 吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶 基和噻吩并[3,2-c]吡啶基。優(yōu)選的芳基和雜芳基是吲哚基、苯基、吡啶 基、吡唑基和吡咯并吡啶基。各相應(yīng)的芳基和雜芳基可任選被O、 1、 2、
233、 4或5個選自下列的取代基取代H、烷基、芳基、環(huán)烷基、卣素、 卣代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02Rb和CONRdRe。
作為本發(fā)明一部分而涉及的具體實(shí)施方案包括但不限于式(I)化合 物、其鹽或前藥，例如
3H-(4's)-l'-氮雜螺[苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-溴苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-苯基苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸
坑;
3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-(吲哚-6-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸
烷；
3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸
坑;
3H-(4'r)-l'-氮雜螺[苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-溴苯并呋喃-2，4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-苯基苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-1'-氮雜螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2，4']-三環(huán)[3.3.1.13'7]癸
3H-(4'r)-r-氮雜螺[5-(苯并[b]噻吩-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán) [3.3.1.13',烷；
3H-(4'r)-1'-氮雜螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄13'7]癸
坑;
3H-(4'r)-r-氮雜螺[5-(2-氧代-二氫吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán) [3.3丄13',烷；
3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(噻吩-3-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸
貌；
3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三 環(huán)[3.3丄1"]癸烷；和
3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán) [3.3丄1"]癸烷。
在。根據(jù)手性元素;圍取代、基的構(gòu)型:這:立體異構(gòu)體呈"R"或"s"，型。用于本文的術(shù)語"R"和"S"構(gòu)型定義于IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30。本發(fā)明涉及各種立體異構(gòu)體及其混合物，其都特別包括在本發(fā)明 的范圍之內(nèi)。立體異構(gòu)體包括對映體、非對映體以及對映體或非對映體 混合物。本發(fā)明化合物的各種單一立體異構(gòu)體可用市售獲得的含有不對 稱或手性中心的原料合成制得，或者通過制備外消旋混合物，然后通過 本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的拆分法制得。這些拆分方法示例有(1)將 對映體混合物連接在手性輔助劑上，通過重結(jié)晶或色譜法分離所得非對 映體混合物，任選從輔助劑上釋放出旋光純產(chǎn)物，如同于Fumiss、 Hannaford、 Smith,和Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry",笫五版(1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England中所述，或者(2)在手性色譜柱上直接分離旋光對映體混合 物，或者(3)分步重結(jié)晶法。
更具體而言，本發(fā)明化合物可以以式(Ia)和(Ib)代表的形式存在
異構(gòu)體(Ia)和異構(gòu)體(Ib)的氮雜金剛烷部分是非手性的，然而連接" 的C-4碳被認(rèn)為是假不對稱的。式(Ia)和(Ib)代表的化合物是非對映體。 根據(jù)Synthesis, 1992, 1080, Becker, D.P.; Flynn, D丄.中所述且按照 Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H Wilen; John Wiley 和Sons, Inc. 1994中規(guī)定，將式(Ia)結(jié)構(gòu)的構(gòu)型排布指定為4s。此外，應(yīng) 用相同的方法將式(Ib)結(jié)構(gòu)的構(gòu)型排布指定為4r。
異構(gòu)體(Ia)和(Ib)可根據(jù)本文描述的反應(yīng)方案或?qū)嶒?yàn)單獨(dú)用各種單 一立體異構(gòu)體來合成?；蛘?，當(dāng)合成中應(yīng)用立體異構(gòu)體混合物時，異構(gòu)
體(Ia)和(Ib)可一起合成，然后通過色i普法從兩種異構(gòu)體的混合物中分離 出單一異構(gòu)體。
可考慮將兩種異構(gòu)體的混合物用于調(diào)節(jié)nAChR的作用。而且，可考慮將式(Ia)和(Ib)的單一異構(gòu)體單獨(dú)用于調(diào)節(jié)nAChR的作用。因此， 考慮到式(Ia)和(Ib)化合物的混合物或者由式(Ia)或(Ib)化合物單獨(dú)代表 的單一異構(gòu)體，都可有效調(diào)節(jié)nAChR,更特別是a7 nAChR的作用，因 而將其包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明化合物和組合物可用于調(diào)節(jié)nAChR、更特別是a7 nAChR的 作用。特別地，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療或預(yù)防由a7nAChR 調(diào)節(jié)的病癥。通常，此類病癥可通過選擇性調(diào)節(jié)哺乳動物的a7 nAChR 得到改善，優(yōu)選通過單獨(dú)或與另 一種活性劑組合例如作為治療方案的一 部分給予本發(fā)明的化合物或組合物。
此外，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防由a7煙石成乙酰膽石咸受體、a4p2煙磁^ 乙酰膽堿受體或a7和a4卩2兩種煙堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)的疾病、病癥或 缺陷的方法，其中疾病、病癥或缺損選自記憶障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變 性或神經(jīng)發(fā)育障礙或其組合，所述方法包括施用治療合適量的式(I)化合 物或其可藥用鹽或前藥，
其中A、 L1、 L2、 X1、 X2、 X3和X4如上所定義。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防由a7煙石咸乙酰膽石咸受體調(diào)節(jié)的疾病或病 癥的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步驟，其中所述疾病或病癥 選自記憶障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性和神經(jīng)發(fā)育障礙。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防由a7煙堿乙酰膽石咸受體調(diào)節(jié)的疾病或病 癥的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步驟，其中所述疾病或病癥 選自注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病 (AD)、輕度認(rèn)知缺損、精神分裂癥、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、 路易體相關(guān)性癡呆、唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓
26舞蹈病、創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)性CNS功能減退、急性疼痛、術(shù)后疼痛、 慢性疼痛和炎性疼痛。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防由(X7煙堿乙酰膽石咸受體調(diào)節(jié)的疾病或病 癥的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步驟，其中所述疾病或病癥 為精神分裂癥。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防由a7煙石咸乙酰膽石咸受體調(diào)節(jié)的疾病或病 癥的方法，所述方法包括與非典型抗精神病藥聯(lián)合施用式(I)化合物的步驟。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防由a7煙石咸乙酰膽石咸受體調(diào)節(jié)的疾病或病 癥的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步驟，其中所述疾病或病癥 為不孕癥、循環(huán)不足、傷口愈合相關(guān)性新血管生長(更特別是血管閉塞周 圍的循環(huán))缺乏、皮膚移植物血管化相關(guān)性新血管生長缺乏、缺血、炎癥 (特別是與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的那些炎癥)、傷口愈合和其它糖尿病相 關(guān)性并發(fā)癥。
本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防由a7和a4p2兩種煙堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié) 的疾病或病癥的方法，所述方法包括施用式(I)化合物的步驟，其中所述 疾病或病癥選自涉及a7和a鄰2兩種煙堿受體的病癥。這些病癥包括注 意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕 度認(rèn)知缺損、精神分裂癥、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體 相關(guān)性癡呆、唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、 炎癥、各種類型關(guān)節(jié)炎、戒煙、創(chuàng)傷性腦損傷、急性疼痛、術(shù)后疼痛、 骨關(guān)節(jié)炎疼痛、神經(jīng)病性和炎性慢性疼痛狀態(tài)。
用于本發(fā)明方法的化合物，包括但不限于實(shí)施例中指定的或另外具 體提到的化合物，都可調(diào)節(jié)且通常對nAChR，更特別是a7nAChR具有 親和力。作為a7nAChR配體，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防多種a7 nAChR-介導(dǎo)的疾病或病癥。除了對(x7nAChR具有親和力之外，本發(fā)明 的某些化合物還表現(xiàn)出對a鄰2 nAChR具有親和力。
例如，a7 nAChR在增強(qiáng)包^"學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面的i^知功能 上已經(jīng)顯示有顯著作用(Levin, E.D., J. Neurobiol.53: 633-640, 2002)。這 樣，a7配體適用于治療與記憶、認(rèn)知或二者有關(guān)的疾病和病癥，所述疾 病和病癥包括例如注意力缺陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿 爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知缺損、老年性癡呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆和唐氏綜合征相關(guān)性癡呆以及與精神分裂癥相關(guān)的 認(rèn)知缺陷。
此外，包含a7的nAChR已經(jīng)顯示涉及煙堿體外(Jonnala, R. B.和 Buccafusco,J.J., J.Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001)和體內(nèi)(Shimohama, S. 等，Brain Res. 779: 359-363, 1998)的細(xì)胞保護(hù)作用。更具體而言，神經(jīng)變 性是幾種進(jìn)行性CNS病癥(包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、肌 萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、路易體相關(guān)性癡呆以及創(chuàng)傷性腦損傷引 起的CNS功能減退)的基礎(chǔ)。例如，與阿爾茨海默病有關(guān)的P-淀粉樣蛋 白肽引起a7 nAChR的功能缺陷已被視為與疾病有關(guān)的認(rèn)知缺陷發(fā)病的 關(guān)鍵因素(Liu, Q,S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001)。
(X7選擇性配體可影響神經(jīng)保護(hù)途徑，導(dǎo)致T蛋白磷?；档?，此高度磷 酸化為多種T相關(guān)的病理學(xué)如阿爾茨海默病和多種其它癡呆中形成神經(jīng)
纖維纏結(jié)所必需的(Bitner等，Soc. Neurosdence, 2006 abst 325.6)。已經(jīng)顯 示a7 nAChR的活化會阻斷這種神經(jīng)毒性(Kihara, T.等,J. Biol. Chem. 276: 13541-13546,2001)。這樣，提高a7活性的選擇性配體可抵抗阿爾 茨海默病及其它神經(jīng)變性疾病的缺陷。
a7 nAChR還涉及神經(jīng)發(fā)育方面，如腦的神經(jīng)發(fā)生(Falk, L.等， Developmental Brain Research 142:151-160, 2003; Tsuneki, H.,等,J. Physiol.(London) 547:169-179, 2003; Adams, GE.,等，Developmental Brain Research 139:175-187,2002)。這樣，a7 nAChR可用于預(yù)防或治療與神 經(jīng)發(fā)育受損有關(guān)的疾病或病癥，如精神分裂癥(SawaA.,Mol. Med. 9:3_9, 2003)。
對a4(32 NNR具有高親和性的幾種化合物在與注意力缺陷/多動障 礙(ADHD)相關(guān)的臨床前模型中已顯示能改善注意力和認(rèn)知行為，所述 ADHD病特征在于過動、不專注和沖動的核心征狀。例如，a4p2 NNR 的完全激動劑ABT-418在多種臨床前認(rèn)知^^莫型中有效。經(jīng)皮給予 ABT-418,在32位成人的臨床對照試驗(yàn)中顯示出有效于一般性治療 ADHD,和特別有效于治療注意力/認(rèn)知缺陷(Wilens等人，1999)。同樣， ABT-418在阿爾茨海默病試行試驗(yàn)中顯示出有效信號作用。a4|32選擇性 部分激動劑ABT-089已在嚙齒動物和靈長類動物模型顯示出改善注意 力、學(xué)習(xí)和記憶缺陷。ABT-089和另一 a4卩2激動劑ispronicline在試行 臨床試驗(yàn)中已顯示出有效。除了認(rèn)知外，與a4p2 nAChR相互作用的化
28合物如ABT-594和其它化合物在疼痛的臨床前和臨床模型中已顯示出 有效。因此，調(diào)節(jié)a7和a4|32兩種活性的配體可在疾病狀態(tài)例如涉及認(rèn) 知缺陷、注意力缺陷、疼痛、神經(jīng)退行性疾病等中具有更廣譜的治療效 果。
精神分裂癥是一種復(fù)雜的疾病，其特征在于感知、認(rèn)知和情感異常。 有重要證據(jù)提示a7 nAChR涉及該疾病，包括在尸體解剖患者中測量到 這些受體的缺乏(Sawa A., Mol. Med 9:3-9, 2003; Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000)。感覺歷程(門控)的缺乏是精神分裂癥的 標(biāo)志之一。這些缺乏可由作用于a7 nAChR的煙堿配體標(biāo)準(zhǔn)化(Adler L. E. 等，Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E.等， Psychopharmacology 136: 320-327, 1998)。最近更多的研究顯示刺激a鄰2 煙堿受體還有助于煙堿在感覺門控DBA/2小鼠模型中的作用(Radek等， Psychopharmacology (Berl). 2006 187:47-55)。因此，a7和a7/a鄰2配體 在治療精神分裂癥中證實(shí)有潛力。
血管發(fā)生， 一種涉及新血管生長的過程，對有益的系統(tǒng)功能是重要 的，所述系統(tǒng)功能是例如傷口愈合、皮膚移植物血管化和促進(jìn)循環(huán)如增 加血管閉塞周圍的循環(huán)。非選才奪性nAChR激動劑例如煙石咸已顯示可刺 激血管發(fā)生(Heeschen, C.等.，Nature Medicine 7: 833-839, 2001)。已經(jīng)顯 示改善的血管發(fā)生涉及ct7 nAChR的活化(Heeschen, C.等，J. Clin. Invest. 110:527-536,2002)。例如，涉及炎癥、缺血、心肌缺血和傷口愈合的疾 病如在糖尿病人中的改善與a7 nAChR活性有關(guān)(Jacobi， J.,等，Am. J . Pathol. 161 :97-104,2002)。因此，a7亞型選擇性nAChR配體提供了刺 激血管發(fā)生.且副作用改善的改良潛能。
