包含雙氯芬酸和硫秋水仙苷的貼劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮釋放雙氯芬酸或其可藥用鹽、特別是二乙胺鹽和硫秋水仙苷的貼劑。
【專利說(shuō)明】包含雙氯芬酸和硫秋水仙苷的貼劑
[0001]本發(fā)明涉及用于經(jīng)皮釋放雙氯芬酸或其可藥用鹽、特別是二乙胺鹽和硫秋水仙苷的貼劑。
[0002]發(fā)明背景
[0003]多種能夠釋放各種類型的活性成分的粘附性貼劑形式的經(jīng)皮制劑是已知的。這種給藥途徑特別適用于非甾體抗炎藥，特別是當(dāng)需要在特定的身體區(qū)域進(jìn)行長(zhǎng)期治療時(shí)。經(jīng)皮給藥降低了副作用的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是這些藥物有時(shí)會(huì)遇到的胃腸道副作用。
[0004]由于其顯著的藥理學(xué)活性，雙氯芬酸(2-(2-[2，6_ 二氯苯基氨基]苯基)乙酸)是最廣泛使用的非留體抗炎藥之一。
[0005]多種用于局部應(yīng)用的雙氯芬酸制劑是已知的，其中，雙氯芬酸以鈉鹽、鉀鹽、二乙胺鹽和羥乙基吡咯烷鹽的形式存在于凝膠、貼劑或噴霧劑中。
[0006]雙氯芬酸、特別是其鈉鹽的經(jīng)皮制劑公開(kāi)于例如EP 524582、EP 582727、US6193996,EP 209975,JP 6056660,WO 99/03461,US 4999379 和 EP 965626 中。
[0007]某些制劑已進(jìn)行了開(kāi)發(fā)并且可以在市場(chǎng)上購(gòu)買到。所述制劑的例子是一種60g的1%凝膠，推薦劑量為每天3-4次，每次2_4g，用于局部治療關(guān)節(jié)、肌肉、肌腱和韌帶的風(fēng)濕性或創(chuàng)傷性疼痛及炎癥；含有180mg雙氯芬酸羥乙基吡咯烷鹽的貼劑(FLECTOR TISSUGEL或DICLOREUM TISSUGEL)，其每天給藥兩次，用于治療關(guān)節(jié)周/腱的炎性風(fēng)濕性病癥(無(wú)論是單獨(dú)的還是在系統(tǒng)性病癥的過(guò)程中出現(xiàn)的)，或用于治療關(guān)節(jié)外的炎性風(fēng)濕性病癥。
[0008]硫秋水仙苷也稱 為3-去甲-硫代秋水仙堿葡萄糖苷，是一種從秋水仙(Colchicumautumnale)的種子提取的葡萄糖苷,其具有肌肉松弛、抗炎、鎮(zhèn)痛和麻醉作用?？色@得的硫秋水仙苷制劑的例子是30g0.25%霜?jiǎng)┖蛙浉?，其在?00g霜?jiǎng)┲泻?50mg活性成分，或在每管中含有75mg活性成分，以MUSC0RIL的名稱上市銷售。指導(dǎo)劑量是每天涂抹2_3次，用于治療急性和慢性腰部坐骨神經(jīng)痛、頸臂神經(jīng)痛、難治性斜頸以及創(chuàng)傷后和手術(shù)后疼痛綜合征。
[0009]在Minerva Anestesiologica, 1991 年 10 月，1084-1085 頁(yè)描述了注射液形式的雙氯芬酸鈉鹽和硫秋水仙苷的組合。
[0010]在EP O 837 684 BI中公開(kāi)了包含雙氯芬酸鹽和硫秋水仙苷的固體形式的藥物組合物。所描述的組合物的例子是片劑、膠囊、局部用凝膠和栓劑，其中雙氯芬酸以鈉鹽的形式存在。所述組合物適于立即釋放或控釋其中所含的活性成分。
[0011]發(fā)明描述
[0012]現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用包含雙氯芬酸或其可藥用鹽和硫秋水仙苷的貼劑可以使兩種成分之間的協(xié)同作用得到最大的發(fā)揮，從而可以在較低的劑量下獲得高于通過(guò)將兩種活性成分分別給藥或以其它局部給藥形式組合給藥所能獲得的治療活性。
[0013]因此，本發(fā)明的目的是包含分散于粘附性基質(zhì)中的雙氯芬酸或其可藥用鹽、硫秋水仙苷和任選的適于藥物應(yīng)用的賦形劑的貼劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，貼劑包含雙氯芬酸與二乙胺形成的鹽。
