一種氮雜三環(huán)衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥和精細(xì)化工制備技術(shù)領(lǐng)域，即烯基疊氮化合物熱分解現(xiàn)場(chǎng)生 成氮丙啶，隨即與分子內(nèi)雙鍵發(fā)生雜Diel-Alder環(huán)合反應(yīng)，高效地生成一種包含氮雜環(huán)丙 烷官能團(tuán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明為高效高選擇性地制備氮雜多環(huán)化合物提供了一條新的技術(shù) 路線和設(shè)計(jì)策略，在化學(xué)制藥和精細(xì)化工領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 氮雜多環(huán)化合物是一類重要的有機(jī)化合物，很多含有這類結(jié)構(gòu)的化合物具有特別 的化學(xué)與生物活性，也存在于許多天然產(chǎn)物和藥物分子中。氮雜多環(huán)化合物的合成通常采 用先構(gòu)筑一個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)，然后通過縮合等方法依次構(gòu)筑第二個(gè)、第三個(gè)氮雜環(huán)，也有采用 氮雜稠環(huán)芳香化合物還原的方法。這些方法由于反應(yīng)步驟較多，總產(chǎn)率較低，而且反應(yīng)通常 沒有立體選擇性，得到多種異構(gòu)體混合物，分離純化繁復(fù)。比如在莫西沙星合成中，2, 8-二 氮雜雙環(huán)[4, 3, 0]壬烷片段的合成從吡啶-2, 3-二羧酸出發(fā)，共經(jīng)歷7步反應(yīng)，總產(chǎn)率不 足30% (參見劉明亮，魏永剛，孫蘭英，郭慧元.莫西沙星的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜 志，2004, 35 (3) : 129-131.)。尋找和發(fā)現(xiàn)新的氮雜環(huán)，特別是氮雜多環(huán)化合物的制備方法， 一直是有機(jī)合成化學(xué)家研究的熱點(diǎn)。為此本發(fā)明將要闡述一種便捷高效且高立體選擇性的 制備氮雜三環(huán)的新方法，該氮雜三環(huán)化合物包含氮雜環(huán)丙烷和雙鍵兩個(gè)重要官能團(tuán)，可方 便地進(jìn)一步衍生化得到其他結(jié)構(gòu)化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種通式B所示氮雜三環(huán)衍生物，以及它們的互變異構(gòu)體、 對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體和相應(yīng)的鹽及其制備方法。
[0004]
異丙基。烷基可以是取代的，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上被取代，優(yōu)選為一個(gè)或多 個(gè)一下基團(tuán)，獨(dú)立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、羥基、芳基等。環(huán)烷基指飽和或部 分不飽和單環(huán)環(huán)狀烴取代基，包括3至8個(gè)碳原子，優(yōu)選3至6個(gè)碳原子，非限制性實(shí)施例 包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基等。烷氧基指-〇-烷基和-〇-環(huán) 烷基，其中的烷基和環(huán)烷基定義如上所述。"芳基"指6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)基團(tuán)， 具有共輒的電子體系的多環(huán)，優(yōu)選為6至10元環(huán)，例如苯基和萘基。芳基可以是取代的， 取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)，獨(dú)立選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵素、羥基、氨基、 硝基、氰基等。"雜芳基"指包含1至4個(gè)雜原子，5至14個(gè)環(huán)原子的雜芳香族體系，其中的 雜原子包括氧、硫和氮。優(yōu)選為5元或6元雜芳基，例如咲喃基、噻吩基、啦略基、啦啶基、咪 唑基、吡嗪基等。"芐基"指-CH 2-苯基；"羥基"指-OH基團(tuán)；"氨基"指_順2基團(tuán)；"氰基" 指-CN基團(tuán)；"硝基"指-N0 2基團(tuán)；"氧代"指=0。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案，概括為所示的反應(yīng)方程式 (1):將各種烯基疊氮化合物A溶于適當(dāng)溶劑中，加熱到一定溫度，通過形成氮丙啶I，隨即 與分子內(nèi)雙鍵發(fā)生雜Diel-Alder環(huán)合反應(yīng)，即得到氮雜三環(huán)類衍生物B。
[0009] 分子結(jié)構(gòu)通式A、I和B中的X，R1至R6的定義如通式B中所述。
[0010]-種氮雜三環(huán)類衍生物B的合成方法，按照下述步驟進(jìn)行：