脊髓中的a7或a4p2 nAChR群體調(diào)節(jié)與煙堿化合物的緩解疼痛作用 相關(guān)的神經(jīng)傳遞(Cordero-Emusquin, M.和Changeux, J,P. PNAS 98:2803-2807, 2001)。 a7 nAChR或和a7/a鄰2配體證實(shí)有治療疼痛狀態(tài) 包括急性疼痛、術(shù)后疼痛和慢性疼痛狀態(tài)(包括炎性疼痛和神經(jīng)病性疼痛) 的治療潛能。而且，a7 nAChR表達(dá)于涉及炎癥反應(yīng)主要的巨噬細(xì)胞的 表面，激活a7受體會抑制TNF及其它觸發(fā)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子的釋放 (Wang, H.等,Nature 421 : 384-388, 2003)。因此，選擇性a7配體證實(shí)有
治療涉及炎癥的疾病，包括與多種形式的關(guān)節(jié)炎相關(guān)的那些疾病的潛
臺匕 月匕。哺乳動物精子頂體反應(yīng)在精子對卵子的受精過程中是重要的胞吐
作用。已經(jīng)顯示精細(xì)胞上a7 nAChR的活化是頂體反應(yīng)的基礎(chǔ)(Son, J.H. 和Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003)。因此，選擇性a7劑 證實(shí)有治療不孕癥的功效。
本發(fā)明化合物特別有用于治療和預(yù)防影響記憶、認(rèn)知、神經(jīng)變性、 神經(jīng)發(fā)育、和精神分裂癥的疾病或病癥。
精神分裂癥相關(guān)性認(rèn)知缺損通常限制患者正常功能的能力，常規(guī)可 用治療(如用非典型抗精神病藥治療)不能充分治療癥狀(Rowley, M.等，丄 Med. Chem. 44: 477-501， 2001)。此類認(rèn)知缺陷與煙堿膽堿能系統(tǒng)功能障 礙、特別是a7受體活性下降有關(guān)(Friedman, J丄等,Biol Psychiatry, 51 : 349-357, 2002)。因此，a7受體的激活劑可提供有效的治療，用于提高 正在用非典型抗精神病藥治療的精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。因此，a7 nAChR配體與非典型抗精神病藥的組合會提供改善的治療功效。合適的 非典型抗精神病藥的具體實(shí)例包括但不限于氯氮平、利培酮、奧氮平、 喹硫平(qmetapine)、齊拉西酮、佐替平、伊潘立酮等。
活性成分在本發(fā)明藥物組合物中的實(shí)際劑量水平是可變化的，以便 獲得活性化合物對具體患者、組合物和給藥方式而言有效實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療 反應(yīng)的量。選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、要 治療疾病的嚴(yán)重程度和要治療患者的身體狀況和既往醫(yī)療史。然而，在 本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)，以低于實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療作用所需水平的化合物劑量開 始，然后逐漸增加劑量，直至實(shí)現(xiàn)預(yù)期的作用。
當(dāng)用于以上或其它治療時，治療有效量的 一種本發(fā)明化合物可以以 純的形式或者以可藥用鹽、酯、酰胺或前藥的形式(當(dāng)此類形式存在時) 應(yīng)用?；蛘撸蓪⒒衔镆运幬锝M合物給藥，所述藥物組合物包含與一 種或多種可藥用載體組合的所關(guān)注化合物。短語"治療有效量"的本發(fā)明 化合物指治療病癥的足夠量的化合物，以合理的效益/危險(xiǎn)比率適用于醫(yī) 學(xué)治療。然而，應(yīng)理解本發(fā)明化合物和組合物每天的總用法將由主治醫(yī) 生在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)決定。對任何具體患者而言，具體的治療有 效劑量水平將取決于多種因素，包括要治療的病癥和病癥的嚴(yán)重度；所 用具體化合物的活性；所用具體的組合物；患者的年齡、體重、 一般狀況、 性別和飲食；所用具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；療程；與 所用具體化合物組合或同時使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所周知的類似因
30素。例如，在本領(lǐng)域技術(shù)熟知的范圍內(nèi)，以低于實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療作用所需水 平的化合物劑量開始，然后逐漸增加劑量，直至實(shí)現(xiàn)預(yù)期的作用。
給予人或低等動物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝繛榧s0.10昭/kg體重 至約10 mg/kg體重。更優(yōu)選的劑量可為約0.10 iug/kg體重至約1 mg/kg 體重。如果需要，可將有效日劑量分為多次劑量用于給藥。因此，單劑 量組合物可包含這樣的量或其約數(shù)以組成日劑量。
制備本發(fā)明化合物的方法
當(dāng)用于反應(yīng)方案和實(shí)施例的描述中時，某些縮寫旨在具有下列含 義Bu代表丁基；DMAP代表4-二曱基氨基吡啶；DMF代表二曱基曱 酰胺；DME代表1,2-二甲氧基乙烷；Et代表乙基；EtOAc代表乙酸乙 酯；HPLC代表高壓液相色譜；Me代表甲基；MeOH代表曱醇；OAc 代表乙酰氧基；Pd/C代表鈀/碳；Ph代表苯基；并且THF代表四氫呋喃。
反應(yīng)方案中示例的反應(yīng)是在適合于所用試劑和原料以及適合于正 要進(jìn)行轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行的。根據(jù)分子上存在的官能度，所述轉(zhuǎn)化可能 需要改變合成步驟的次序或者選擇一種特定過程方案而不選擇另一種， 以獲得所需本發(fā)明的化合物。
氮保護(hù)基團(tuán)可用于保護(hù)所述化合物中存在的胺基團(tuán)。此類方法和一 些合適的氮保護(hù)基團(tuán)描述于Greene和Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley和Sons, 1999)中。例如，合適的氮保護(hù)基團(tuán)包括但不限 于叔丁氧基羰基(Boc)、芐氧基羰基(Cbz)、芐基(Bn)、乙?；腿阴?基。更具體而言，可通過用酸如三氟乙酸或鹽酸處理來除去Boc保護(hù)基 團(tuán)?？赏ㄟ^催化氫化除去Cbz和Bn保護(hù)基團(tuán)?？捎脷溲醺x子除去乙 ?；腿阴；Ｗo(hù)基團(tuán)。
<formula>formula see original document page 31</formula>如反應(yīng)方案1中所示，當(dāng)將式l化合物(商購自Aldrich Chemical Co., [4746-97-8])在堿如叔丁醇鉀存在下在溶劑如乙二醇二甲醚中，用對曱苯 磺?；谆惽杌?TOSMIC,商購自 Aldrich Chemical Co., [36635-61-7])處理時，得到式2_化合物。當(dāng)將式2_化合物用氫化鋁鋰在 THF中處理時，得到式l化合物。當(dāng)將式i化合物用多聚曱醛以及硫酸 在乙醇中處理時，得到式1_化合物(1-氮雜金剛烷-4-酮)。在Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P ; Flynn, D丄.中可找到該合成的進(jìn)一步描述。
<image>image see original document page 32</image>
如反應(yīng)方案2中所示，式i化合物，其中RX1、 Rx2、 R"和R"如式 (I)中所定義，并且n選自1、 2和3,當(dāng)用金屬例如但不限于鋰或鎂，或 有機(jī)金屬試劑例如但不限于EtMgBr或tBuLi處理時，將獲得式^_化合 物，其中M是MgBr或Li。式^_化合物，當(dāng)在有機(jī)溶劑例如但不限于Et20、 THF或DME中用氮雜金剛烷酮(4)處理時，將獲得式L和i化合 物，分別是(r)和(s)異構(gòu)體，其可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的色譜方法 分離。將式2_化合物和式匕化合物的單獨(dú)異構(gòu)體或混合物用堿例如 tBuOK或KHMDS進(jìn)一步處理，分別獲得式￡_和1螺醚。當(dāng)使用式2 化合物和式^化合物的混合物時，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的色譜 方法來分離式i的(s)-異構(gòu)體或式且的(r)異構(gòu)體。
反應(yīng)方案3
<formula>formula see original document page 33</formula>
如反應(yīng)方案3中所示，式l化合物，其可以是由式l和2J匕合物 代表的混合物或單獨(dú)異構(gòu)體，其中n、 Rxl、 RX2和R"如式(I)中所定義， 當(dāng)在酸例如但不限于乙酸存在下，在溶劑例如乙腈中用N-溴琥珀酰亞胺 處理時，將獲得式1L化合物。式il化合物，當(dāng)在鈀催化劑例如但不限于PdCl2(PPh3)2或PdCl2(dppf)存在下，用六曱基二錫或式12_的有機(jī)硼化
合物例如二(頻哪醇)二硼或二(兒茶盼)二硼處理時，其中Rm是氫、烷基
或芳基，將獲得相應(yīng)的式13的錫或硼酸/酯,其中M1是-SnMe3或 -B(ORm)2。式13化合物,當(dāng)在鈀催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用式11_化合 物處理時，其中W是芳基或雜芳基環(huán)，并且halo是溴、氯或碘，將獲 得式15化合物。或者，式11化合物,當(dāng)在鈀催化劑例如但不限于 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用 式1^_化合物處理時，其中RS是芳基或雜芳基環(huán)，并且N^是-SnMe3或 -B(ORm)2,其可以商購獲得，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法 由用式1^_化合物獲得，將獲得式1^_化合物。式止化合物，當(dāng)在下述 條件下用式IZ化合物處理時，其中116和117分別獨(dú)立地為H、烷基、芳 基、烷氧基羰基、芳基羰基、環(huán)烷基或雜芳基在配體例如但不限于 BINAP、 Xantphos、 二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基 (2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦或2'-(二環(huán)己基膦基)-N,N-二曱基聯(lián)苯-2-胺，以及鈀催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，采用堿例如lBuONa或Cs2C03,在溶劑 例如但不限于甲苯中，于ll(TC進(jìn)行,如Org. Lett, 2005, 7, 3965中所述， 以獲得式復(fù)化合物。式1L化合物，當(dāng)在堿例如但不限于NaH或tBuOK 存在下，在有機(jī)溶劑例如但不限于DMF或THF中，用式復(fù)的醇處理時， 其中RS是烷基，將獲得式2L化合物?；蛘撸?dāng)將式iL化合物用式Ii 化合物，其中RS是芳基，在銅催化劑例如但不限于Cu、 CuCl或CuI, 和配體例如但不限于2,2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮，以及CS2C03存在下 處理時，將獲得式K匕合物，如Org. Lett 2002, 4, 1623中所述。當(dāng)將 式il化合物用》威水溶液例如4旦不限于NaOH或KOH,在銅催化劑例如 但不限于銅、CuCl或Cul,以及氨基酸添加劑例如但不限于L-pyroline 存在下，于使用微波加熱的高溫下處理，將獲得式2L化合物。式H化 合物，當(dāng)在堿例如但不限于Na2C03、 NaH或NaHMDS存在下，用式22 的烷基卣化物處理時，其中RS是烷基，并且halo是氯、溴或碘，將獲 得式1化合物。另一方面，式1L化合物，當(dāng)在銅催化劑例如但不限于 Cu、 CuCl或Cul,配體例如但不限于2,2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮以及 Cs2C03存在下，用式22_的芳基面處理，其中W是芳基，并且halo是氯、
34溴或碘，將獲得式^化合物。
反應(yīng)方案4
如反應(yīng)方案4中所示，式l化合物，當(dāng)在THF中用硼烷-THF絡(luò)合 物處理時，將獲得式21的硼烷絡(luò)合的胺，在但不限于NaH存在下用碘 化三曱基氧化锍處理，獲得式2!的環(huán)氧乙烷的(rs)混合物。式&化合物， 其中n、 Rx2、 R"和R"如前所定義，并且Halo是溴或碘，當(dāng)用叔丁基 鋰或苯基鋰處理時，將獲得式^_化合物，當(dāng)將式1化合物進(jìn)一步用式 l化合物處理時，將獲得式2L化合物的(rs)混合物。式2L化合物的(rs) 混合物，當(dāng)用堿例如但不限于tBuOK或KHMDS處理時，將獲得式 的含螺醚化合物的(rs)混合物，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的色譜方法 將其分離?；蛘?，可使用色譜方法分離式2L化合物的(rs)混合物以獲得 單獨(dú)的(r)或(s)異構(gòu)體，當(dāng)將其用堿例如但不限于tBuOK或KHMDS處理 時，將獲得式2^的含螺醚化合物的單獨(dú)(r)或(s)異構(gòu)體。反應(yīng)方案5
35 34
如反應(yīng)方案5所示，式1化合物，其可以是(rs)混合物或者分離的 單獨(dú)(r)或(s)異構(gòu)體，其中n、 R^和R"如式(I)中所定義，當(dāng)用試劑例如 但不限于N-溴琥珀酰亞胺處理時，將獲得式亂化合物。式亂化合物， 當(dāng)在鈀催化劑例如但不限于PdCl2(PPh3)p\ PdCl2(dppf)存在下，用六甲 基二錫或式12_的有機(jī)硼化合物例如二(頻哪醇)二硼或二(兒茶酚)二硼處
理時，其中Rm是氬、烷基或芳基，將獲得相應(yīng)的式i^的錫或硼酸/酯，
其中M!是-SnMe3或-B(OR"1)2。式1L化合物，當(dāng)在鈀催化劑例如但不限 于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下, 用式近化合物處理時，其中RS是芳基或雜芳基，并且halo是溴、氯或 碘，將獲得式12_化合物。或者，式1化合物，當(dāng)在鈀催化劑例如但不 限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在
36下，用式近化合物處理時，其中115是芳基或雜芳基，并且M2是-SnMe3 或-B(OR"1)2,將獲得式^_化合物。式復(fù)化合物，當(dāng)在下述條件下用式 12_化合物處理時，其中W和R7獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、烷氧基羰 基、芳基羰基、環(huán)烷基和雜芳基在配體例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯 -2-基)膦或2'-(二環(huán)己基膦基)-N,N-二曱基聯(lián)苯-2-胺，以及鈀催化劑例如 但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3 存在下，采用堿例如tBuONa或Cs2C03,于ll(TC，如Org. Lett., 2005, 7, 3965中所述，將獲得式H化合物。式亂化合物，當(dāng)在堿例如但不限于 NaH或tBuOK存在下，在有機(jī)溶劑例如但不限于DMF或THF中，用式 i^的醇處理時，其中R8是烷基，將獲得式^化合物。或者，當(dāng)將式^ 化合物用式]1_化合物，其中RS是芳基，在銅催化劑例如但不限于Cu、 CuC1或Cul,和配體例如但不限于2,2,6,6-四曱基庚烷-3,5-二酮，以及 CS2C03存在下處理時，將獲得式l化合物，如Org. Lett. 2002, 4, 1623 中所述。或者，當(dāng)將式l化合物用堿水溶液例如但不限于NaOH或KOH, 在銅催化劑例如但不限于銅、CuCl或CuI，以及氨基酸添加劑例如但不 限于L-pyroline存在下，于使用微波加熱的高溫下處理，將獲得式&化 合物。式1^_化合物，當(dāng)在堿例如但不限于Na2C03、 NaH或NaHMDS 存在下，用式^的烷基卣化物處理時，其中RS是烷基，并且halo是氯、 溴或碘，將獲得式1化合物?；蛘?，式1化合物，當(dāng)在銅催化劑例如 但不限于Cu、 CuCl或Cul,配體例如但不限于2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮以及CS2C03存在下，用式^的芳基卣處理，其中W是芳基，并 且halo是溴或碘，將獲得式ll化合物。反應(yīng)方案6
如反應(yīng)方案6所示，式i化合物，其可以是(rs)混合物或者分離的 單獨(dú)(r)或(s)異構(gòu)體，其中n、 RX2和R"如式(I)中所定義，當(dāng)在有機(jī)溶劑 例如但不限于二氯曱烷或乙腈中用間氯過苯曱酸處理時，將獲得式12 化合物。將式1化合物用POCl3處理，可將其加熱來促進(jìn)反應(yīng)，將獲 得式^_化合物。式K匕合物，當(dāng)在鈀催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用式近化合 物處理時，其中RS是芳基或雜芳基，并且M2是-SnMe3或-B(OR"1)2，將 獲得式12J匕合物?；蛘撸?！化合物，當(dāng)在下述條件下用式1ZJ匕合 物處理時，其中116和117如前所定義在配體例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異 丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦或2'-(二環(huán)己基膦基)-N,N-二曱基聯(lián)苯-2-胺，以及鈀 催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf) 或Pd2(dba)3存在下，采用堿例如tBuONa或Cs2C03,于110。C,如Org. Lett, 2005， 7, 3965中所述，將獲得式l化合物。式！化合物，當(dāng)在堿 例如但不限于NaH或tBuOK存在下，用式1^_的醇處理時，其中118如 前所定義，將獲得式化化合物。如反應(yīng)方案6中所示，式42_化合物，其中n、 Rxl、 Rx3和R"如式
