一種合成1,8-二氮雜螺[4,5]癸烷-3-羥基-1-芐基-8-羧酸叔丁酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成雙環(huán)化合物1，8_二氮雜螺[4.5]癸烷-3-羥基-1-芐 基-8-羧酸叔丁酯的方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 氮雜螺雙環(huán)化合物可以用來(lái)合成作為預(yù)防神經(jīng)和精神紊亂的阿立新受體拮抗劑 以及合成抗毒蕈堿活性化合物。
[0003] 雙環(huán)化合物一直以來(lái)都是有機(jī)合成的難點(diǎn)，公開(kāi)報(bào)道的文獻(xiàn)和專(zhuān)利相對(duì)較少，雙 環(huán)化合物1，8-二氮雜螺[4. 5]癸烷-3-羥基-1-芐基-8-羧酸叔丁酯（CAS: 1357353-34-4) 的合成未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，目前市場(chǎng)上也僅只有三家供應(yīng)商。為了更好的開(kāi)發(fā)該化合物的應(yīng)用， 就迫切需要找到一種相對(duì)簡(jiǎn)便的路線來(lái)合成該化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了彌補(bǔ)該類(lèi)化合物合成方法較少的缺陷，本發(fā)明提供一種合成雙環(huán)化合物 1，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-羥基-1-芐基-8-羧酸叔丁酯的方法。采用簡(jiǎn)單易得的起始 原料N-Boc-4-哌啶酮，經(jīng)過(guò)連續(xù)的脫水縮合、烯丙基格氏加成、環(huán)氧化和去質(zhì)子關(guān)環(huán)四個(gè) 步驟后，順利地得到了目標(biāo)產(chǎn)物。
[0005] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種合成1，8-二氮雜螺[4.5]癸 烷-3-羥基-1-芐基-8-羧酸叔丁酯的方法，其特征在于包括以下步驟：
[0007] 第一步、式I酮與1-1.2當(dāng)量芐胺在脫水劑存在下甲苯或二甲苯溶劑中回流分 水，當(dāng)反應(yīng)不再進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)液或過(guò)濾掉分子篩脫水劑后的濾液旋蒸至干得到式II芐基亞 胺粗品，直接用于下步反應(yīng)中；
[0008] 第二步、控溫-10 °C -0 °C下，將式II芐基亞胺溶解在四氫呋喃中，緩慢滴加 1. 2-1. 5當(dāng)量的烯丙基格氏試劑反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，分層后，有機(jī) 層飽和食鹽水洗，有機(jī)層旋干得到加成產(chǎn)物式III粗品，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)中；
[0009] 第三步、控溫0_20°C下，將式III溶解在二氯甲烷中，加入1-1. 5當(dāng)量NBS反應(yīng)，檢 測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，加入無(wú)機(jī)堿水溶液發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，分出有機(jī)層，旋干后得到式 IV環(huán)氧化合物粗品；
[0010] 第四步、將式IV環(huán)氧化合物溶解在無(wú)水四氫呋喃中，控溫-10°c-〇°c下，加入 1. 2-2. 0當(dāng)量有機(jī)去質(zhì)子試劑，隨后回流反應(yīng)2-5小時(shí)后，檢測(cè)反應(yīng)完畢，加入5-10%鹽 酸調(diào)節(jié)PH為3-4,分出有機(jī)層，水層再加入無(wú)機(jī)堿調(diào)節(jié)PH = 9-10,二氯甲烷萃取，飽和 食鹽水洗，有機(jī)層無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾蒸干溶劑后，得到式V關(guān)環(huán)產(chǎn)物，四步反應(yīng)總收率 32-35 % 〇
[0011] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第一步所述脫水劑選自4A分子篩、5A分子篩、三氟 化硼乙醚、對(duì)甲苯磺酸、濃硫酸。
