專利名稱：N-取代的氮雜二環(huán)庚烷衍生物、它們的制備及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-取代的氮雜二環(huán)庚烷衍生物、它們的制備以及在制備藥物中的應(yīng)用。
已有報(bào)導(dǎo)，被取代的丙基苯基酮衍生物或苯甲酰胺衍生物基本上均具有神經(jīng)安定劑活性和腦保護(hù)活性(US 4 605 655、EP 410 114、DE12 89 845、EP 400 661、DE 29 41 880、EP 190 472、DE 42 19 973)。
在本文中所觀測(cè)到的對(duì)多巴胺和5-羥色胺受體亞型的高親合性表明，它們起著一種特殊的作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，下列式I的N-取代的3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物以及它們與生理上耐受的酸所形成的鹽具有實(shí)用的藥理學(xué)特性， 其中R1為未被取代的或者被鹵原子或C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基、氨基、單甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基基團(tuán)一取代或二取代的苯基或噻吩基，R2為氫原子或未被取代的或者被鹵素、甲氧基、羥基或氨基取代的的苯基，n為1、2、3或4，A為氫原子或下列之一的基團(tuán)
R3為氫原子或羥基，R4為氫原子或者R3和R4一起代表氧原子，
R5為未被取代的或者被氟或氯取代的噻吩基或萘基，R6為氫原子或甲基，并且R7為被氟、氯、羥基或甲氧基二取代的或者被氨基、C1-C4-烷氨基或二-C1-C4-烷氨基一取代的苯基，或者是未被取代的或者被氟、氯或硝基或C3-C6-環(huán)烷基取代的噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、N-甲基吲哚基或茚基，R8為氫、氟、氯、C1-C4-烷基、甲氧基或氨基，R9為氫或甲基，和R10為氫或甲基，或者R10和R11與所述環(huán)的碳原子一起代表一個(gè)螺環(huán)丙烷環(huán)，R11為未被取代的或者被氟或氯取代的苯基或芐基，或者氰基。
式I中，所述取代基R1至R10以及n優(yōu)選具有下列含義R1未被取代的或者被氟、氯、碘、甲氧基、三氟甲基或硝基取代的苯基和噻吩基，R2氫，n1或2，R3氫，R4氫，R51-萘基，R6氫，R7鄰-氨基苯基、鄰-N-甲氨基苯基、5-氯噻吩-1-基、1-萘基、3-茚基、環(huán)己基、3-氯-1-苯并噻吩-2-基，R8氫，R9氫、甲基，
R10氫、甲基，R11苯基。
本發(fā)明所述式I化合物可以通過(guò)下述方法制備，所述方法包括，將下列式II化合物與下列式III 3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物進(jìn)行反應(yīng)，Nu-(CH2)n-A (II)，其中A和n如上述定義并且Nu為親核性離去基團(tuán)， 其中R1為未被取代的或者被鹵原子或C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基、氨基、單甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基基團(tuán)一取代或二取代的苯基或噻吩基，和R2為氫原子或未被取代的或者被鹵素、甲氧基、羥基或氨基取代的苯基，并且，如果需要，可用生理上耐受的酸將如此獲得的化合物轉(zhuǎn)變成其酸加成鹽。
適宜的親核性離去基團(tuán)Nu優(yōu)選為鹵原子，特別是溴或氯。
所述反應(yīng)適宜地是在惰性溶劑中，在作為酸接受體的惰性堿的存在下進(jìn)行，所述惰性堿例如三乙胺或碳酸鉀，所述惰性溶劑例如環(huán)狀飽和醚，特別是四氫呋喃或二噁烷，或者苯烴如甲苯或二甲苯。
所述反應(yīng)通常是在20-150℃下進(jìn)行，并且在1-10小時(shí)內(nèi)反應(yīng)完成。
本發(fā)明所述式I化合物既可以通過(guò)由常規(guī)有機(jī)溶劑，優(yōu)選低級(jí)鏈烷醇例如乙醇的重結(jié)晶[sic]方法重結(jié)晶獲得，也可以通過(guò)柱色譜法純化獲得。
外消旋體可以按照簡(jiǎn)單的方法，在惰性溶劑中，用光學(xué)活性羧酸經(jīng)常規(guī)解離被拆分成對(duì)映體，所述光學(xué)活性羧酸例如酒石酸衍生物，所述惰性溶劑例如低級(jí)鏈烷醇。
用常規(guī)方法，優(yōu)選用等當(dāng)量的相應(yīng)酸溶液處理，可以將游離的式I的3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物轉(zhuǎn)變成可藥用酸的酸加成鹽。可藥用的酸例如鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基磺酸、馬來(lái)酸、草酸、酒石酸或檸檬酸。
本發(fā)明化合物具有實(shí)用的藥理學(xué)特性。它們可以用作神經(jīng)安定劑(特別是非典型的神經(jīng)安定劑)、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)劑或肌肉松弛劑。本發(fā)明所述一種化合物可以同時(shí)產(chǎn)生幾種所述的活性作用。對(duì)于所述藥理學(xué)作用可以通過(guò)進(jìn)行體內(nèi)和體外試驗(yàn)證明，由于在某些情況下對(duì)受體亞型具有很高并且是選擇性的親合性，因此極有可能闡明化合物的特性，所述受體亞型例如多巴胺D1、D2、D3并且特別是D4受體；5-羥色胺1A、1D和2受體，α1和2受體；組胺1和蕈毒堿受體。
下列方法用于說(shuō)明所述新的化合物的體內(nèi)特性a)定位能動(dòng)性作用在一個(gè)新環(huán)境中，小鼠表現(xiàn)出探察性行為增多，這說(shuō)明運(yùn)動(dòng)活性增強(qiáng)了。當(dāng)把動(dòng)物(雄性NMRI小鼠)放入遮光的籠子后，在0-30分鐘內(nèi)測(cè)定在此籠子中的運(yùn)動(dòng)活性。
ED50與用安慰劑處理的對(duì)照試驗(yàn)相比，所述運(yùn)動(dòng)活性減低50％時(shí)的劑量。b)對(duì)阿樸嗎啡拮抗作用給雄性NMRI小鼠皮下注射1.21mg/kg阿樸嗎啡，在這一劑量下，阿樸嗎啡可使運(yùn)動(dòng)活性激活，其表現(xiàn)為在放入金屬絲網(wǎng)狀籠子中時(shí)動(dòng)物會(huì)連續(xù)上爬。用評(píng)分法對(duì)所述上爬行為進(jìn)行評(píng)估(每2分鐘進(jìn)行一次，共30分鐘)0動(dòng)物有四支爪子著地1動(dòng)物有二支爪子在金屬絲上2動(dòng)物有四支爪子在金屬絲上(正在上爬)。
用精神抑制藥進(jìn)行預(yù)處理，可以抑制上爬行為。