(I)中所定義，當(dāng)用金屬例如但不限于鎂，或有機(jī)金屬試劑例如但不限于
EtMgBr或tBuLi處理時，將獲得式4!化合物，其中M是MgBr或Li。
式l化合物，當(dāng)用式丄化合物(氮雜金剛烷酮)處理時，將獲得式M 化合物的(rs)-混合物。將式i化合物用堿例如tBuOK或KHMDS進(jìn)一 步處理，獲得式4^的含螺醚化合物的(rs)-混合物。可以通過本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的色i普方法來分離式4^化合物的(r)-和(s)-異構(gòu)體。反應(yīng)方案8
如反應(yīng)方案8所示，式i化合物，其可以是(rs)混合物或者分離的 單獨(dú)(r)或(s)異構(gòu)體，其中n、 R"和Rx4如式(I)中所定義，當(dāng)用N-溴琥珀 酰亞胺處理時，將獲得式4L化合物。式K匕合物，當(dāng)在鈀催化劑例如 但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3 存在下，用式i^化合物處理時，其中RS和M如反應(yīng)方案3中所定義，
將獲得式！化合物。式42_化合物，當(dāng)在下述條件下用式12_化合物處 理時，其中R6和R7如反應(yīng)方案3中所定義在配體例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異 丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦或2'-(二環(huán)己基膦基)-N,N-二曱基聯(lián)苯-2-胺，以及鈀 催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf) 或Pd2(dba)3存在下，采用堿例如tBuONa或Cs2C03，于110。C,如Org. Lett.,2005, 7, 3965中所述，將獲得式！化合物。式4L化合物，當(dāng)在堿 例如但不限于NaH或tBuOK存在下用式1^_化合物處理時，其中118如反應(yīng)方案3中所定義，將獲得式ij一化合物。
反應(yīng)方案9<formula>formula see original document page 41</formula>
如反應(yīng)方案9所示，式12_化合物，其中n、 X1、 X2、 乂3和乂4如式 (I)中所定義，并且X是氯或溴，當(dāng)用tBuLi處理時，將獲得式^J匕合物。 式21化合物，當(dāng)用式^_化合物處理時，其中Rb如式(I)中所定義，將獲 得式^_化合物。式&化合物，當(dāng)用式^_化合物進(jìn)一步處理時，將獲 得式^_化合物。然后在下述條件下讓式^_化合物環(huán)合以獲得式12_化 合物在鈀催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3,配體例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二環(huán)己 基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基) 膦或2'-(二環(huán)己基膦基)-N,N-二甲基聯(lián)苯-2-胺，以及堿例如但不限于 tBuONa或Cs2C03存在下，于ll(TC,如Org. Lett., 2005, 7, 3965中所述。反應(yīng)方案10
如反應(yīng)方案IO所示，式l化合物，其可以是(rs)混合物或者分離 的單獨(dú)(r)或(s)異構(gòu)體，其中n、 Rb、 X1、 X2和X44如式(I)中所定義，當(dāng) 用N-溴琥珀酰亞胺處理時，將獲得式1化合物。式！化合物，當(dāng)在鈀 催化劑例如但不限于PdCh(PPh3)2或PdCl2(dppf)存在下用六甲基二錫或
式12_的有機(jī)硼化合物處理時，將獲得相應(yīng)的式l的錫或硼酸/酯，其中 M是-SnMe3或-B(OR"1)2。式60化合物,當(dāng)在鈀催化劑例如但不限于 Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用 式H化合物處理時，其中R^和halo如反應(yīng)方案7中所定義，將獲得式 ^L化合物?；蛘?，式1化合物，當(dāng)在鈀催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3存在下，用反應(yīng)方案3
中描述的式JiJ匕合物處理時，將獲得式^L化合物。式，化合物，當(dāng)
在下述條件下用式12_化合物處理時，其中116和117如反應(yīng)方案3中所定義在配體例如但不限于BINAP、 Xantphos、 二環(huán)己基(2'，4',6'-三異丙基 聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦或2'-(二環(huán)己基膦 基)-N,N-二曱基聯(lián)苯-2-胺，以及鈀催化劑例如但不限于Pd(OAc)2、 PdCl2(PPh3)2、 Pd(PPh3)4、 PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3，和堿例如tBuONa或 CS2C03存在下,于110。C,如Org. Lett., 2005, 7, 3965中所述，將獲得 式i化合物。式，化合物，當(dāng)根據(jù)反應(yīng)方案3中描述的方法用式ii 化合物處理時，其中RS如反應(yīng)方案3中所描述，將獲得式K匕合物。
反應(yīng)方案11
如反應(yīng)方案ll所示，式i化合物，其中！^和！/分別獨(dú)立地選自 O和NRb,并且R15、 X1、 X2、 乂3和乂4如式(1)中所定義，當(dāng)在酸例如但 不限于對曱苯磺酸存在下用式i化合物處理時，將獲得式&化合物。
反應(yīng)方案12 — 力
如反應(yīng)方案12所示，式^化合物，其中R15、 X1、 X2、 乂3和乂4如 式(I)中所定義，當(dāng)在酸例如但不限于對曱苯磺酸存在下用式i化合物處 理時，將獲得式化合物。
另外，通過用氧化劑處理，式(n)、 (m)和(iv)化合物可轉(zhuǎn)化為式(i)
L4= 0,或NR
X1 "X4
,b CONH2 66
4I
酸化合物的N-氧化物。氧化劑的實(shí)例包括但不限于過氧化氬和間氯過苯甲 酸水溶液。此反應(yīng)通常在溶劑例如但不限于乙腈、水、二氯曱烷、丙酮
或其混合物，優(yōu)選乙腈和水的混合物中，在溫度約o"c至約8crc進(jìn)行反
應(yīng)約1小時至約4天。
法分離和純化。分離和純化:合物的常規(guī)方法-的實(shí)例可包括但;限于在 固體載體如硅膠、氧化鋁或用烷基曱硅烷基衍生的二氧化硅上的色譜
法，任選用活性炭預(yù)處理后在高或低溫的重結(jié)晶法，薄層色譜法，在不
同壓力下蒸餾，真空升華，和研磨，如描述于"Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 第五版(1989), Fumiss, Hannaford, Smith, 和Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England 。
本發(fā)明化合物具有至少 一個堿性氮，所以可用酸處理化合物以形成 所需鹽。例如，可在室溫或高于室溫下將化合物與酸反應(yīng)以得到所需鹽， 鹽沉積，在冷卻后可以通過過濾來收集。適合該反應(yīng)的酸的實(shí)例包括但 不限于酒石酸、乳酸、丁二酸以及扁桃酸、阿萆乳酸、甲磺酸、乙磺酸、 曱苯磺酸、萘磺酸、碳酸、富馬酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水楊酸、 鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、檸檬酸或羥基丁酸、樟腦磺酸、蘋果酸、 苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
通過參考下列實(shí)施例將更好地理解本發(fā)明化合物和用本發(fā)明方法 制備化合物的過程，所述實(shí)施例旨在作為舉例說明，不限制本發(fā)明的范 圍。
實(shí)施例 實(shí)施例1
3H-(4'sVl'-氮雜螺「苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)『3.3丄l"l癸烷二(鹽酸)
實(shí)施例1A
〖4sV和(4rV4-(2-氟芐基)-l-氮雜三環(huán)「3.3丄l"l癸烷-4-醇 將鎂屑(Aldrich， 2.40 g, 0.1 mol)和h (Aldrich, 10 mg)在乙醚(Aldrich, 無水，20mL)中合并，并且用在乙醚(Aldrich,無水，200 mL)中的l-(溴曱 基)-2-氟苯(Aldrich, 18.9 g, 0.1 mol)于室溫在氮?dú)庀绿幚?。在反?yīng)開始后 (碘棕色消失)，繼續(xù)加入l-(溴甲基)-2-氟苯乙醚溶液以將反應(yīng)溫度保持
44在130。C。加入完成后，將該混合物在室溫?cái)嚢?小時。在0-5。C加入 在乙醚(Aldrich,無水，50mL)中的1-氮雜三環(huán)[3.3.1.1 3,7 ]癸烷-4-酮(ref. Synthesis, 1992, 1080-1082, 7.60 g, 50 mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在室 溫?cái)嚢?0小時。用飽和NH4C1 (20 mL)在5-10°C中止反應(yīng)，并且用CHC13 (3x100 mL)萃取。將合并的萃取液濃縮，并且通過色鐠法純化殘余物 (Si02, CHCl3/MeOH (含有2 v.% NH3.H2O)=90/10)。將上面的斑點(diǎn) (R產(chǎn)0.25)分離(4.71 g,產(chǎn)率，36.1%),證實(shí)為本標(biāo)題化合物的(4s)-立體異 構(gòu)體。獲得下面的點(diǎn)(R尸O.IO) (3.33 g,產(chǎn)率，17.9 %)，并且證實(shí)為本標(biāo) 題化合物的(4r)-立體異構(gòu)體。(4s)-4-(2-氟芐基)-l-氮雜三環(huán)[3.3.1.1"]癸 烷-4-醇！H NMR (300 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.50 - 1.63 (m, 3 H), 1.68 -1.84 Cm, 2 H), 2.33 - 2.53 (m, 2 H), 3.05 - 3.11 (m, 4 H), 3.16 (d, J=13.90 Hz, 2 H), 3.43 (d, J=13.56 Hz, 2 H), 6.97 7.07 (m, 1 H), 7.10 (dd, J=7.46, 1.02 Hz, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 (td, J-7.63, 1.70 Hz, 1 H); MS (DCI趣3) m/z= 262 (M+H)+; (4r)-4-(2-氟節(jié)基)-l-氮雜三環(huán)[3.3丄l3'7 ]癸 烷-4畫醇!H NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 1.47 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 1.80 (m, 1 H), 1.96 - 2.12 (m, 2 H), 2.26 - 2.45 (m, 2 H), 2.86 (d, J=12.55 Hz, 2 H)， 3.02 - 3.14 (m, 4 H), 3.54 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 7.08 (td, J=7.46, 1.36 Hz， 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 1 H), 7.35 (td, J=7.54, 1.86 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 262 (M+H)+。
實(shí)施例IB
3H-(4'sVl'-氮雜螺f苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)『3.3.1.1"l癸烷 將實(shí)施例1A的(4s)-立體異構(gòu)體(4.50 g, 17.2 mmol)用"BuOK (Aldrich, 2.24 g， 20 mmol)在THF (Aldrich,無水，100 mL)中于65。C處理 50小時。然后將其冷卻至室溫，并且用水(IO mL)中止反應(yīng)。將該反應(yīng) 混合物用CHC13 (3x100 mL)萃取。將合并的萃取液濃縮，并通過色譜法 純化殘余物(Si02, CHCl3/MeOH (含有2 v.% NH3'H2O)=90/10, R尸0.20), 獲得了本標(biāo)題化合物(3.34 g,產(chǎn)率，80.6%)。 ！H NMR (300 MHz， DMSO-D6) 5 ppm 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.63 - 1.73 (m， 2 H), 1.74陽1.90 (m, 2 H)， 2.25 - 2.40 (m, 2 H), 2.93 - 3.15 (m, 7 H), 3.27國3.29 (m, IH)， 6.71 -6.82 (m, 2 H), 7.06 (td, J=7.71, 1.53 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=7.12, 1.02 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 242 (M+H)+。實(shí)施例1C
3H-〖4'sVl'-氮雜螺『苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)r3.3丄l3'7l癸烷二(鹽酸) 將實(shí)施例IB的產(chǎn)物(80 mg， 0.33 mmol)用HC1 (Aldrich, 4 M在二氧 雜環(huán)己烷中的溶液，0.2 mL， 0.8 mmol)在EtOAc ( 5 mL)中于室溫處理10 小時，獲得了本標(biāo)題化合物(75 mg,產(chǎn)率，72.8%)。 ]H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.98 (d, J=13.22 Hz, 2 H), 2.12 - 2.29 (m, 3 H), 2.54 (d， J=13.22 Hz, 2 H), 3.27 - 3.30 (m, 2 H), 3.55國3.60 (m, 2 H), 3.61 - 3.68 (m， 4 H), 6.79 (d, J=7.80 Hz, 1 H), 6.85 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.12 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=7.46 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 242 (M+H)+, C16H19N0.1.89HC1的計(jì)算值C, 61.94; H, 6.79; N， 4.51;實(shí)測值；C, 61.54; H, 6.64; N， 4.32。
實(shí)施例2
3H-(4V)-r-氮雜螺『5-溴苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)『3.3.1.1"l癸烷鹽酸
實(shí)施例2A
3H-(4'sVl'-氮雜螺『5-溴苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)『3.3丄l"l癸烷 將實(shí)施例IB的產(chǎn)物(2.07 g, 8.6 mmol)用N-溴琥珀酰亞胺(NBS) (Aldrch, 2.30g， 12.9 mmol)在MeCN/HOAc (v. 5/1, 70 mL)中于0。C至室溫 處理6小時。反應(yīng)完成后，用水(5.0 mL)中止反應(yīng)，并且濃縮。將殘余 物用飽和Na2C03堿化直至pH=9 -10。然后將該混合物用CHC13 (3x50 mL)萃取。將合并的萃取液濃縮，并且通過色譜法純化殘余物(Si02, CHCl3/MeOH (含有2 v.% NH3.H2O)=90/10, R產(chǎn)0.25),獲得了本標(biāo)題化合 物(2.50g,產(chǎn)率，90.8%)。H NMR (300 MHz, DMSO-D6)S ppm 1.56- 1.73 (m, 1 H)， 1.77 - 1.84 (m， 2 H), 1.85國1.98 (m, , 2 H), 2.33 - 2.59 (m, 2 H)， 3.02誦3.26 (m, 8 H), 6.66 (d， J=8.48 Hz, 1 H), 7.18 (dd， J=8.48, 2.37 Hz， 1 H), 7.29 (d， J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+, 322 (M+H)+。
實(shí)施例2B