[0011] 取一定量烯基疊氮化合物溶于適當(dāng)溶劑中，獲得一定濃度的溶液，攪拌下，根據(jù)底 物和溶劑特性，加熱溶液至一定溫度之間，一定時(shí)間后，停止反應(yīng)，減壓蒸除溶劑，殘留物用 乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到相應(yīng)氮雜三環(huán)類衍生物B。
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[0012] 其中所述烯基疊氮化合物的結(jié)構(gòu)式如結(jié)構(gòu)式A所示， 式 中環(huán)原子X選自C、N、0或S原子；R1、R2、R3、R 4、R6各自獨(dú)自選自氫原子、鹵素、烷基、環(huán)烷 基、烷氧基、芳基、雜芳基、羥基、氰基、-C(0)0R7、-0C(0)R7、-C(0)R 7;當(dāng)X為氮原子時(shí)，R5選 自氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芐基、芳基、雜芳基、_C(0)0R 7、-C(0)R7、-S02Ar ;當(dāng)X為碳 原子時(shí)，R5選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基、雜芳基、羥基、氧代、-C(0)0R 7、_(C(0) 0R7)2、-0C(0)R7、-0(CH 2)mC(0)0R7、-C(0)R7;R7獨(dú)自選自氫原子、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳 基、雜芳基；n為1或2 ;m為0,1或2。
[0013] 其中所述溶劑為四氫呋喃、甲苯、氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷等非極 性溶劑。
[0014] 其中所述的烯基疊氮化合物A在溶劑中的濃度為0? 01mol/L到0? 5mol/L之間。
[0015] 其中所述反應(yīng)溫度在40至140度之間。
[0016] 其中所述反應(yīng)時(shí)間為3至10小時(shí)之間。
[0017] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
[0018] 1、該反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，只需一鍋反應(yīng)就可以高效制備氮雜三環(huán)類衍生物B。
[0019] 2、該反應(yīng)的烯基疊氮化合物制備方便。
[0020]3、該反應(yīng)的產(chǎn)品是高附加值的化合物。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面通過實(shí)例對(duì)本發(fā)明給予做進(jìn)一步說明：
[0022] 下述非限制性實(shí)施例1-3用來解釋說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制，在本 發(fā)明的精神和權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)，對(duì)本發(fā)明作出的任何修改和改變，都屬于本發(fā)明的 保護(hù)范圍。
[0023] 本發(fā)明所使用的原料是通過參考相關(guān)文獻(xiàn)制備，溶劑經(jīng)過純化和精制。
[0024] 實(shí)施例1
[0025]
[0026] 將0. 3毫摩爾烯基疊氮化合物A-1溶于1毫升甲苯中攪拌，溫度控制100度，6小 時(shí)后，停止加熱，減壓蒸除溶劑，殘留物用乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純 化，得到相應(yīng)氮雜三環(huán)類衍生物B-2,產(chǎn)率68 %。
[0027] mp 100-102。(： ?蟲 NMR(300MHz，CDC13) S 7. 65 (d，J = 8. 3Hz，2H)，7. 26 (d，J = 8. 0Hz, 2H), 5. 58 (dt, J = 9. 8, 2. 5Hz, 1H), 5. 10 (ddd, J = 9. 8, 3. 0, 2. 1Hz, 1H), 3. 76 (dd, J =9. 0, 7. 4Hz, 1H), 3. 54 - 3. 32 (m, 2H), 3. 10 (d, J = 9. 6Hz, 1H), 2. 98 (dd, J = 12. 2, 9. 0Hz, 1H) , 2. 53 - 2. 39 (m, 1H) , 2. 37 (s, 3H) , 1. 53 (s, 1H) , 1. 10 (d, J = 7.1Hz，3H)，0.97(s，1H).13CNMR(100MHz，CDC13)S143.6，134.4，129.8，128.7，127.4，122. 8, 52. 9, 51. 7, 49. 9, 45. 5, 36. 2, 25. 6, 21. 6, 19. 6. HRMS(ESI)m/z Calculated for C16H21N202 S+[M+H]+305. 1318, found 305. 1323.
[0028] 實(shí)施例2
[0029]
[0030] 將0. 5毫摩爾烯基疊氮化合物A-2溶于1毫升氯苯中攪拌，溫度控制140度，3小 時(shí)后，停止加熱，減壓蒸除溶劑，殘留物用乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純 化，得到相應(yīng)氮雜三環(huán)類衍生物B-2,產(chǎn)率61 %。
[0031] :HNMR(