ED50與用安慰劑處理的對(duì)照試驗(yàn)相比，所述動(dòng)物的上爬活性被抑制50％時(shí)的劑量。c)對(duì)L-5-HTP的拮抗作用以316mg/kg的劑量給雄性Sprague-Dawley鼠腹膜內(nèi)注射L-5-HTP，動(dòng)物隨后出現(xiàn)興奮綜合癥，其癥狀表現(xiàn)為-前肢踩踏，并且-震顫在施用L-5-HTP后的20-60分鐘內(nèi)，用評(píng)分法(0＝無(wú)癥狀，1＝中度，2＝顯著)每10分鐘對(duì)所述癥狀進(jìn)行評(píng)估一次。施用L-5-HTP后所得分值平均為17。在施用L-5-HTP前60分鐘，口服所述試驗(yàn)化合物。以對(duì)照試驗(yàn)分值平均降低50％時(shí)的劑量為ED50。
上述方法適用于具有精神抑制藥特性的化合物。5-羥色胺的拮抗作用可以通過(guò)對(duì)所述L-5-HTP綜合癥的抑制作用來(lái)說(shuō)明，這種作用足以表明非典型精神安定劑的特性。
在這些試驗(yàn)中，所述新的化合物表現(xiàn)出了良好的活性。
本發(fā)明還涉及一種治療組合物，所述組合物含有作為活性化合物的式I化合物或其可藥用的酸加成鹽以及常規(guī)賦形劑和稀釋劑，并且本發(fā)明還涉及所述新的化合物在控制疾病方面的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)常規(guī)的口服或者非腸道、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)方式給藥。
所述劑量取決于患者的年齡、病情和體重以及用藥方式。通常，所述活性化合物的日劑量，在口服給藥時(shí)約為1-100mg/kg體重，而在非腸道給藥時(shí)為0.1-10mg/kg體重。
所述新的化合物可以以常規(guī)固態(tài)或液態(tài)藥物劑型使用，所述劑型例如片劑、薄膜片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、包衣片劑、栓劑、溶液、軟膏、霜?jiǎng)┗驀婌F劑，這些劑型可以按常規(guī)方法制得。此時(shí)，可以將所述活性化合物與常規(guī)藥物賦形劑一起進(jìn)行加工，所述藥物賦形劑例如片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、流量調(diào)節(jié)劑、增塑劑、潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧化劑和/或氣推劑(參見(jiàn)H.Sucker等人Pharmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology]，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。如此獲得的藥物劑型通常含有1-99％重量比的所述活性化合物。
在合成所述新的化合物中，所需原料化合物--式II化合物為公知的化合物或者可以由文獻(xiàn)中所述方法制得。
所述式III化合物可以通過(guò)下述方法制得，所述方法包括將下列式IV的胺進(jìn)行光化2+2環(huán)化加成反應(yīng)，然后，如果適宜，脫除酰基或芐基基團(tuán)， 其中R1和R2如上定義并且R12為氫、乙?；?、芐基或三氟乙?；?br> 所述光反應(yīng)在20-80℃惰性溶劑，優(yōu)選丙酮中較容易地進(jìn)行。特別適宜的光源是高壓汞燈。較有利的是，在氮?dú)夥障掠谑x器中進(jìn)行所述光環(huán)化加成反應(yīng)，如果適宜，對(duì)于每摩爾胺可加入約1摩爾鹽酸。
在多數(shù)情況下，進(jìn)行具有高非對(duì)映體選擇性的光環(huán)化加成反應(yīng)可得到下列R1和R2具有外向構(gòu)型的雙環(huán)化合物III 例如用光學(xué)活性酒石酸衍生物將外消旋體進(jìn)行拆分，可以分離出兩個(gè)純對(duì)映體。
?；?R12)的脫除反應(yīng)適宜的是通過(guò)公知的水解反應(yīng)進(jìn)行。這同樣適用于脫除所述的芐基。
所述式IV的胺類是文獻(xiàn)中公知的或者可以通過(guò)下列兩種方法制得，所述方法包括將醛R1-CHO與乙烯基鎂化氯進(jìn)行反應(yīng)，得到下列烯丙基醇V
然后，用氯化氫進(jìn)行重排，得到下列烯丙基氯化物VI 并且最終與下列適宜的烯丙基胺VII反應(yīng) 或者直接用所述烯丙基胺VII將下列肉桂醛VIII進(jìn)行還原性胺化 下列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明A)原料的制備1.外-6-(對(duì)-氟)苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷將19.4g(102mM[sic])N-烯丙基-N-[3-(4-氟苯基)烯丙基]胺的130ml丙酮溶液與130ml 10％鹽酸和600mg Michler酮進(jìn)行混合，并于室溫氮?dú)夥障?，于石英儀器中用150瓦高壓汞燈照射55小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物于二氯甲烷和水之間分配，用氨水溶液將混合物堿化并將水相用二氯甲烷進(jìn)一步萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。得到19.3g(99％)，m.p.165-166℃(馬來(lái)酸鹽)為了分離對(duì)映體，將15.0g(78.5mM[sic])所述外消旋體與31.7g(78.5mM[sic])(-)-二-O--甲苯?；?L-酒石酸的300ml沸騰乙醇溶液混合。經(jīng)吸濾過(guò)濾出經(jīng)攪拌冷卻沉淀出的結(jié)晶(13.8g)，用乙醇洗滌并于加有200ml水的200ml乙醇中重結(jié)晶。游離出所述的堿，得到所述(+)-對(duì)映體(5.5g)，[α]D＝+97.0°(乙醇，c＝0.969)。
由上述母液過(guò)夜析晶，得到14.2g鹽，并于400ml乙醇中重結(jié)晶(濃縮至300ml)(沸騰加熱下過(guò)濾除去不溶的組分)。析出所述的堿，得到4.0g所述(-)-對(duì)映體，[α]D＝-96.0°(乙醇，c＝0.94 0)。