3H-(4's)-r-氮雜螺f5-溴苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)f3.3.1.lWl癸烷鹽酸 將實(shí)施例2A的產(chǎn)物(80 mg, 0.25 mmol)用HC1 (Aldrich, 4 M在二氧雜環(huán)己烷中的溶液，0.2 mL, 0.8 mmol)在EtOAc ( 5 mL)中于室溫處理10 小時，獲得了本標(biāo)題化合物(60 mg,產(chǎn)率，67.3%)。 NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.87 - 2.06 (m, 2 H), 2.12 - 2.34 (m, 3 H), 2.39 - 2.63 (m, 2 H), 3.26 - 3.39 (m, 2 H)， 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.59 - 3.75 (m, 4 H), 6.73 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.48， 2.37 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.03 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+, 322 (M+H)+。 C16H18BrNO.1.00HCl'0.20H2O的 計(jì)算值C, 53.34; H, 5.34; N, 3.89;實(shí)測值；C, 53.22; H, 5.30; N, 3.79。
實(shí)施例3
3H-〖4'sVl'-氮雜螺「5-苯基苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)『3.3丄l"l癸烷鹽酸
實(shí)施例3A
3H-(4'sVr-氮雜螺「5-苯基苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)『3.3丄l"l癸烷 將實(shí)施例2A的產(chǎn)物(200.0 mg 0.625 mmol)與苯基-硼酸(Aldrich, 113 mg, 0.94 mmol)在Pd(PPh3)4 (Aldnch, 14.4 mg， 0.0125 mmol)催化下在 1,4-二氧雜環(huán)己烷(5.0 mL)和K2C03 (2M, 1 mL)中于90。C偶聯(lián)3小時。反 應(yīng)完全后，將該混合物用CHC13 (10 mL)稀釋，用鹽水(2x2 mL)洗滌， 將有機(jī)溶液濃縮。通過制備HPLC純化殘余物[Waters⑧XTerra RP18柱， 5 p， 30x100 mm,流速40 mL/分鐘，5-95%梯度的乙腈在緩沖液(O.l M碳 酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調(diào)節(jié)至pH IO)中的混合物，在254 nm進(jìn)行 UV檢測]。將含有所需產(chǎn)物的級份合并，真空濃縮，用曱醇或乙酸乙酯 稀釋，并且過濾，獲得了本標(biāo)題化合物(80mg,產(chǎn)率，41%). ^NMR(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.63 - 1.78 (m, 1 H), 1.79 - 1.99 (m, 4 H), 2.38 - 2.68 (m, 2 H), 3.07 - 3.27 (m, 8 H), 6.80 (d, J=8.14 Hz， 1 H), 7.19誦7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.45 (m, 4 H), 7.48 - 7.61 (m, 2 H); MS (DCI/NH3) m/z= 318 (M+H)+。
實(shí)施例3B
3H-(4's)-l'-氮雜螺『5-苯基苯并呋喃-2、4'l-三環(huán)『3.3丄l"l癸烷鹽酸 將實(shí)施例3A的產(chǎn)物(80 mg, 0.25 mmol)用HC1 (Aldrich, 4 M在二氧 雜環(huán)己烷中的溶液，0.1 mL, 0.4 mmol)在EtOAc ( 5 mL)中于室溫處理10 小時，獲得了本標(biāo)題化合物(85 mg,產(chǎn)率，87.6%)。 & NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 1.87畫2.06 (m, 2 H)， 2.12國2.34 (m, 3 H), 2.39 - 2.63 (m, 2
47H), 3.26畫3.39 (m, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.59國3.75 (m, 4 H), 6.73 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.48, 2.37 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 318 (M+H)+ C22H23NO'1.25HCl的計(jì)算值C, 72.79;
H, 6.73; N, 3.86;實(shí)測值；C, 72.55; H, 6.68; N, 3.66。
實(shí)施例4
3H-(4's)-l'-氮雜螺『5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)『3.3丄l"l癸烷 將實(shí)施例2A的產(chǎn)物(200.0 mg 0.625 mmol)與吲咮-5-基硼酸(Frontier: 150 mg, 0.94 mmol)根據(jù)實(shí)施例3A的方法進(jìn)行偶聯(lián)，獲得了本標(biāo)題化合 物(110mg,產(chǎn)率，49.4%)。 ^NMR(300MHz,CD3OD) 5 ppm 1.87-2.08 (m, 3 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 2.41 - 2.69 (m, 2 H), 3.33 - 3.36 (m, 2 H), 3.39 - 3.52 (m, 6 H), 6.45 (dd, J=3.05， 0.68 Hz, 1 H)， 6.82 (d， J=8.14 Hz, 1 H)， 7.23 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.50, 1.70 Hz,l H), 7.34 - 7.44 (m, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 7.67 (d, J=1.70 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 357 (M+H)+。
實(shí)施例5
3H-(4'sVl'-氮雜螺『5-(吲哚-6-基V苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)「3.3.1.1"l癸烷 將實(shí)施例2A的產(chǎn)物(300 mg, 0.98 mmol)與吲味-6-基硼酸(Frontier, 300 mg, 1.86 mmol)才艮據(jù)實(shí)施例3A的方法進(jìn)行偶l關(guān)，獲得了本標(biāo)題化合 物固體(17'3 mg，產(chǎn)率，4.9%). !H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.57國
I. 79 (m, 1 H), 1.82國2.04 (m, 4 H), 2.29 - 2.65 (m, 2 H), 3.11隱3.28 (m, 8 H), 6.42 (dd, J=3.05, 0.68 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.16 7.25 (m 2 H), 7.37 (dd, J=8.14, 2.03 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.54 (d, J=8.48 Hz， 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 357(M+l)+。
實(shí)施例6
3^(4'5>1'-氮雜螺「5"吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4'1-三環(huán)〖3.3.1.1"1癸烷三氟乙酸鹽 在EmryTM Creator微波爐中，將實(shí)施例2A的產(chǎn)物(200 mg, 0.625 mmol)與吲咮基-4誦硼酸(150 mg, 0.94 mmol; Frontier)在PdCl2(PPh3)2 (Aldrich, 7.0 mg, 0.01 mmol,)和聯(lián)苯國2-基-二環(huán)己基-膦烷(phosphane)(Aldrich, 10.5 mg, 0.03 mmol)催化下在二氧雜環(huán)己烷/EtOH/Na2C03 (aq., lM)(v. 1/1/1, 3mL)中于15(TC(最高150瓦特)偶聯(lián)15分鐘。用注射濾 器過濾出該無機(jī)固體，并且通過制備HPLC純化該液體混合物(Gilson, 柱，Xterra 5 ,, 40x100 mm;洗脫溶劑，MeCN/H20 (含有0.1v.% TFA) (v. 90/10至10/90經(jīng)由25分鐘)；流速，40 mL/min., uv, 254 nm)，收集所 需產(chǎn)物的級份，并且濃縮，將殘余物在Et2〇/EtOH (v. 10/1， 5 mL )中攪拌 16小時，獲得了本標(biāo)題化合物，為固體(13.5mg,產(chǎn)率，4.2%)。 ！HNMR (300 MHz, DMSO-D6) S ppm 1.79 - 2.01 (m， 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.19 -2.38 (m, 4 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 3.43 - 3.68 (m, 6 H), 6,48 - 6.59 (m, 1 H), 6.93 (d, J=8.14 Hz, 1 H)， 6.99 (dd, J=7.12, 1.02 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=7.10 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H)， 7.42 (dd, J=8.31， 1.86 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 11.2 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 357(M+1)+; C24H24N2O.1.20CF3CO2H的計(jì)算值C, 64.28;H, 5.15; N, 5.68.實(shí)測值；C, 64.52; H, 4.90; N， 5.81 。
實(shí)施例7
3H-(4'r)-l'-氮雜螺「苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)「3.3丄l"l癸烷鹽酸
實(shí)施例7A
3H-(4'r)-l'-氮雜螺「苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)『3.3丄lWl癸烷 由實(shí)施例1A的(4r)-立體異構(gòu)體(3.11 g, 11.9 mmol)和tBuOK (Aldrich, 1.68 g, 15 mmol)根據(jù)實(shí)施例IB的方法制得(1.23 g,產(chǎn)率, 42.9%)。 ^畫R (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.49- 1.61 (m, 1 H), 1.61 -1.73 (m, 2 H), 1.89 - 2.07 (m, 4 H), 2.85 - 2.90 (m, 1 H), 2.90 - 2.94 (m, 1 H), 2.95 - 3.00 (m, 2 H), 3.12 - 3.15 (m, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 6.73 -6.80 (m, 2 H), 7.06 (td, J=7.80， 1.36 Hz， 1 H), 7.17 (d, J=7.12 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 242 (M+H)+。
實(shí)施例7B
3H-(4'r)-l'-氮雜螺「苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)「3.3丄lWl癸烷鹽酸 將實(shí)施例IB的產(chǎn)物(80 mg, 0.33 mmol) was treated with HC1 (Aldrich, 4 M在二氧雜環(huán)己烷中的溶液，0.2 mL, 0.8 mmol)在EtOAc ( 5 mL)中于室溫處理10小時，獲得了本標(biāo)題化合物(70mg,產(chǎn)率，76.4%)。 H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.04 - 2.39 (m, 7 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H),3.45 - 3.69 (m, 4 H), 3.93 (d, J=11.87 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.86 (td, J=7.46, 1.02 Hz, 1 H), 7.11 (td, J=7.97, 1.02 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=7.46, 1.02 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 242 (M+H)+, C16H19NO.1.00HC1.0.10H2O 的計(jì)算值C, 68.73; H, 7.28; N, 5.01;實(shí)測值；C, 68.67; H, 7.23; N, 4.92。
實(shí)施例8
3H-(4'r)-l'-氮雜螺「5-溴苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)f3.3.1.lWl癸烷鹽酸
實(shí)施例8A
3H"4'rVr-氮雜螺「5-溴苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)『3.3丄l3'7l癸烷 由實(shí)施例7A的產(chǎn)物(1.20 g, 5.0 mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(NBS) (Aldrch, 1.34, 7.5 mmol)根據(jù)實(shí)施例2A的方法制得(1.25 g,產(chǎn)率， 78.1%)。 ！H NMR (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1.63 - 1.74 (m, 1 H), 1.76-1.85 (m, 2 H), 1.96陽2.19 (m, 4 H), 3.03 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 3.09 - 3.16 (m, 2 H), 3.18 - 3.24 (m, 2 H), 3.56 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 6.66 (d， J=8.48 Hz: 1 H), 7.18 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.27畫7.30 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+, 322 (M+H)+。
實(shí)施例8B
3H-(4'rVr-氮雜螺『5-溴苯并呋喃-2，4'l-三環(huán)『3.3丄l"l癸烷鹽酸 將實(shí)施例8A的產(chǎn)物(70 mg, 0.22 mmol)用HC1 (Aldrich, 4 M在二氧 雜環(huán)己烷中的溶液，0.1 mL, 0.4 mmol)在EtOAc (5 mL)中于室溫處理10 小時，獲得了本標(biāo)題化合物(60 mg,產(chǎn)率，76.5%). !H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.02 - 2.40 (m, 7 H), 3.32 - 3.34 (m, 2 H), 3.50 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 3.54 - 3.58 (m, 2 H), 3.91 (d, J=11.87 Hz, 2 H), 6.73 (d， J=8.48 Hz: 1 H), 7.25 (dd, J=8.48, 2.03 Hz， 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 320 (M+H)+, 322 (M+H)+. C16H18BrNO.1.00HC1.0.50H2O的計(jì)算值 C, 52.554; H, 5.51; N, 3.83;實(shí)測值；C, 52.21; H, 5.490; N, 3.61 。
實(shí)施例9
3H-(4'rVl'-氮雜螺『5-苯基苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)『3.3.1.1"l癸烷 由實(shí)施例7A的產(chǎn)物(160 mg 0.50 mmol)和苯基-硼酸(Aldrich, 91 mg, 0.75 mmol)根據(jù)實(shí)施例3A的方法制得(IIO mg,產(chǎn)率，69.3%)。 ！H NMR(300 MHz, CD3OD) S ppm 1.80 - 1.91 (m， 2 H), 1.91誦1.99 (m, 2 H), 2.03 -2.22 (m, 4 H), 3.17 (d, J=12.54 Hz, 1 H), 3.24 - 3.27 (m, 2 H), 3.28 - 3.29 (m, 2 H), 3.71 (d， J=12.54 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 7.20 - 7.30 (m， 1 H)， 7.32 - 7.41 (m, 3 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H); MS (DCI細(xì)3) m/z= 318 (M+H)+。
實(shí)施例10