[0014]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，貼劑由塑料或其它材料制成的膜構(gòu)成，在所述的膜上分布有包含雙氯芬酸或其可藥用鹽、硫秋水仙苷和任選的適于藥物應(yīng)用的賦形劑的粘附性基質(zhì)和保護(hù)層。
[0015]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，粘附性基質(zhì)包含:
[0016]-丙烯酸或甲基丙烯酸或其酯的共聚物(組分A);
[0017]-通過(guò)甲基丙烯酸二甲胺乙酯和甲基丙烯酸的中性酯例如甲酯、乙酯和丁酯的共聚得到的陽(yáng)離子共聚物(組分B);
[0018]-通過(guò)丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲銨乙酯的共聚得到的陽(yáng)離子共聚物(組分C)。 [0019]丙烯酸或甲基丙烯酸及其酯的共聚物(組分A)包括丙烯酸2-乙基-己基酯/丙烯酸共聚物、丙烯酸2-羥基乙基酯/丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸2-乙基-己基酯/丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸2-乙基-己基酯/丙烯酸/丙烯酸丁酯/乙酸乙烯酯共聚物。
[0020]所述共聚物可以以下列名稱從市場(chǎng)上購(gòu)買到:Duro-tak ? (Henkel)、MG_0607 ?(Dow Corning)、Gelva ? (UCB chemicals)和 Luvimer ? (BASF)。
[0021]適用于本發(fā)明目的的丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物的其它例子記載于Satas, “Acrylic Adhesives, handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology,第 2 版，pp.396-456 (D.Satas 編),Van Nostrand Re inhold, New York (1989)。
[0022]組分B優(yōu)選是通過(guò)甲基丙烯酸二甲胺乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚得到的陽(yáng)離子共聚物。所述共聚物可以從市場(chǎng)上購(gòu)買到，一個(gè)實(shí)例是甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物1:2:1，其CAS注冊(cè)號(hào)為24938-16-7，以商標(biāo)名 “Eudragit E100” 和 “Eudragit E12.5” 銷售。
[0023]組分A和B以可變的比例存在于粘附性基質(zhì)中，兩種組分的總量在粘附性基質(zhì)干重的50至90%的范圍內(nèi)。
[0024]組分C通常占總粘附性基質(zhì)重量的0.1至10%，優(yōu)選0.1至5%。所述共聚物可以從市場(chǎng)上購(gòu)買到，一個(gè)實(shí)例是丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化銨共聚物 1:2:0.2，其 CAS 注冊(cè)號(hào)為 33434-24-1，以商標(biāo)名“Eudragit RL100”或“EudragitRL PO” (甲基丙烯酸銨共聚物)。
[0025]雙氯芬酸優(yōu)選以鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、乙胺鹽、二乙胺鹽或N-(2_ 二乙基氨基)吡咯烷鹽的形式存在于粘附性基質(zhì)中。與二乙胺形成的鹽是特別優(yōu)選的。
[0026]雙氯芬酸或其鹽優(yōu)選以總粘附性基質(zhì)重量的1_15%、優(yōu)選5-10%的量存在于粘附性基質(zhì)中。
[0027]硫秋水仙苷可以以總粘附性基質(zhì)重量的0.1-5%的量存在于組合物中。
[0028]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，粘附性基質(zhì)包含含量為總粘附性基質(zhì)重量的5-10%的雙氯芬酸二乙胺鹽和含量為總粘附性基質(zhì)重量的0.1-1%的硫秋水仙苷。