經(jīng)X-射線結(jié)構(gòu)分析證實(shí)了外-苯基構(gòu)型。2.外-6-苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷將50.0g(28.9mM[sic])N-肉桂基-N-烯丙基胺的1600ml丙酮溶液與300ml 10％鹽酸進(jìn)行混合，并于室溫氮?dú)夥障?，于石英儀器中用150瓦高壓汞燈照射48小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物于二氯甲烷和水之間分配，用氨水溶液將混合物堿化并將水相用二氯甲烷進(jìn)一步再萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。得到49.0g(98％)粘稠油狀物，m.p.177-178℃(馬來(lái)酸鹽)。3.外-6，7-二苯基-3-芐基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷將70.0g(206mM[sic])二(N-肉桂基)芐基胺的2500ml丙酮溶液與0.8g Michler酮進(jìn)行混合，并于室溫氮?dú)夥障?，于Duran玻璃儀器中用150瓦高壓汞燈照射25小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物于二氯甲烷和水之間配分，用氨水溶液將混合物堿化并將水相用二氯甲烷進(jìn)一步再萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物(65.0g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑甲苯、乙醇98∶2)進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物58.0g，m.p.230-232℃(鹽酸鹽)。4.外-6，7-二苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷將16.0g(254mM[sic])甲酸銨和2.0g鈀(10％)/碳加入到12.0g(35.4mM[sic])外-6，7-二苯基-3-芐基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷的300ml正丙醇和16ml水的混合物溶液中，并將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)(除去二氧化碳)。冷卻后，吸濾除去催化劑并用丙醇和二氯甲烷洗滌，將濾液濃縮。將殘余物于二氯甲烷和水之間配分，用氨水溶液堿化并將水相用二氯甲烷進(jìn)一步再萃取兩次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得到8.1g(92％)產(chǎn)物，m.p.140-142℃(馬來(lái)酸鹽)。5.外-6-苯基-3-芐基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷將9.2g(35.0mM[sic])N-肉桂基-N-烯丙基芐基胺的1100ml丙酮溶液與100mg Michler酮進(jìn)行混合，并于室溫氮?dú)夥障拢贒uran玻璃儀器中用150瓦高壓汞燈照射5小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物濃縮。粗產(chǎn)物(9.4g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇98∶2)進(jìn)行純化，得到3.3g(36％)產(chǎn)物，m.p.126-128℃(馬來(lái)酸鹽)。6. 2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙酮將14.0g(51..8mM[sic])N-烯丙基-2，2，2-三氟-N-[3-(3-吡啶基)烯丙基]乙酰胺溶于140ml丙酮中，與30ml 10％鹽酸水溶液混合并于室溫氮?dú)夥障?，在Duran玻璃儀器中用150瓦高壓汞燈照射48小時(shí)。然后，將反應(yīng)物溶液濃縮，用150ml水處理并用氨水溶液調(diào)至pH8-9。水相用叔丁基甲基醚萃取兩次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物用柱色譜法(硅膠，二氯甲烷+2％甲醇)進(jìn)行分離，得到6.2g(42％)未反應(yīng)的N-烯丙基-2，2，2-三氟-N-[3-(3-吡啶基)烯丙基]乙酰胺和3.7g(26％)黑色油狀2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙酮。7.外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷將2.5g氫氧化鉀顆粒加入到3.7g(13.7mM[sin])2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙酮的50ml乙醇溶液中。再將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌2小時(shí)，然后傾入100ml冰-水中。水相用叔丁基甲基醚萃取三次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，得到2.3[lacuna](96％)黃色油狀物，m.p.202-205℃(鹽酸鹽)。
用相同的方法可以制得下列化合物8.外-6-(間-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，9.外-6-(鄰-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.118-120℃(馬來(lái)酸鹽)10.外-6-(對(duì)-氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.152-154℃(馬來(lái)酸鹽)11.外-6-(間-氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.130-132℃(馬來(lái)酸鹽)12.外-6-(對(duì)-甲氧基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，
13.外-6-(間-甲氧基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，14.外-6-(對(duì)-硝基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.158-160℃(馬來(lái)酸鹽)15.外-6-(間-硝基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，16.外-6-(對(duì)-三氟甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.155-156℃(馬來(lái)酸鹽)17.外-6-(間-三氟甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，18.外-6-(3，4-二氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，19.外-6-(3，5-二氯苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.＞250℃(鹽酸鹽)20.外-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，21.外-6-(間-羥基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，22.