3H-(4'rM'-氮雜螺f5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)「3.3丄l"l癸烷 由實(shí)施例7A的產(chǎn)物(160 mg 0.50 mmol)和吲味-5-基-硼酸(Aldrich， 121 mg, 0.75mmol)根據(jù)實(shí)施例3A的方法制得(170mg,產(chǎn)率，95.0o/o) H 畫R (300 MHz, CD3OD) S ppm 2.05 - 2.27 (m, 7 H), 3.32 - 3.36 (m, 2 H), 3.43 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 3.47 - 3.54 (m, 2 H)， 3.90 (d, J=12.54 Hz, 2 H), 6.45 (dd, J=3.05, 0.68 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=3.05 Hz: 1 H), 7.28 (dd, J=8.50, 1.70, Hz， 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.47 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 7.66畫7.69 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 357 (M+H)+。
實(shí)施例11
3^(4'1")-1'-氮雜螺『5-〖苯并「1)1噻吩-5-基)-苯并呋喃-2,4'1-
三環(huán)「3.3丄13'71癸烷 由實(shí)施例7A的產(chǎn)物(160 mg 0.50 mmol)和2-(1-苯并噻吩隱5-基)-4,4,5，5-四曱基-l,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷(Maybridge, 195 mg, 0.75 mmol) 根據(jù)實(shí)施例3A的方法制得(140 mg，產(chǎn)率，75.0%)。 ！H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.10 - 2.21 (m, 7 H), 3.36 - 3.39 (m, 2 H), 3.44 (d, J=12.54 Hz, 2 H), 3.47 - 3.53 (m, 2 H), 3.90 (d, J=l 1.87 Hz, 2 H), 6.88 (d, J=8.48 Hz， 1 H), 7.40 (d, J=5.42 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.48, 2.03 Hz， 1 H), 7.51 - 7.56 (m， 2 H), 7.57 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z= 374 (M+H)+。
實(shí)施例12
3H-(4'rVl'-氮雜螺「5-(吲哚-4-基)-苯并吹喃-2,4'l-三環(huán)「3.3丄l3'7l癸烷 由實(shí)施例7A的產(chǎn)物(160 mg 0.50 mmol)和吲哚-4-基硼酸(Frontier, 121 mg, 0.75 mmol)根據(jù)實(shí)施例3A的方法制得(100 mg,產(chǎn)率，56.0%)。 &
51NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 2.04 - 2.46 (m, 7 H), 3.37畫3.41 (m, 2 H), 3.43畫3.59 (m, 4 H), 3.94 (d， J=12.21 Hz, 2 H), 6.55 (dd, J=3.22, 0.85 Hz, 1 H)， 6.89 (d， JN8.14 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J=7.40, 10.85 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=8.20, 7.40 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=3.05 Hz, 1 H), 7.33 (dt, J=8.14, 1.02 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.31, 1.86 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 357 (M+H)+。
實(shí)施例13
3H-(4'r)-l'-氮雜螺『5-(2-氧代-二氫吲哚-5-基V 苯并呋喃-2,4'1-三環(huán)「3.3丄13'71癸烷 由實(shí)施例7A的產(chǎn)物(160 mg 0.50 mmol)和5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)二氫吲味-2-酮(ref. WO 2006065233, 194 mg, 0.75 mmol)根據(jù)實(shí)施例3A的方法制得(120 mg,產(chǎn)率，64.4%)。 NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 1.65 - 1.76 (m, 1 H), 1.79畫1.87 (m, 2 H), 1.99 - 2.24 (m, 4 H), 3,05 (d, J=12,89 Hz, 2 H), 3,12隱3,1G (m5 2 H), 3曙23國3,2G (m， 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.62 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 6.78 (d, J=8.14 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=7.46 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 2 H), 7.43 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 373 (M+H)+。
實(shí)施例14
3H-(4'r)-r-氮雜螺「5-。塞吩-3-基V苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)『3.3丄l"l癸烷 由實(shí)施例7A的產(chǎn)物(160 mg 0.50 mmol)和噻吩-3-基硼酸(Aldrich, 96 mg, 0.75 mmol)根據(jù)實(shí)施例3A的方法制得(160 mg,產(chǎn)率，99.0%)。 JH NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.05 - 2.40 (m, 7 H), 3.35 (s, 2 H), 3.49 (d, J=12.89 Hz, 2 H), 3.53畫3.61 (m, 2 H), 3.92 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J=5.10, 1.30 Hz, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 3 H) 7.51 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 324 (M+H)+。
實(shí)施例15
3H-(4'rVl'-氮雜螺『5-nH-吡咯并「2,3-bl吡啶-5-基V 苯并呋喃-2,4'1-三環(huán)『3.3丄13'71癸烷 實(shí)施例15A5陽(4,4,5,5-四甲基-l,3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基VlH-吡咯并「2,3-bl吡啶 將5畫溴國lH陽吡咯并[2，3曙b]吡啶(Alfa Aesar,1.00 g, 5.0 mmol)與 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷)(Aldrich, 1.52 g, 6.0 mmol)在(l,r-二(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化-4巴(II)二氯曱烷絡(luò)合物 PdCl2(dppf).CH2Cl2 (Aldrich, 82 mg, 0.1 mmol)和KOAc (Aldrich, 0.98 g, 10.0mmol)催化下在二氧雜環(huán)己烷(無水，20 mL)中于80。C偶聯(lián)10小時。 然后將其冷卻至室溫，濃縮并用EtOAc(100mL)稀釋。然后將該混合物 用鹽水(2xl0mL)洗滌。將該有機(jī)溶液濃縮，并且通過色語法純化殘余物 (Si02, EtOAc/己烷，v. 50/50, R產(chǎn)0.40),獲得了本標(biāo)題化合物(l. 15 g,產(chǎn)率: 94.2%). NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 1.38 (s, 12 H) 6.52 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.36 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z 245 (M+l)+。
實(shí)施例15B
311-〖4'1")-1'-氮雜螺『5-0&吡咯并「2,3-1)1吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4'l-三環(huán)「3.3丄l"l癸烷 由實(shí)施例7A的產(chǎn)物(160 mg 0.50 mmol)和實(shí)施例15A的產(chǎn)物(183 mg, 0.75 mmol)根據(jù)實(shí)施例3A的方法制得(150 mg,產(chǎn)率，84.0%)。 ！H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.10 - 2.31 (m, 7 H), 3.39 (s, 2 H), 3.48 (d, J=12.55 Hz, 2 H), 3.52 - 3.60 (m, 2 H), 3.94 (d, J=12.21 Hz, 2 H), 6.52 (d, J=3.73 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.38曙7.44 (m, 2 H), 7.51 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z= 358 (M+H)+。
實(shí)施例16
3H-(4'r)-r-氮雜螺『5-(噻吩并「2，3-bl吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4'l-
三環(huán)『3.3.1.13'71癸烷 實(shí)施例16A l-(噻吩并〖2,3-bl吡啶-5-基)乙酮 在20-30°C ,向2-硝基p塞吩(Aldrich, 12.9 g, 0.1 mol)在濃HC1 (Aldrich 36.5%, 195 mL)內(nèi)的攪拌著的混合物中小心地加入錫(Aldrich, 100 mesh, 25g, 0.21mol)。在大部分錫金屬已經(jīng)溶解之后，加入EtOH (Aldrich, 70
5mL)和ZnCl2 (Aldrich, 6.0 g, 0.044 mol),并且將該混合物在75。C加熱1 小時。將該棕色溶液冷卻至室溫，并且加入在EtOH(50mL)中的4,4-二 甲氧基丁-2-酮(Aldrich, 39.6 g, 0.3 mol)。將該反應(yīng)混合物在70。C攪拌10 小時。將冷卻的棕色反應(yīng)混合物倒入NaOH水溶液(50。/。， 160mL)內(nèi)，用 EtOAc (3x500 mL)萃取。將合并的萃取液用鹽水(2x50 mL)洗滌并濃縮。 通過色語法純化殘余物(Si02, EtOAc/己烷，v. 20/80, R產(chǎn)0.30),獲得了本 標(biāo)題化合物(4.20g,產(chǎn)率，23%)。 TH NMR (300 MHz, CDCl3)Sppm 2.72 (s, 3 H), 7.38 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 9.14 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 178 (M+l)+, 195 (M+NH4)+。
實(shí)施例16B l-(噻吩并「2,3-bl吡啶-5-基)乙酮肟 將實(shí)施例16A的產(chǎn)物(3.89 g, 22 mmol)用NH2OH.H20 (Aldrich, 1.35 g, 26.4 mmol)在吡咬(30 mL )和EtOH (30 mL)中于80。C處理3小時。將 其冷卻至室溫，并減壓濃縮。將殘余物用EtOH (Aldrich, 90%)重結(jié)晶， 獲得了本標(biāo)題化合物(3.86 g,產(chǎn)率，91.4%)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.37 (s, 3 H)， 7.30 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 7.70 [s(寬的)，1 H], 8.28 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.90 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z 193 (M+l)+, 210 (M+NH4)+。
實(shí)施例16C N-(噻吩并「2,3-bl吡啶-5-基)乙酰胺 將實(shí)施例16B的產(chǎn)物(3.84 g, 20 mmol)用PC15 (Aldrich, 6.26 g， 30 mmol)在苯(Aldrich,無水，100mL)中于80。C處理1小時。然后將去冷卻 至室溫，并且倒入水(IOO g)內(nèi)。用NaOH (Aldrich, 50%)石咸化直至pH=9-10 之后，將該反應(yīng)混合物用EtOAc (3x200 mL)萃取。將合并的萃取液用鹽 水(2x50 mL)洗滌并濃縮。通過色語法純化殘余物(Si02, EtOAc/己烷，v. 50/50, R產(chǎn)0.40),獲得了本標(biāo)題化合物(2.10 g,產(chǎn)率，54.7%). !H NMR (300 MHz, CDC13) S ppm 2.26 (s, 3 H), 7.24 (s, 1 H), 7.56 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.69 (d, J=2.03 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 193 (M+l)+。
54實(shí)施例16D 噻吩并「2,3-bl吡啶-5-胺 將實(shí)施例16C的產(chǎn)物(1.92g, 10 mmol)用濃HCl (Aldrich, 30 mL)在 800。C處理14小時。然后將去冷卻至室溫，用NaOH(Aldrich, 50%)調(diào)節(jié) pH直至pH-8-9。將該反應(yīng)混合物用CHC13 (3x100 mL)萃取。將合并的 萃取液用鹽水(2x30mL)洗涂并濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(1.38g,產(chǎn)率, 92.0%)。 ^NMR (300 MHz, CD3OD) S ppm 7.13 (d, J=5.76 Hz, 1 H)， 7.47 (d, J=2.71 Hz, 1 H), 7.56 (d， J=5.76 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 151 (M+l)+。
實(shí)施例16E 5-溴噻吩并「2,3-bl吡啶 將實(shí)施例16D的產(chǎn)物(1.35 g, 9.0 mmol)用亞硝酸異戊酯(Aldrich, 2.10 g, 18.0 mmol)和CuBr2 (Aldrich, 4.03 g, 18.0 mmol)在MeCN (20 mL) 中于室溫處理過夜。將該反應(yīng)混合物用飽和NH4C1 (20 mL)中止反應(yīng)， 然后用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的萃取液用鹽水(2x30 mL)洗滌并 濃縮。通過色譜法純化殘余物(Si02, EtOAc/己烷，v. 80/20, R尸0.80),獲 得了本標(biāo)題化合物(1.03 g,產(chǎn)率，53.0%)。 ！H NMR (300 MHz, CDC13) 5 ppm 7.22 (d， J=6.10 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=6.10 Hz, 1 H)， 8.21 (d, J=2.37 Hz， 1 H), 8.61 (d, J=2.03 Hz, 1 H);MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+l)+, 216 (M+l)+。
實(shí)施例16F
5"4,4丄5-四曱基-l丄2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)噻吩并「2,3-bl吡啶 本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例16E的產(chǎn)物(l.OO g, 7.4 mmol)和 4,4,4',4',5,5,5',5'-八曱基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷)(Aldrich, 1.43 g, 5.64 mmol)根據(jù)實(shí)施例15A的方法制得的(1.22g,產(chǎn)率，99%)。 ！H NMR (300 MHz， CD3OD) 5 ppm 1.39 (s, 12 H), 7.42 (d, J=6.10 Hz， 1 H), 7.72 (d, J=5.76 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.36 Hz, 1 H), 8.76 (d, J=1.70 Hz, 1 H); MS (DCI扁3) m/z 261 (M+l)+。
55實(shí)施例16G
311"4^-1'-氮雜螺「5-〖噻吩并『2,3七1吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4'1-