[0029]粘附性基質(zhì)還可含有賦形劑例如穩(wěn)定劑、增溶劑或旨在調(diào)節(jié)其中所含的活性成分的釋放速率或增加其透皮吸收的物質(zhì)。
[0030]存在于本發(fā)明貼劑中的粘附性基質(zhì)可以通過(guò)將組分B溶解于適宜的有機(jī)溶劑然后加入雙氯芬酸或其可藥用鹽和水來(lái)制備。
[0031]在溶解后，在攪拌下加入組分A、組分C和硫秋水仙苷以及任何其它所用的賦形劑。
[0032]將如此得到的混合物鋪展在適宜的介質(zhì)例如塑料薄膜或硅紙上。然后將介質(zhì)上的混合物通過(guò)強(qiáng)制通風(fēng)在40°C至120°C、優(yōu)選80°C的溫度下烘箱干燥20分鐘。
[0033]干燥后，在粘附性基質(zhì)上粘貼適宜的保護(hù)層，例如聚丙烯膜或由纖維或合成的無(wú)紡纖維制成的薄膜。將其切割成貼劑，然后包裝到不透氣和液體的藥袋中。
[0034]因此，本發(fā)明的另一個(gè)主題是如上所定義的貼劑，其還包含塑料薄膜，在所述塑料薄膜上分布有粘附性基質(zhì)和保護(hù)層。
[0035]以下通過(guò)示例的方式給出了本發(fā)明的四種特別優(yōu)選的粘附性基質(zhì)的數(shù)量組成，以干物質(zhì)重量的百分比表示(表1-4)。
[0036]表1
[0037]
【權(quán)利要求】
1.包含分散于粘附性基質(zhì)中的雙氯芬酸或其可藥用鹽、硫秋水仙苷和任選的可藥用賦形劑的貼劑。
2.權(quán)利要求1所述的貼劑,其中的粘附性基質(zhì)包含: -丙烯酸或甲基丙烯酸或其酯的共聚物(組分A); -通過(guò)甲基丙烯酸二甲胺乙酯和甲基丙烯酸的中性酯例如甲酯、乙酯和丁酯的共聚得到的陽(yáng)離子共聚物(組分B); -通過(guò)丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸(三甲銨)甲酯的共聚得到的陽(yáng)離子共聚物(組分C)。
3.權(quán)利要求2所述的貼劑，其中粘附性基質(zhì)中組分A和B的總量在粘附性基質(zhì)總干重的50至90%的范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求2-3所述的貼劑，其中組分C以粘附性基質(zhì)總干重的0.1至10%的量存在。
5.權(quán)利要求4所述的貼劑，其中雙氯芬酸以二乙胺鹽的形式存在。
6.權(quán)利要求1-5所述的貼劑，其中雙氯芬酸或其鹽以粘附性基質(zhì)總干重的I至15%的量存在，硫 秋水仙苷以粘附性基質(zhì)總重的0.1至5%的量存在。
7.權(quán)利要求1-6所述的貼劑，其中雙氯芬酸以二乙胺鹽的形式以5至10%的量存在，硫秋水仙苷以0.1至1%的量存在，其中所述的百分比是相對(duì)于粘附性基質(zhì)干重的百分比。
8.權(quán)利要求1-7所述的貼劑，其中粘附性基質(zhì)還含有穩(wěn)定劑、增溶劑或旨在調(diào)節(jié)其中所含的活性成分的釋放速率或增加其透皮吸收的物質(zhì)。
9.用于局部治療關(guān)節(jié)、肌肉、肌腱或韌帶的風(fēng)濕性或創(chuàng)傷性疼痛及炎癥、特別是用于治療關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外的風(fēng)濕性炎性病癥、急性和慢性腰部坐骨神經(jīng)痛、頸臂神經(jīng)痛、斜頸以及創(chuàng)傷后和手術(shù)后疼痛綜合征的前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的貼劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/185GK103702667SQ201280035445
【公開(kāi)日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2012年6月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月20日
【發(fā)明者】G·埃利亞尼 申請(qǐng)人:艾匹制藥有限公司