外-6-(對(duì)-羥基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，23.外-6-(3，4-二羥基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，24.外-6-(對(duì)-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，25.外-6-(間-甲基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，26.外-6-(對(duì)-叔丁基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.＞255℃(鹽酸鹽)27.外-6-(間-氨基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，28.外-6-(對(duì)-氨基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，29.外-6-(對(duì)-氰基苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.168-170℃(馬來(lái)酸鹽)30.外-6-噻吩-2-基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.180-182℃(鹽酸鹽)
31.外-6-噻吩-3-基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.143-145℃(鹽酸鹽)32.外-6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.156-157℃(馬來(lái)酸鹽)B.最終產(chǎn)物的制備實(shí)施例1N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽將3.0g(15.7mM[sic])外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷的60ml二甲苯溶液與3.5g(15.7mM[sic])N-(2-氯乙基)苯磺酰胺[sic]以及加有0.5g碘化鉀的2.2g(15.7mM[sic])碳酸鉀精細(xì)粉末進(jìn)行混合并將混合物于劇烈攪拌下回流4小時(shí)。
冷卻后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分(pH＝10)。
水相用二氯甲烷再萃取兩次，然后，用水洗滌一次并用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(7.6g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇98∶2)純化，游離堿用30ml乙酸乙酯處理，濾除不溶絮狀物并將醚溶液與過(guò)量的醚化鹽酸溶液混合。攪拌1小時(shí)后，加入150ml乙醚并將混合物靜置過(guò)夜。然后，冷卻下經(jīng)吸濾過(guò)濾出固體，鹽酸鹽用大量乙醚洗滌，分離得到4.1g(64％)產(chǎn)物，m.p.133-135℃。
用相同的方法可以制得下列化合物2.N-(2-[外-6-苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯磺酰胺，m.p.116-118℃(鹽酸鹽)
3.N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-N-甲基苯磺酰胺，m.p.63-65℃(鹽酸鹽)4.N-(2-[外-6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-氟苯磺酰胺5. 3-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]-1-苯氧基丙烷，m.p.128-130℃(鹽酸鹽)6. 2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]-1-對(duì)-氟苯氧基乙烷，m.p.177-178℃(鹽酸鹽)7. 3-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]-1-(1-萘氧基)丙烷8. 3-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]-1-對(duì)-叔丁基苯氧基丙烷9. 3-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]-1-對(duì)-氟苯氧基丙烷，m.p.144-146℃(甲苯磺酸鹽)實(shí)施例10N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)硫代苯甲酰胺甲苯磺酸鹽將2.4g(7.1mM[sic])N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基苯甲酰胺(DE 42 19 973)的50ml甲苯溶液與1.5g(3.6mM[sic])Lawesson試劑混合并在劇烈攪拌下回流3小時(shí)。冷卻后，將混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分并用10％氫氧化鈉溶液調(diào)至堿性。水相用二氯甲烷再萃取兩次，然后用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(3.5g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇99∶1)純化，將純化的游離堿溶于150ml乙醚中并在冰冷卻和攪拌下緩慢滴加1.0g對(duì)甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液。于氮?dú)夥障聻V出沉淀的鹽，于氮?dú)夥障掠靡颐严礈觳⒏稍?，分離出2.7g(72％)甲苯磺酸鹽產(chǎn)物，m.p.119-122℃。