三環(huán)「3.3丄13'71癸烷 本標(biāo)題化合物是由實(shí)施例7A的產(chǎn)物(160 mg 0.50 mmol)和實(shí)施例 16F的產(chǎn)物(196 mg, 0.75 mmol)才艮據(jù)實(shí)施例3A的方法制得的(80 mg,產(chǎn) 率，42.7%)。 ^NMR(300 MHz, CD3OD) 5 ppm 1.65隱1.80 (m, 1 H), 1.83 -1.92 (m, 2 H), 2.00 ■ 2.26 (m, 4 H), 3.00國3.19 (m， 4 H), 3.34 (s, 2H), 3.63 (d, J=12.88 Hz, 2 H), 6.89 (d, J=8.48 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=6.10 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.48, 2.03 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=1.70 Hz, 1 H)， 7.74 (d, J=5.76 Hz 1 H), 8.38 (d, J=2.03 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.37 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z= 375 (M+H)+。
本發(fā)明組合物
本發(fā)明還提供包含與可藥用載體組合的治療有效量式(I)化合物的 藥物組合物。所述組合物包含與 一種或多種非毒性可藥用載體一起配制 的本發(fā)明化合物。藥物組合物可制配成固體或液體形式供口服給藥、供 腸胃外注射、或供直腸給藥。
術(shù)語"可藥用載體"用于本文時，指非毒性、無活性固體、半固體或 液體的填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的配制輔劑?？沙洚?dāng)可藥 用載體的材料的一些實(shí)例是糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉 米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧曱基纖維素鈉、乙基纖 維素和乙酸纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；可可豆脂和栓蠟； 油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油； 二醇類，如丙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑， 如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格溶液； 乙醇和磷酸鹽緩沖液，以及其它非毒性相容的潤滑劑，如月桂基硫酸鈉 和硬脂酸鎂，和根據(jù)制劑領(lǐng)域技術(shù)人員的判斷，著色劑、釋放劑、包衣 劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可出現(xiàn)在所述組合 物內(nèi)。
可將本發(fā)明的藥物組合物經(jīng)口、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、 腹膜內(nèi)、局部(如通過粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰(bucally)或經(jīng)口或經(jīng)鼻噴 霧給人及其它哺乳動物施用。術(shù)語"胃腸外，，用于本文時，指給藥方式，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射和輸注。
胃腸外注射的藥物組合物包含可藥用無菌水性或非水性溶液、分散 液、混懸液或乳液，以及用于重新配制為無菌注射液或分散液的無菌粉 劑。水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或載體的合適實(shí)例包括水、乙醇、 多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及它們合適的混合物)、植物油(如橄 欖油)和可注射的有才幾酯如油酸乙酯，或其合適的混合物。例如通過應(yīng)用 涂布如卵磷脂、在分散液的情況下通過維持所需粒度和通過用表面活性 劑，可維持組合物適當(dāng)?shù)牧鲃有浴?br> 這些組合物還可包含輔助劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。 通過多種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯朌、山梨 酸等可確保對微生物的預(yù)防作用。還可預(yù)期地包括等滲劑，例如糖類、 氯化鈉等。通過用延緩吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠可延長注射藥物 形式的吸收。
在一些情況下，為了延長藥物的作用，通常期望減慢皮下或肌肉注 射的藥物的吸收。這可通過用低水溶性的結(jié)晶或無定形材料的液體混懸 液來實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收率可取決于其溶出率，其又可取決于晶粒大小和 晶形?；蛘?，胃腸外給藥的藥物形式可通過將藥物溶解或懸浮于油性載 體中施用。
除了活性化合物之外，混懸液可包含懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂 醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨 潤土、瓊脂、西黃蓍膠及其混合物。
如果需要，為了更有效地分布，可將本發(fā)明化合物摻入至緩釋或定 向遞送系統(tǒng)如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球中?？蓪⑺鼈儨缇?，例如通過 防菌濾器過濾或者通過在無菌固體組合物形式中加入滅菌劑，可在使用 前立即使其溶于無菌水或 一些其它無菌注射介質(zhì)中。
通過在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯類中形成藥物的微
嚢基質(zhì)可制備注射貯庫(depot)形式。根據(jù)藥物與聚合物的比率和所用具 體聚合物的性質(zhì)，可控制藥物釋放的速率。其它生物可降解聚合物的實(shí) 例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通過將藥物包埋在與機(jī)體組織相容的脂 質(zhì)體或微乳液中制備貯庫注射制劑。
可將注射制劑滅菌，例如通過防菌濾器過濾或者通過在無菌固體組 合物形式中加入滅菌劑，可在使用前立即使其溶于無菌水或一些其它無菌注射介質(zhì)中。
注射制劑例如無菌注射水性或油性混懸液可根據(jù)已知技術(shù)用合適 的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑也可以是在非毒性、胃 腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、混懸液或乳液，如在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑中，可使用水，林才各氏液，美
國藥典(U.S.P.)和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)油常用作溶劑或
懸浮介質(zhì)。包括合成甘油單酯或甘油二酯在內(nèi)的任何無刺激性不揮發(fā)油 都可用于這種目的。此外，脂肪酸如油酸可用于制備注射劑。
口服給藥的固體劑型包括膠嚢劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在 此類固體劑型中，將一種或多種本發(fā)明化合物與至少一種無活性的可藥
用載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或下列成分混合a)填充劑或膨脹劑， 如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和水楊酸；b)粘合劑，如羧曱 基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保 濕劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂、碳酸4丐、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻 酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，如 季銨化合物；g)濕潤劑，如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，如高 嶺土和膨潤土；和i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙 二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠嚢劑、片劑和九劑的情況下， 劑型還可包含緩沖劑。
也可用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇將相 似類型的固體組合物作為填充物用在軟填充明膠膠嚢劑和硬填充明膠 膠嚢劑中。
片劑、錠劑、膠嚢劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可用包衣和外殼如 腸溶衣及制藥配制領(lǐng)域眾所周知的其它包衣來制備。它們可任選包含遮
放的組合;勿。、用于活性劑延遲釋;文的材料"例可包括;合物質(zhì)和;。
直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，所述栓劑可通過將本發(fā)明化 合物與合適的非刺激性載體如可可豆脂、聚乙二醇或栓蠟混合制備，栓
劑在環(huán)境溫度下為固體，^旦在體溫下為液體，所以在直腸或陰道腔內(nèi)融 化，釋放活性化合物。
口服給藥的液體劑型包括可藥用乳液、微乳液、溶液、混懸液、糖 漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型可包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙 酯、乙酸乙酯、節(jié)醇、苯曱酸節(jié)酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基曱酰 胺、油類(特別是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油 和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯及其混 合物。
除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還可包括佐劑如濕潤劑、乳化劑 和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
本發(fā)明化合物局部或經(jīng)皮給藥的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗 劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無菌條件下將所 需本發(fā)明化合物與可藥用載體和可能必需的任何所需防腐劑或緩沖劑 混合。眼部制劑、滴耳劑、眼膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
除了本發(fā)明的活性化合物之外，軟膏劑、糊劑、霜劑和凝膠劑可包 含動物和植物脂肪、油脂、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、 聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。
除了本發(fā)明化合物之外，粉劑和噴霧劑可包含乳糖、滑石、硅酸、 氬氧化鋁、硅酸4丐和聚酰胺粉，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可另外包 含常用拋射劑如氯氟烴。
本發(fā)明化合物還可以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域已知，脂質(zhì)體通常 衍生自磷脂或其它脂類物質(zhì)。脂質(zhì)體由分散在水性介質(zhì)中的單-或多層含 水液體晶體形成?？墒褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何非毒性、生理學(xué)上可接
受和可代謝的脂類。除了本發(fā)明化合物之外，采用脂質(zhì)體形式的本發(fā)明 組合物可包含穩(wěn)定劑、防腐劑等。優(yōu)選的脂類是單獨(dú)或一起使用的天然 和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)。
形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知。參閱例如Prescott編，Methods in Cell Biology,XIV巻，Academic Press, New York, N. Y.,(1976),第33頁以
及以下等等。
本發(fā)明化合物局部給藥的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。 在無菌條件下將活性化合物與可藥用載體和任何所需防腐劑、緩沖劑或 拋射劑混合。眼部制劑、目艮膏、粉劑和溶液也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。 本發(fā)明的水性液體組合物也是特別有用的。
本發(fā)明化合物可以以衍生自無機(jī)或有機(jī)酸的其可藥用鹽、酯或酰胺 的形式使用。本文所用術(shù)語"可藥用鹽、酯和酰胺"包括式(I)化合物的
59鹽、兩性離子、酯和酰胺，在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于接觸人和低 等動物的組織而沒有異常毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的效 益/危險(xiǎn)比率相稱，并且對于其預(yù)期應(yīng)用是有效的。
術(shù)語"可藥用鹽"是指那些鹽，所述鹽在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用 于接觸人和低等動物的組織而沒有異常毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等， 且與合理的效益/危險(xiǎn)比率相稱?？伤幱名}為本領(lǐng)域眾所周知的。所述鹽 可在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備或者通過使游離 堿官能團(tuán)與合適的有機(jī)酸反應(yīng)從而在原位單獨(dú)制備。
代表性酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸 鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸 鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、樸
酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙
酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、 對曱苯磺酸鹽和十 一烷酸鹽。
而且，可將堿性含氮基團(tuán)用試劑季銨化，所述試劑如低級烷基卣化
物如曱基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和石與化物；二烷基硫 酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；長鏈卣化物，如癸 基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂?；穆然铩寤锖偷饣?；芳基烷 基卣化物，如千基和苯乙基的溴化物等。從而得到可溶解或可分散在水 或油中的產(chǎn)物。
特別可用于形成可藥用酸加成鹽的酸的實(shí)例包括此類無機(jī)酸如鹽 酸、氫溴酸、石危酸和-疇酸，以及此類有機(jī)酸如草酸、馬來酸、丁二酸、 酒石酸、和檸檬酸。
堿加成鹽可通過將含羧酸部分與合適的堿(如可藥用金屬陽離子的 氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或者與氨或有機(jī)伯、仲或叔胺反應(yīng)，在本 發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中原位制備。可藥用鹽包括但不限于 以堿金屬或堿土金屬為基礎(chǔ)的陽離子如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁的鹽等， 和非毒性季銨和胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、曱胺、二曱胺、 三曱胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成堿加成鹽的其它代表性有 機(jī)胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌咬和哌，秦。
60術(shù)語"可藥用酯"用于本文時，指在體內(nèi)水解的本發(fā)明化合物的酯， 包括在人體內(nèi)很容易分解、留下母體化合物或其鹽的酯。本發(fā)明可藥用 非毒性酯的實(shí)例包括d-C6烷基酯和C5-C"7環(huán)烷基酯，但優(yōu)選Q-C4烷基 酯。式(I)化合物的酯用常規(guī)方法制備。通過使含羥基的化合物與酸和烷 基羧酸如乙酸或者與酸和芳基羧酸如苯曱酸反應(yīng)，可將可藥用酯附加至 羥基上。在含羧酸基化合物的情況下，通過使含羧酸基的化合物與堿如 三乙胺和烷基卣化物、烷基三氟甲磺酸酯如與曱基碘、千基碘、環(huán)戊基 碘反應(yīng)，可制備所述化合物可藥用酯。它們也可通過使化合物與酸如鹽 酸和烷基羧酸如乙酸或者與酸和芳基羧酸如苯甲酸反應(yīng)制備。
術(shù)語"可藥用酰胺"用于本文時，指衍生自氨、伯d-C6烷基胺和仲 C-C6 二烷基胺的本發(fā)明的非毒性酰胺。在仲胺的情況下，胺也可采用 含有一個氮原子的5-或6-元雜環(huán)形式。優(yōu)選衍生自氨的酰胺、d-C3烷
