制備5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明一般而言涉及制備5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的改良方法，其是在合成生物活性分子，尤其是在合成丙型肝炎病毒NS5A抑制劑中有用的中間體。具體而言，本發(fā)明涉及制備式(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物的方法和中間體。
【專利說明】制備5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求2011年5月18日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)編號(hào)61/487，436的權(quán)益。上述申請(qǐng)的全部教導(dǎo)引入本文作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]一般而言，本發(fā)明涉及制備5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的改良方法，其是在合成生物活性分子，尤其是在合成丙型肝炎病毒NS5A抑制劑中有用的中間體。
[0004]發(fā)明背景
[0005]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-甲酸或者4-螺環(huán)丙基脯氨酸及其衍生物是在制備用于治療HCV感染的藥物中有用的中間體(例如，參見:W02009/102325A1、W02010/099527A1和W02010/132601A1)。一般而言，4-螺環(huán)丙基脯氨酸衍生物的制備涉及使用通過Simmon-Smith反應(yīng)產(chǎn)生的金屬卡賓體或其不同的變體(例如Et2Zn/ClCH21、Et2Zn/CH2I2/CF3C00H)對(duì)4-環(huán)外亞甲基取代的脯氨酸化合物進(jìn)行處理。該反應(yīng)經(jīng)歷不完全的轉(zhuǎn)化，因此產(chǎn)率低且難以純化。該方法還經(jīng)常需要使用過量的極度空氣敏感和高度易燃的試劑Et2Zn,其難以處理且產(chǎn)生巨大的火災(zāi)危險(xiǎn)。這些目前的方法不適合大規(guī)模的合成。急需開發(fā)制備4-螺環(huán)丙基脯氨酸衍生物的實(shí)用合成方法。
[0006]發(fā)明概述
[0007]本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.制備式(I)化合物的方法:
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)的二鹵代卡賓是由三鹵代乙酸鹽任選地在鹵化物鹽或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下經(jīng)熱分解產(chǎn)生；且用于步驟(d)的還原加氫脫鹵反應(yīng)的條件包括還原性自由基條件或單電子轉(zhuǎn)移條件。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R是氫、任選被取代的烷基或任選被取代的芳基。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中PG是-C(O)-OR。
5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R是氫、甲基、芐基、叔丁基或苯基；PG是氫、Boc或Cbz ;且X在任何情況下獨(dú)立地是氫或溴，且兩個(gè)X基團(tuán)中至少一個(gè)是溴。
6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟(c)包括將式(IV)化合物的環(huán)外烯族雙鍵的二鹵代卡賓環(huán)化，得到式(V)化合物的二鹵代的環(huán)丙烷基團(tuán)，且步驟(d)包括式(V)化合物的還原加氫脫鹵反應(yīng)。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中二鹵代卡賓是由三鹵代乙酸鹽任選地在鹵化物或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下經(jīng)熱分解產(chǎn)生。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中二鹵代卡賓是由三氯乙酸鈉或三溴乙酸鈉在溴化季銨鹽或氯化季銨鹽的存在下經(jīng)熱分解產(chǎn)生。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟⑷包括將式(V)化合物與還原性自由基試劑或單電子試劑反應(yīng)。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中還原性自由基試劑是錫烷、硅烷、硫化物或低化合價(jià)的磷試劑，在自由基引發(fā)劑的存在下。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中還原性自由基試劑是三(三甲基硅烷基)硅烷或次磷酸(H3PO2)。
【文檔編號(hào)】A61K31/215GK103687489SQ201280035469
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年5月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月18日
【發(fā)明者】Y-L·邱, 彭小文, I·J·金, 曹暉, D·唐, Y·S·奧, G·王, G·徐 申請(qǐng)人:埃南塔制藥公司