用相同的方法制得下列化合物11.N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-氟硫代苯甲酰胺12.N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-氯硫代苯甲酰胺實(shí)施例13O-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)[sic]苯甲酸酯馬來(lái)酸鹽a)于室溫劇烈攪拌下，向11.5g(142mM[sic])氯乙醇的200ml THF溶液中滴加20.0g(142mM[sic])苯甲酰氯，然后再滴加14.4g(142mM[sic])三乙胺(放熱反應(yīng))。攪拌1小時(shí)后，將混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分并用10％鹽酸酸化。水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮，分離出26.0g(99％)苯甲酸2-氯乙酯。b)將3.0g(15.7mM[sic])外-6-(對(duì)-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷的50ml甲苯溶液與6.0g(32mM[sic])苯甲酸2-氯乙酯以及加有0.4g碘化鉀的2.2g(16mM[sic])碳酸鉀精細(xì)粉末進(jìn)行混合，并于劇烈攪拌下回流15小時(shí)。冷卻后，混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分。調(diào)至pH＝10后，水相用二氯甲烷再萃取兩次，在用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(8.9g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇99∶1)純化，將純化的游離堿(2.8g)溶于150ml乙醚中并在冰冷卻和攪拌下緩慢滴加1.0g馬來(lái)酸的10ml丙酮溶液。于氮?dú)夥障聻V出沉淀的鹽，于氮?dú)夥障掠靡颐严礈觳⒏稍铮蛛x出3.9g(53％)馬來(lái)酸鹽產(chǎn)物，m.p.139-141℃。
用相同的方法可以制得下列化合物14. 2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基4-氟苯甲酸酯實(shí)施例15N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮將2.5g(13.1mM[sic])外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷的50ml二甲苯溶液與3.0g(13.1mM[sic])1-(2-氯乙基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮、1.9g(13.1mM[sic])碳酸鉀精細(xì)粉末和0.5g碘化鉀進(jìn)行混合并于劇烈攪拌下回流3小時(shí)。冷卻后，混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分(pH＝10)。水相用二氯甲烷再萃取兩次，在用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(6.0g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇98∶2)純化。
將游離堿(3.4g)溶于少量乙酸乙酯并在冰冷卻下與過(guò)量醚化的鹽酸溶液混合。加入乙醚使沉淀完全并將混合物于0℃下攪拌10分鐘。于氮?dú)夥障聻V出沉淀的鹽酸鹽，用乙醚洗滌并于40℃真空干燥箱中干燥，得到2.7g(49％)淺色粉末，m.p.＞250℃(鹽酸鹽)。
用相同的方法可以制得下列化合物16.N-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，M.p.233-235℃(鹽酸鹽)
17.N-(2-[外-6-間-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮18.N-(2-[外-6-間-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮19. 3，3-二甲基-1-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-二氫吲哚酮，m.p.198-200℃(鹽酸鹽)20. 3，3-二甲基-1-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-二氫吲哚酮，102℃分解(馬來(lái)酸鹽)21. 3，3-二甲基-1-(2-[外-6-間-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-二氫吲哚酮22. 1-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-3，3，5-三甲基-2-二氫吲哚酮，m.p.227-229℃(鹽酸鹽)23. 3，4-二氯-N-(2-[外-6-對(duì)-硝基苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲酰胺24. 2，5-二氟-N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲酰胺25. 2-氨基-N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲酰胺，m.p.138-139℃26. 2-氨基-N-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲酰胺，m.p.127-128℃27.N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-甲氨基苯甲酰胺，m.p.105-110℃(二鹽酸鹽)28.N-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-甲氨基苯甲酰胺，107℃分解(二鹽酸鹽)
29. 3-氨基-N-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲酰胺30. 4-氨基-N-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲酰胺31.N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)噻吩-2-甲酰胺，m.p.185-186℃(鹽酸鹽)32. 5-氯-N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)噻吩-2-甲酰胺，m.p.129-131℃33. 5-氯-N-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)噻吩-2-甲酰胺，m.p.136-138℃34. 5-氯-N-(2-[外-6-(5-氯-2-噻吩基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)噻吩-2-甲酰胺35.N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯并[b]呋喃-2-甲酰胺，m.p.250-251℃(鹽酸鹽)36. 3-氯-N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，m.p.104-106℃37. 3-氯-N-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺38. 3-氯-N-(2-[外-6-對(duì)-硝基苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺39.N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)茚-3-甲酰胺40.N-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)茚-3-甲酰胺