基伯酰胺和d-C2二烷基仲酰胺。式(I)化合物的酰胺可用常規(guī)方法制備。
通過使含氨基的化合物與烷基酐、芳基酐、酰基囟或芳?；辗磻?yīng)，可 用含伯或仲胺基的化合物制備可藥用酰胺。在含羧酸基化合物的情況 下，通過使含羧酸基的化合物與堿如三乙胺，脫水劑如二環(huán)己基碳二亞 胺或羰二咪唑，和烷基胺，二烷基胺如與曱胺、二乙胺、哌啶反應(yīng)，用 所述化合物制備可藥用酯。它們也可通過使化合物與酸如疏酸和烷基羧 酸如乙酸或者與酸和芳基羧酸如苯甲酸在脫水條件下如加入分子篩反 應(yīng)制備。組合物可包含可藥用前藥形式的本發(fā)明化合物。
術(shù)語"可藥用前藥"或"前藥"用于本文時，代表本發(fā)明化合物的那些 前藥，所述前藥在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于接觸人和低等動物的 組織而沒有異常毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的效益/危險(xiǎn)比 率相稱，并有效于其預(yù)期用途。本發(fā)明的前藥可在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為母體
式(I)化合物，例如在血液中水解。全面的討論提供于T.Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series,和Edward B. Roche,編，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)。
本發(fā)明也考慮包括可藥用化合物，所述化合物在給有需要的患者施 用時可以通過體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)換成式(I)化合物
生物學(xué)活性的測定為了測定本發(fā)明的代表性化合物作為a7 nAChR配體的功效，根據(jù) 卩H]-曱基牛扁堿(MLA)的結(jié)合測定或者卩H]-DPPB的結(jié)合測定，并考慮 了[3司-野靛堿結(jié)合測定，評價(jià)了本發(fā)明化合物，所述測定如下描述進(jìn)行。
"Hl-野欷堿結(jié)合
結(jié)合條件4f改自Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm 39: 9-12, 1991中描述的方法。將富含去小腦的大鼠腦部分的膜(ABS Inc., Wilmington, DE)在4。C緩慢解凍，洗滌，再懸浮于30倍體積BSS-Tris 緩沖液(120 mM NaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2/50 mM Tris-Cl, pH 7.4, 4。C)中。將包含100-200 jig蛋白質(zhì)和0.75 nM卩H]-野靛 堿(30 d/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)的 樣品以終體積500 |liL在4。C孵育75分鐘。對每種化合物以七種對數(shù)稀 釋濃度進(jìn)行雙份測試。在10 iiiM(-)-煙堿存在下測定非特異性結(jié)合。用 96孔過濾裝置(Packard Instruments, Meriden, CT)在預(yù)濕的玻璃纖維濾器 濾板(Millipore, Bedford, MA)上真空過濾，然后迅速用2 mL冰冷的BSS 緩沖液(120 mM NaCl/5 mM KC1/2 mM CaCl2/2 mM MgCl2)漂洗，分離結(jié) 合放射性。將PackardMicroScint-20⑧閃爍合劑(40juL)加入各個孔內(nèi)，用 Packard TopCour^儀器測定放射性。通過Microsoft Exce產(chǎn)軟件的非線性 回歸確定IC5。值。應(yīng)用Cheng-Prusoff公式由IC5o計(jì)算值，其中 K尸IC5。/(1+[配體]/Kd)。
「3H1-甲基牛扁堿(MLA)結(jié)合
結(jié)合條件類似于[3司-野靛堿結(jié)合的條件。將富含去小腦的大鼠腦成 分的膜(ABS Inc., Wilmington, DE)在4。C緩慢解凍，洗滌，再懸浮于30 體積BSS-Tris緩沖液(120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCb和50 mM Tris-Cl, pH 7.4, 22。C)中。使含有100-200 pg蛋白質(zhì)、5 nM [3H]-MLA (25 Q/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA)和0.P/。牛血清白蛋白(BSA, Millipore, Bedford, MA)的樣品 以500 的終體積在22。C培養(yǎng)60分鐘。對七種對數(shù)稀釋濃度的每種化 合物進(jìn)行雙重測試。在10 MLA的存在下確定非特異性結(jié)合。用96 孔過濾裝置(Packard Instruments, Meriden, CT)通過真空過濾至用2%BSA預(yù)濕的玻璃纖維濾器板上，然后迅速用2mL水冷的BSS漂洗，分 離結(jié)合放射性。將Packard MicroScint-20 閃爍合劑(40 iuL)加入各孔內(nèi)， 用Packard TopCount⑧儀器確定放射性。通過Microsoft Excel⑧軟件的非 線性回歸確定IC5Q值。根據(jù)Cheng-Pmsoff公式用IC5o計(jì)算JQ值，其中 K廣IC5o/(1+[配體]/Kd)。
「3H1-DPPB結(jié)合
用富含去小腦的大鼠大腦或人皮質(zhì)部分的膜(ABS Inc., Wilmington, DE)測定與a7 nAChR亞型結(jié)合的卩H]-DPPB,卩HHS,S)-2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠溱-3-基)-5-氮雜-2-氮鐿-雙環(huán)[2.2.1]庚烷碘化物。將片狀沉淀物在 4。C解凍、洗滌，用7套Polytron再懸浮于30體積BSS-Tris緩沖液(120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2和50 mM Tris-Cl, pH 7.4 4。C)中。將雙份七種對數(shù)稀釋濃度的包含100-200 iiig蛋白質(zhì)的待測化合 物和0.5 nM [3H]-DPPB (62.8 Ci/mmol; R46V， Abbott Labs)以500 pi終體 積在4。C培養(yǎng)75分鐘。在10 pM甲基牛扁堿的存在下確定非特異性結(jié)合。 用Packard細(xì)胞收集器將結(jié)合放射性收集在用0.3% PEI預(yù)浸漬的 Millipore Multiscreen 收集板FB上，用2.5 ml冰冷緩沖液洗滌，用 Packard TopCount微量板卩計(jì)數(shù)器測定放射性。用Microsoft Excel或 Assay Explorer的非線性回歸確定IC5o值。根據(jù)Cheng-Prusoff公式用IC50 計(jì)算K,值，其中K,-ICW(1+[配體]/Kd)。根據(jù)下文描述的制備過程獲得 [3H]-DPPB。
「曱基JH12,2-二曱基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基V5-氮雜-2-氮鏃雙環(huán)『2.2.11庚 烷；碘化物的制備
根據(jù)以下所述操作制備用于以上卩H]-DPPB結(jié)合測定的[甲基 JH]2,2-二曱基-5-(6-苯基-噠。秦-3-基)-5-氮雜-2-氮鏃-雙環(huán)[2.2.1]庚烷;碘化物。
步驟1: (S,S)-5-〖6-苯基-噠嗪-3-基V2,5-二氮雜-雙環(huán)f2.2.11庚烷-2-曱酸叔
丁酯的制備
向(S,S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-曱酸叔丁酯(3.43 g, 17.3 mmol, Aldrich Chemical Company)和3-氯-6-苯基p達(dá)口秦(3.30 g, 17.3 mmol,Aldrich Chemical Company)于甲苯(50 mL)中的混懸液中，加入三乙胺(20 mL),在100。C和氮?dú)庀聦⒒旌衔锛訜?天。將黑色混合物冷卻至室溫， 并將形成的沉淀通過過濾分離，用曱苯(15mL)洗滌，真空千燥，得到灰 白色固體標(biāo)題化合物(3.00g)。濃縮濾液，將剩余物通過硅膠柱色語法純 化，用乙酸乙酯洗脫，得到另外的產(chǎn)物(0.41 g，總產(chǎn)量3.41 g, 56%): MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+。
歩驟2: (S,S)-2-甲基5-(6-苯基-噠嗪-3-基V2,5-二氮雜-雙環(huán)『2.2.11庚烷的
制備
將步驟1所得的產(chǎn)物(3.41 g, 9.7mmol)溶于甲酸(20mL)，用福爾馬 林(37%按重量計(jì)，1.0 g, 12.3mmol)處理。將混合物在100。C加熱1小時， 讓棕色溶液冷卻至室溫，真空濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜法純化，用 CH2C12 - CH3OH - NH4OH (95:5:1)洗脫，得到灰白色固體標(biāo)題化合物 (2.50 g, 96%): MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+。
步驟3: f3Hl-(S，S)-2，2-二甲基-5-〖6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鏡-雙環(huán) 『2.2.11庚烷碘化物的制備(fHl-DPPB)
將甲苯中的[3H]碘甲烷(250 mQ,O.l mL, 85 d/mmol, American Radiolabeled Chemicals, Inc.)與步驟2所得產(chǎn)品的二氯甲烷溶液(0.788 mg, 2.96 jumole , 0.45 mL)合并。將瓶蓋上，讓混合物在室溫反應(yīng)過夜。 加入曱醇，蒸發(fā)溶劑，得到42 md。用曱醇吸收產(chǎn)品，以進(jìn)行HPLC純 化。
步驟4:高效液相色譜法純化(HPLC)
將約7 mQ [3H]-DPPB蒸發(fā)至干，將剩余物溶于總共約4.5 ml的乙 腈:水:TFA (15:85:0.1)中。應(yīng)用Agilent HPLC系統(tǒng)，每次注射約0.9 mL 至Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm x 4.6 mm ID)上。通過在 20分鐘內(nèi)從10% B至20% B梯度的流動相洗脫fH]-DPPB,其中流動相 八=0.1%三氟乙酸水溶液，和流動相B-0.1。/。三氟乙酸的乙腈溶液，流速 約1 mL/min。用Agilent可調(diào)波長UV檢測器固定在275 nm獲得峰值檢 測和色譜圖。用Agilent級份收集器在約14分鐘收集包含^H]-DPPB部 分。合并級份，在真空中蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶于200度(proof)乙醇(2mL),得到7mQ。
步驟5:純度和放射性比度的測定
用Agilent 1100系列HPLC系統(tǒng)測定卩H]-DPPB,該系統(tǒng)包含四元泵、 自動進(jìn)樣器和光敏二極管陣列UV檢測器。將Packard Radiomatic A 500 放射性檢測器連接到HPLC系統(tǒng)。放射性檢測時，用500 pL流動細(xì)胞和 3:1比率的Ultima-Flo M閃爍合劑:HPLC流動相。用Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250 mm x 4.6 mm ID)進(jìn)行分析。流動相梯度為以10% B開始，20分鐘內(nèi)斜線上升到20% B,接著1分鐘內(nèi)斜線上升到90% B, 并在90。/。B保持9分鐘，其中流動相A-0.1o/。三氟乙酸水溶液，和流動 相B-0.1。/。三氟乙酸的乙腈溶液。流速設(shè)定為約1 mL/min, UV檢測設(shè) 定在275 nm。
當(dāng)用卩H]-MLA測定實(shí)驗(yàn)時，本發(fā)明化合物具有約1納摩爾至約10 微摩爾的IQ值，許多化合物具有小于1微摩爾的K,值。本發(fā)明化合物 的[3印-野靛堿結(jié)合值在約50納摩爾~至少100微摩爾的范圍內(nèi)。優(yōu)選 的化合物通常顯示與(x4p2受體相比對a7受體更大的效能。 一般地，鑒 于通過[3司-野靛堿結(jié)合測量的JQ值考慮通過MLA測定測量的Id值，以
中，D大于約50，確定為優(yōu)選化合物?；蛘?， 通過pH]-DPPB測定測量的Kj直可用于代替KlMLA，以使在式D'-K h-野 *t*/Ki[3h]-dppb 中，D'大于約50。
本發(fā)明化合物為a7 nAChR配體，通過改變受體或信號的活性調(diào)節(jié) a7 nAChR的功能。這些化合物可以為抑制受體基本活性的反向激動劑， 或完全阻滯激動劑激活受體作用的拮抗劑。這些化合物也可以為部分阻 滯或部分激活a7 nAChR受體的部分激動劑，或激活受體的激動劑。結(jié) 合a7受體也觸發(fā)涉及多種激酶和磷酸酶以及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的 關(guān)鍵信號過程，這對記憶、細(xì)胞保護(hù)作用、基因轉(zhuǎn)錄和疾病改變的影響 是重要的。
本發(fā)明方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的化合物和組合物有用于調(diào)節(jié)nAChR、更特別是a7 nAChR 的作用。特別地，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療或預(yù)防由a7 nAChR調(diào)節(jié)的病癥。通常，此類病癥可通過選擇性調(diào)節(jié)哺乳動物的a7nAChR得到改善，優(yōu)選通過單獨(dú)或與另 一種活性劑組合例如作為治療方 案的一部分給予本發(fā)明的化合物或組合物。此外，本發(fā)明一些化合物除 了對a7 nAChR之外對a鄰2 nAChR也具有親和性，對兩種受體亞型具 有二重親和性的選擇性化合物也預(yù)期有有益的作用。
包括但不限于實(shí)施例中指定的本發(fā)明化合物，具有nAChR親和性， 更特別是a7 nAChR親和性。作為a7 nAChR配體，本發(fā)明化合物可有 用于治療和預(yù)防許多由a7 nAChR介導(dǎo)的疾病或病癥。
例如，a7 nAChR在增強(qiáng)包括學(xué)習(xí)、記憶和注意力方面的認(rèn)知功能 上已經(jīng)顯示有顯著作用(Levin, E.D., J. Neurobiol.53: 633-640, 2002)。像 這樣，a7配體適用于治療認(rèn)知障礙，包括例如注意力缺陷障礙、注意力 缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知缺損、老年性癡 呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆、和唐氏綜合征相關(guān)性癡 呆、以及與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷。
此外，包含a7的nAChR已經(jīng)顯示在涉及煙石咸體外(Jonnala, R. B. 和Buccafusco,J.J., J.Neurosci. Res. 66: 565-572, 200l)和體內(nèi)(Shimohama, S.等，Brain Res. 779: 359-363， 1998)的神經(jīng)保護(hù)作用。更具體而言，神經(jīng) 變性是幾種進(jìn)行性CNS病癥(包括但不限于阿爾茨海默病、帕金森病、 肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、路易體相關(guān)性癡呆以及創(chuàng)傷性腦損傷 引起的CNS功能減退)的基礎(chǔ)。例如，與阿爾茨海默病有關(guān)的p-淀粉樣 蛋白肽引起a7 nAChR的功能缺陷已被視為與疾病有關(guān)的認(rèn)知缺陷發(fā)病 的關(guān)4定因素(Liu, Q,S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001)。已經(jīng)顯示a7 nAChR的活化會阻斷這種神經(jīng)毒性(Kiham, T.等，J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001)。這樣，提高a7活性的選擇性配體 可抵抗阿爾茨海默病及其它神經(jīng)變性疾病的缺陷。
精神分裂癥是一種復(fù)雜的疾病，其特征在于感知、認(rèn)知和情感異常。 有重要證據(jù)提示a7 nAChR涉及該疾病，包括在尸體解剖患者中測量到 這些受體的缺乏(Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000)。感覺 歷程(門控)的缺乏是精神分裂癥的標(biāo)志之一。這些缺乏可由作用于a7 nAChR的煙堿配體標(biāo)準(zhǔn)化(AdlerL. E.等，Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E.等,Psychopharmacology 136: 320-327, 1998)。因此，a7 配體在治療精神分裂癥中證實(shí)有潛力。
血管發(fā)生， 一種涉及新血管生長的過程，對有益的系統(tǒng)功能是重要
66的，所述系統(tǒng)功能如傷口愈合、皮膚移植物血管化、和促進(jìn)循環(huán)如增加
血管閉塞周圍的循環(huán)。非選擇性煙堿樣nAChR激動劑已顯示可刺激血 管發(fā)生(Heeschen, C.等.，Nature Medicine 7: 833-839, 2001)。已經(jīng)顯示改 善的血管發(fā)生涉及a7 nAChR的活化(Heeschen, C.等，J. Clin. Invest 110: 527-536,2002)。因此，a7亞型選擇性nAChR配體提供剌激血管發(fā)生且 副作用改善的改良潛能。