41.N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)環(huán)丙烷甲酰胺，m.p.104-105℃42.N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)環(huán)戊烷甲酰胺，m.p.78-82℃43.N-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)環(huán)戊烷甲酰胺44.N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)環(huán)己烷甲酰胺，m.p.111-113℃45.N-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)環(huán)己烷甲酰胺，m.p.106-107℃46.N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)萘-1-甲酰胺，m.p.202-204℃(鹽酸鹽)47.N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)吲哚-2-甲酰胺48.N-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)吲哚-3-甲酰胺實(shí)施例49外-6-對(duì)-氟苯基-3-[2-(1-萘基)乙基]-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷將2.5g(13.1mM[sic])外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷的50ml二甲苯溶液與3.2g(13.6mM[sic])1-(2-溴乙基)萘、1.9g(13.1mM[sic])碳酸鉀精細(xì)粉末和0.5g碘化鉀進(jìn)行混合，并于劇烈攪拌下回流2小時(shí)。冷卻后，混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分(pH＝10)。水相用[sic]二氯甲烷再萃取兩次，在用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(6.7g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇97.5∶2.5)純化。
將游離堿(3.3g)溶于乙醚和少量乙酸乙酯中，并在冰冷卻下與過(guò)量醚化的鹽酸溶液混合。于氮?dú)夥障聻V出沉淀的鹽酸鹽，用乙醚洗滌并于40℃真空干燥箱中干燥，得到1.2g(24％)白色精細(xì)粉末，m.p.212-214℃(鹽酸鹽)。
用相同的方法可以制得下列化合物50.外-6-對(duì)-氯苯基-3-[2-(1-萘基)乙基]-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.215-216℃(鹽酸鹽)51.外-6-間-氯苯基-3-[2-(1-萘基)乙基]-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.185-187℃(鹽酸鹽)52.外-6-(5-氯-2-噻吩基)-3-[2-(1-萘基)乙基]-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.209-210℃(鹽酸鹽)53.外-6-對(duì)-氟苯基-3-[2-(2-萘基)乙基]-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.163-164℃(鹽酸鹽)54.外-6-對(duì)-氟苯基-3-[1-萘基甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.114-116℃(馬來(lái)酸鹽)55.外-6-對(duì)-氟苯基-3-[2-萘基甲基]-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，m.p.153-155℃(鹽酸鹽)56. 4-(6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基)-1-(噻吩-2-基)丁-1-酮，m.p.197-199℃(鹽酸鹽)57. 4-(6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基)-1-(噻吩-2-基)丁-1-酮，m.p.176-177℃(鹽酸鹽)實(shí)施例58
N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-苯基-2-吡咯烷酮酒石酸鹽a)將25.0g(131mM[sic])外-6-(對(duì)-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷的350ml THF溶液與74.0g(523mM[sic])1-溴-2-氯乙烷和18.0g(131mM[sic])碳酸鉀精細(xì)粉末進(jìn)行混合并于劇烈攪拌下回流15小時(shí)。冷卻后，混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于甲基叔丁基醚和水之間配分。
調(diào)至pH＝10后，水相用甲基叔丁基醚再萃取兩次，用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(34.8g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷)純化，分離得到21.9g(66％)淺黃色油狀3-(β-氯乙基)-外-6-(對(duì)-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷。b)于室溫氮?dú)夥障拢瑢?.30g(9.9mM[sic])80％氫化鈉加到1.56g(9.9mM[sic])4-苯基-2-吡咯烷酮的30ml DMF溶液中，并于120℃劇烈攪拌下將混合物加熱1小時(shí)。冷卻后，加入2.5g(9.9mM[sic])3-(β-氯乙基)-外-6-(對(duì)-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷，并于加熱浴溫度為140℃下將混合物再攪拌2小時(shí)。冷卻后，混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于甲基叔丁基醚和水之間配分。調(diào)至pH＝10后，水相用甲基叔丁基醚再萃取兩次，用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(3.5g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇97∶3)純化。將純化的游離堿(2.5g)溶于150ml乙醚中并于冰冷卻和攪拌下緩慢地滴加1.0g酒石酸的10ml乙醇溶液，于氮?dú)夥障聻V出沉淀的鹽，于氮?dú)夥障掠靡颐严礈觳⒏稍铩７蛛x得到3.2g(61％)所述酒石酸鹽產(chǎn)物，m.p.74-77℃。