脊髓中的a7 nAChR群體調(diào)節(jié)與煙堿化合物緩解疼痛作用相關(guān)的血 清素能性傳遞(Cordero誦Erausquin, M.和Changeux, J,P. PNAS 98:2803-2807, 2001)。a7 nAChR配體證實(shí)有治療疼痛狀態(tài)包括急性疼痛、
而::a7 nAChH^達(dá)于涉及炎:反i主要的巨:盆細(xì)i的表面，'活化a7 受體會抑制TNF及其它觸發(fā)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子的釋放(Wang, H.等， Nature 421 : 384-388, 2003)。因此，選擇性a7配體證實(shí)有治療疾病的潛 能，所述疾病涉及TNF-介導(dǎo)的疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏 病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、器官移植排斥、與器官移植相關(guān)的急性 免疫性疾病、與器官移植相關(guān)的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性 休克綜合征、膿毒癥綜合征、抑郁和類風(fēng)濕性脊柱炎。
哺乳動物精子頂體反應(yīng)在精子對卵子的受精過程中是重要的胞吐 作用。已經(jīng)顯示精細(xì)胞上a7 nAChR的活化是頂體反應(yīng)的基礎(chǔ)(Son, J.H. 和Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003)。因此，選擇性a7劑 證實(shí)有治療不孕癥的功效。
本發(fā)明化合物特別有用于治療和預(yù)防影響記憶、認(rèn)知、神經(jīng)變性、 神經(jīng)發(fā)育、和精神分裂癥的疾病或病癥。
精神分裂癥相關(guān)性認(rèn)知缺損通常限制患者正常功能的能力，常規(guī)可 用治療(如用非典型抗精神病藥)不能充分治療癥狀。(Rowley, M.等，J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001)。此類認(rèn)知缺陷與煙堿膽堿能系統(tǒng)功能障 礙、特別是a7受體活性下降有關(guān)(Friedman, J丄等，Biol Psychiatry, 51 : 349-357, 2002)。因此，a7受體活化劑可提供有效的治療，以用于提高 正在用非典型抗精神病藥治療的精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。因此，a7 nAChR配體與非典型抗精神病藥的組合會提供改善的治療功效。合適的 非典型抗精神病藥的具體實(shí)例包括但不限于氯氮平、利培酮、奧氮平、 喹硫平、齊拉西酮、佐替平和伊潘立酮等?；钚猿煞衷诒景l(fā)明藥物組合物中的實(shí)際劑量水平是可變化的，以便 獲得活性化合物對具體患者、組合物和給藥方式而言有效實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療 反應(yīng)的量。選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、要 治療疾病的嚴(yán)重度和要治療患者的疾病和既往醫(yī)療史。然而，在本領(lǐng)域 技術(shù)范圍內(nèi)，以低于實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療作用所需水平的化合物劑量開始，然 后逐漸增加劑量，直至實(shí)現(xiàn)預(yù)期的作用。
當(dāng)用于以上或其它治療時，治療有效量的 一 種本發(fā)明化合物可以以 純的形式或者可藥用鹽、酯、酰胺或前藥的形式(當(dāng)此類形式存在時)應(yīng) 用?；蛘?，可將化合物以藥物組合物給藥，所述藥物組合物包含與一種 或多種可藥用載體組合的感興趣化合物。短語"治療有效量"的本發(fā)明化 合物指治療病癥的足夠量的化合物，以合理的效益/危險(xiǎn)比率適用于醫(yī)學(xué) 治療。然而，應(yīng)理解本發(fā)明化合物和組合物每天的總用法將由主治醫(yī)生 在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)決定。對任何具體患者而言，具體的治療有效
劑量水平將取決于多種因素，包括要治療的病癥和病癥的嚴(yán)重度；所用 具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、 一般狀況、 性別和飲食；所用具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；療程； 與所用具體化合物組合或同時使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所周知的類 似因素。例如，在本領(lǐng)域技術(shù)熟知的范圍內(nèi)，以低于實(shí)現(xiàn)預(yù)期治療作用 所需水平的化合物劑量開始，然后逐漸增加劑量，直至實(shí)現(xiàn)預(yù)期的作用。
給予人或低等動物的本發(fā)明化合物的總?cè)談┝繛榧s0.010 mg/kg體 重至約1 g/kg體重。更優(yōu)選的劑量可為約0.010 mg/kg體重至約100 mg/kg體重。如果需要，可將有效日劑量分為多次劑量用于給藥。因此， 單劑量組合物可包含這樣的量或其約數(shù)以組成日劑量。
本發(fā)明化合物為a7 nAChR配體，其通過改變受體或信號的活性調(diào) 節(jié)a7 nAChR的功能。這些化合物可以為抑制受體基本活性的反向激動 劑，或完全阻滯激動劑激活受體作用的拮抗劑。這些化合物也可以為部 分阻滯或部分激活a7 nAChR受體的部分激動劑，或激活受體的激動劑。 結(jié)合a7受體也觸發(fā)涉及多種激酶和磷酸酶以及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用 的關(guān)鍵信號過程，這對記憶、細(xì)胞保護(hù)作用、基因轉(zhuǎn)錄和疾病改變的影 響是重要的。因此，給哺乳動物施用治療有效量的式(I)化合物，提供選 擇性調(diào)節(jié)a鄰2、 a7或a鄰2和a7煙堿乙酰膽石成受體作用的方法。
進(jìn)一步地，給哺乳動物施用治療有效量的式(I)化合物，提供治療或
68預(yù)防疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自注意力缺陷障礙、注意力
缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知缺損、老年性癡 呆、AIDS癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆、唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、 肌萎縮側(cè)索硬化、亨廷頓舞蹈病、戒煙、煙堿戒斷綜合征、創(chuàng)傷性腦損 傷相關(guān)性CNS功能減退、急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、 不孕癥、傷口愈合相關(guān)性新血管生長缺乏、皮膚移植物血管化相關(guān)性新 血管生長缺乏、和循環(huán)(更特別是血管閉塞周圍的循環(huán))不足、類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、器官移植排斥、與器 官移植相關(guān)的急性免疫性疾病、與器官移植相關(guān)的慢性免疫性疾病、感 染性休克、中毒性休克綜合征、膿毒癥綜合征、抑郁、和類風(fēng)濕性脊柱 炎。更優(yōu)選地，給哺乳動物施用治療有效量的式(I)化合物，提供治療認(rèn) 知障礙、神經(jīng)變性和精神分裂癥的方法。進(jìn)一步地，式(I)化合物也可以 與非典型抗精神病藥物組合施用。
應(yīng)理解以上詳細(xì)描述和附屬實(shí)施例只用于舉例說明，不應(yīng)視為限制 本發(fā)明的范圍，所述范圍由所附屬權(quán)利要求書及其等同物單獨(dú)限定。本 領(lǐng)域技術(shù)人員將明白對所公開實(shí)施方案的各種更改和修飾。在不脫離本 發(fā)明精神及其范圍下可以進(jìn)行這樣的更改和修飾，其包括但不限于與本 發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、制劑和/或使用方法 相關(guān)的更改和修飾。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或前藥，其中A是N或N+-O-；X1是CRx1或N；X2是CRx2或N；X3是CRx3或N；X4是CRx4或N；L1和L2分別獨(dú)立地為-O-、-NRb；-RcC＝O或C1-C3烷基；Rx1、Rx2、Rx3和Rx4分別獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、ORb、NRdRe、CORb、CN、CO2Rb或CONRdRe；Rb、Rd和Re獨(dú)立地為H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或雜芳基；且Rc是不存在的，或者Rc是-O-或-NRb。
2.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物具有式(II)、 (III)或(IV):(ii) ' (m)'或 (iv)其中rx1、 Rx2、 r"和r"分別獨(dú)立地為h、烷基、芳基、環(huán)烷基、鹵素、卣代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02Rb或CONRdRe。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中I^選自0和NRb。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中1 是CH2、 O或NRb。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中Rxl、 Rx2、 R"和R"分別獨(dú)立地為H、 烷基、芳基、鹵素、雜芳基、ORb或NRdRe。
6. 權(quán)利要求5的化合物，其中Rxl、 Rx2、 R"和Rx4中至少有<formula>formula see original document page 3</formula> 其中X5是CRx5或N; X6是CRX6或N; X7是CRX7或N; X8是CRX8或N; X9是CRX9或N; Xio是cR^或N; Y!是CRy1、 N、 O或S; Y2是CRy2、 N、 O或S; Y3是CR"、 N、 O或S; Y4是CRy4、 N、 O或S; Y5是CRy5、 N、 O或S;Rx5、 Rx6、 Rx7、 Rx8、 R力和Rx^分別獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán) 烷基、鹵素、卣代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C〇2R^X CONRdRe;Ryi、 Ry2、 Ry3和Ry4分別獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、鹵素、 卣代烷基、雜芳基、ORb、 NRdRe、 CORb、 CN、 C02Rb或CONRdRe;并 且R^是H、烷基、芳基、烷基羰基、烷氧基羰基或雜芳基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R"或RxS中的一個是<formula>formula see original document page 4</formula>
8.權(quán)利要求7的化合物，其中:u是-o-;并且L2是-CHr。
9. 權(quán)利要求7的化合物，其中 U是-NRb-;并且 L2是-CHr。
10. 權(quán)利要求8的化合物，其中RX2或RX3中的一個是
11. 權(quán)利要求10的化合物，其中Rb是H。
12. 權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物是 3H-(4's)-l'-氮雜螺[苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-溴苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4's)-r-氮雜螺[5-苯基苯并呋喃-2，4']-三環(huán)[3.3丄l"]癸烷； 3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸坑;3H-(4's)-l'-氮雜螺[5-(吲哚-6-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸坑;3H-(4's)-r-氮雜螺[5-(吲哚-4-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]務(wù)^烷；3H-(4'r)-l'-氮雜螺[苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3.1.l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-溴苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷；<formula>formula see original document page 0</formula>3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-苯基苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷； 3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸烷；3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(苯并[b]噻吩-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán) [3.3.1. l"]癸烷；3H-(4'r)-r-氮雜螺[5-(吲哚-4-基)-笨并呋喃-2，4']-三環(huán)[3.3丄l"]癸坑;3H-(4'r)-r-氮雜螺[5-(2-氧代-二氫吲哚-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán) [3.3.1. l"]癸烷；3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(噻吩-3-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán)[3.3丄l3'7]癸坑;3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三 環(huán)[3.3丄13'7]癸烷；或3H-(4'r)-l'-氮雜螺[5-(噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯并呋喃-2,4']-三環(huán) [3.3.1.13'7]癸烷。
13. 藥物組合物，所述組合物包含在可藥用載體中的治療有效量的 權(quán)利要求1的化合物或其鹽。.
14. 治療或預(yù)防由a7煙堿乙酰膽堿受體、a鄰2煙堿乙酰膽堿受體 或a7和a4|32兩種煙石咸乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)的疾病、病癥或缺陷的方法， 其中所述疾病、病癥或缺陷選自記憶障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性和神經(jīng) 發(fā)育障礙，所述方法包括施用治療合適量的式(I)化合物。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病、病癥或缺陷選自注意力缺 陷障礙、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知 缺損、精神分裂癥、年齡相關(guān)性記憶缺損(AAMI)、老年性癡呆、AIDS 癡呆、皮克病、路易體相關(guān)性癡呆、唐氏綜合征相關(guān)性癡呆、肌萎縮側(cè) 索硬化、亨廷頓舞蹈病、戒煙、分裂情感障礙、雙相障礙和躁狂癥、創(chuàng) 傷性腦損傷相關(guān)性CNS功能減退、急性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛、 炎性疼痛或其組合。
16. 權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病、病癥或缺陷為注意力缺陷 相關(guān)的認(rèn)知缺陷、多動障礙、精神分裂癥、阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知缺 損、年齡相關(guān)性記憶缺損或其組合。
17. 權(quán)利要求14的方法，所述方法進(jìn)一步包括與非典型抗精神病藥物組合施用式(I)化合物。
18. 權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病、病癥或缺陷的進(jìn)展能通過 改變涉及神經(jīng)變性疾病的疾病調(diào)節(jié)過程而得到改善。
19. 權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病、病癥或缺陷選自不孕癥、 循環(huán)不足、傷口愈合相關(guān)性新血管生長缺乏、皮膚移植物血管化相關(guān)性 新血管生長缺乏、缺血、炎癥、關(guān)節(jié)炎和相關(guān)病癥、傷口愈合和糖尿病 相關(guān)性并發(fā)癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及是螺環(huán)氮雜金剛烷衍生物(I)，特別是螺環(huán)氮雜金剛烷基醚或胺衍生物的化合物，包含這樣的化合物的組合物，使用這樣的化合物和組合物的方法，制備這樣的化合物的方法，和在所述方法期間獲得的中間體。
文檔編號C07D471/00GK101568541SQ200780047745
公開日2009年10月28日 申請日期2007年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日
發(fā)明者C·李, J·紀(jì), K·B·西皮, M·R·施林普夫, T·李 申請人:艾博特公司