實(shí)施例59
N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯并噁唑啉酮a)將10g(74mM[sic])2-苯并噁唑啉酮的150ml 1，2-二氯乙烷溶液與7.1g(111mM[sic])氫氧化鉀粉末(88％)和0.5g氯化芐基三乙基銨(TEBAC)進(jìn)行混合并于劇烈攪拌下回流4小時(shí)。冷卻后，混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分。
水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(11.7g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷)純化，分離得到8.2g(56％)N-(2-氯)乙基-2-苯并噁唑啉酮。b)將2.5g(13.1mM[sic])外-6-(對(duì)-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷的40ml二甲苯溶液與3.0g(15.2mM[sic])N-(2-氯)乙基-2-苯并噁唑啉酮以及加有0.3g碘化鉀的1.8g(13.1mM[sic])碳酸鉀精細(xì)粉末進(jìn)行混合，并于劇烈攪拌下回流7小時(shí)。冷卻后，混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分。
調(diào)至pH＝10后，水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(6.5g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲基98∶2)純化，分離得到3.5g(76％)產(chǎn)物，m.p.138-140℃(富馬酸鹽)。
實(shí)施例60N-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)異二氫氮雜茚酮a)將13.3g(100mM[sic])2-苯并[c]吡咯酮的200ml 1，2-二氯乙烷溶液與9.6g(150mM[sic])氫氧化鉀粉末(88％)和0.5g氯化芐基三乙基銨(TEBAC)進(jìn)行混合，并于劇烈攪拌下回流5小時(shí)。冷卻后，混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分。
調(diào)至pH＝6后，水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(15.0g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇97∶3)純化，分離得到9.8g(50％)淺黃色油狀N-(2-氯)乙基異二氫氮雜茚酮。b)將2.5g(13.1mM[sic])外-6-(對(duì)-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷的50ml二甲苯溶液與2.75g(14.0mM[sic])N-(2-氯)乙基異二氫氮雜茚酮以及加有0.5g碘化鉀的2.0g(14.0mM[sic])碳酸鉀精細(xì)粉末進(jìn)行混合并于劇烈攪拌下回流8小時(shí)。冷卻后，混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分。
調(diào)至pH＝10后，水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(5.6g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲基96∶4)純化，分離得到3.5g(76％)產(chǎn)物，m.p.223-225℃(鹽酸鹽)。
用與實(shí)施例60相同的方法制得下列化合物61. 1-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)吲唑，m.p.164-166℃(鹽酸鹽[sic])62. 1-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-1，8-萘磺酸內(nèi)酯，m.p.206-2 08℃(鹽酸鹽)63. 4-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-1，4-苯并噁嗪-3-酮，m.p.166-168℃(甲苯磺酸鹽)64. 1-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)喹喔啉-2(1H)-酮，m.p.54-56℃(酒石酸鹽)實(shí)施例651-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-二氫氮雜茚酮a)將13.3g(100mM[sic])2-羥基吲哚的150ml 1，2-二氯乙烷溶液與11.0g(173mM[sic])氫氧化鉀粉末(88％)和0.5g氯化芐基三乙基銨(TEBAC)進(jìn)行混合，并于劇烈攪拌下回流6小時(shí)。冷卻后，混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分。
水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(15.5)g[sic]用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇99∶1)純化，分離得到7.1gN-(2-氯)乙基-2-羥基吲哚和相應(yīng)的螺環(huán)丙基衍生物的混合物。b)將3.4g(17.8mM[sic])外-6-(對(duì)-氟苯基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷的50ml二甲苯溶液與5.2g上述產(chǎn)物的混合物以及加有0.5g碘化鉀的3.3g(24.0mM[sic])碳酸鉀精細(xì)粉末進(jìn)行混合，并于劇烈攪拌下回流9小時(shí)。冷卻后，混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分。
調(diào)至pH＝10后，水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(8.4g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲基99∶1)純化，分離得到3.5g混合產(chǎn)物(1∶1)，將其進(jìn)行更細(xì)致的柱色譜(硅膠，洗脫劑正己烷/乙酸乙酯1∶1)分離。
分離得到1.9g(31％)1-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-二氫氮雜茚酮作為極性物質(zhì)，m.p.91-93℃(酒石酸鹽)。
實(shí)施例661-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)螺[環(huán)丙烷-1′，3-二氫氮雜茚-2-酮]作為從實(shí)施例65b所述產(chǎn)物混合物中的非極性組分，分離得到1.4g(21％)1-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)螺[環(huán)丙烷-1′，3-二氫氮雜茚-2-酮]，在轉(zhuǎn)變成酒石酸鹽后，于129℃分解。
實(shí)施例675-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮將3.0g(15.7mM[sic])外-6-對(duì)-氟苯基-7-甲基-1，5-順-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷的60ml二甲苯溶液與4.4g(15.7mM[sic])5-β-氯乙基-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮(用EP 110 435中相應(yīng)的合成方法由苯基胍和α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯制得)、2.2g(15.7mM[sic])碳酸鉀精細(xì)粉末和0.4g碘化鉀進(jìn)行混合并于劇烈攪拌下回流10小時(shí)。
冷卻后，化合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，殘余物于二氯甲烷和水之間配分(pH＝10，濾除不溶的絮狀物)。水相用二氯甲烷再萃取兩次，用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)相濃縮。粗產(chǎn)物(8.2g)用柱色譜法(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇93∶7)純化。分離得到5.3g(78％)產(chǎn)物，m.p.61-63℃。
用相同的方法可以制得下列化合物68. 5-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-芐基氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，m.p.144-146℃(二鹽酸鹽)69. 5-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-氰基氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮
70. 5-(2-[外-6-對(duì)-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮71. 5-(2-[外-6-間-氯苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮72. 5-(2-[外-6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮73. 5-(2-[外-6-噻吩-3-基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮實(shí)施例745-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-(N-甲基-N-苯基)氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮于劇烈攪拌下，將2.9g(6.7mM[sic])5-(2-[外-6-對(duì)-氟苯基-3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-苯氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮的30ml DMF溶液分批與0.21g(7.0mM[sic])氫化鈉(80％)混合(放熱反應(yīng))。將混合物于70℃下再攪拌0.3小時(shí)，然后加入1.0g(7.0mM[sic])碘甲烷。將反應(yīng)混合物于90℃下攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮。殘余物于水和甲基叔丁基醚之間配分(pH＝10)，水相用甲基叔丁基醚再萃取兩次。將有機(jī)相干燥并濃縮，得到1.2g(40％)產(chǎn)物，m.p.115-117℃(鹽酸鹽×2H2O)。
權(quán)利要求
1.下列式I的N-取代的3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物以及它們與生理上耐受的酸所形成的鹽 其中R1為未被取代的或者被鹵原子或C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基、氨基、單甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基基團(tuán)一取代或二取代的苯基或噻吩基，R2為氫原子或未被取代的或者被鹵素、甲氧基、羥基或氨基取代的的苯基，n為1、2、3或4，A為氫原子或下列之一的基團(tuán) R3為氫原子或羥基，R4為氫原子或者R3和R4一起代表氧原子，R5為未被取代的或者被氟或氯取代的噻吩基或萘基，R6為氫原子或甲基，R7為被氟、氯、羥基或甲氧基二取代的或者被氨基、C1-C4-烷氨基或二-C1-C4-烷氨基一取代的苯基或者是未被取代的或者被氟、氯或硝基或C3-C6-環(huán)烷基取代的噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、N-甲基吲哚基或茚基，R8為氫、氟、氯、C1-C4-烷基、甲氧基或氨基，R9為氫或甲基，和R10為氫或甲基，或者R9和R10與所述環(huán)的碳原子一起代表一個(gè)螺環(huán)丙烷環(huán)，R11為未被取代的或者被氟或氯取代的苯基或芐基，或者氰基。
2.權(quán)利要求1所述N-取代的3-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物在控制疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了上列式I化合物及其制備方法。所述新的化合物適用于控制疾病，其中所述取代基如說(shuō)明書中定義。
文檔編號(hào)C07D209/46GK1136807SQ94194394
公開(kāi)日1996年11月27日 申請(qǐng)日期1994年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月4日
發(fā)明者G·施泰納, R·蒙施奧爾, L·翁格爾, H·-J·特申多夫, T·赫格 申請(qǐng)人:Basf公司