[0012] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第二步所述稀丙基格氏試劑選自稀丙基氯化鎂或 烯丙基溴化鎂。
[0013] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第三步和第四步中，所述無(wú)機(jī)堿均選自氫氧化鈉或 氫氧化鉀。
[0014] 進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，第四步中，所述去質(zhì)子試劑選自氫化鈉或正丁基 鋰。
[0015] 上述操作均需要在氮?dú)饣驓鍤夥諊逻M(jìn)行，每步中間體盡管都可以向下直接進(jìn)行 連續(xù)反應(yīng)，然而如果每步柱層析純化后，再進(jìn)行下步，總收率比目前會(huì)提高10-15 %。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 實(shí)施例1
[0017] 第一步、在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，依次加入N-Boc-4-哌啶酮（8.0克，0.04摩爾）與芐胺（4.7 克，0. 044摩爾）和甲苯80毫升，隨后加入15克4A分子篩，升溫至回流分水，反應(yīng)完成后， 過(guò)濾掉分子篩，濾液旋蒸至干得到式II芐基亞胺粗品11. 9克，直接用于下步反應(yīng)中；
[0018] 第二步、控溫_10°C _0°C下，將式II芐基亞胺11. 9克溶解在77毫升無(wú)水四氫呋喃 中，緩慢滴加1. 4當(dāng)量的2M烯丙基氯化鎂四氫呋喃溶液，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨淬滅 反應(yīng)至PH = 4,分層后，有機(jī)層飽和食鹽水洗，有機(jī)層旋干得到加成產(chǎn)物式III粗品9. 8克，直 接進(jìn)行下一步反應(yīng)中；
[0019] 第三步、控溫0_20°C下，將式III粗品9.8克溶解在120毫升二氯甲烷中，加入1.2 當(dāng)量NBS反應(yīng)，檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，加入1M氫氧化鈉水溶液調(diào)PH = 10-11，室溫?cái)嚢?，反?yīng)結(jié) 束后，分出有機(jī)層，旋干后得到式IV環(huán)氧化合物粗品8. 6克；
[0020] 第四步、將式IV環(huán)氧化合物粗品8. 6克溶解在60毫升無(wú)水四氫呋喃中，控 溫-10°C -0°c下，加入1.5當(dāng)量2. 5M正丁基鋰己烷溶液，滴加完畢后，自然回升至室溫，隨 后回流反應(yīng)3小時(shí)后，檢測(cè)反應(yīng)完畢，小心加入10%鹽酸調(diào)節(jié)PH為3-4,分出有機(jī)層，水層 再加入1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH = 9-10, 50毫升二氯甲烷萃取兩次，飽和食鹽水洗，有機(jī)層無(wú)水 硫酸鈉干燥，過(guò)濾蒸干溶劑后，得到式V關(guān)環(huán)產(chǎn)物4. 4克，總收率32%，HNMR(400MHz，⑶Cl3 ):7. 24-7. 47 (m, 5H), 4. 17-4. 32 (m, 3H), 3. 82 (m, 1H), 3. 59 (m, 1H), 2. 62-2. 98 (m, 5H), 2. 26 ( m，1H)，2. 01 (m，1H)，1. 59-1. 84 (m，3H)，1. 49 (s，9H)。
[0021] 實(shí)施例2
[0022] 第一步、在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，依次加入N-Boc-4-哌啶酮（8.0克，0.04摩爾）與芐胺（5. 1 克，0. 048摩爾）和甲苯80毫升，隨后加入15克4A分子篩，升溫至回流分水，反應(yīng)完成后， 過(guò)濾掉分子篩，濾液旋蒸至干，柱層析（正己烷/乙酸乙酯=15:1-10:1)后得到式II芐基 亞胺9. 2克，直接用于下步反應(yīng)中；
[0023] 第二步、控溫_10°C_0°C下，將式II芐基亞胺9. 2克溶解在100毫升無(wú)水四氫呋喃 中，緩慢滴加1. 2當(dāng)量的1M烯丙基溴化鎂四氫呋喃溶液，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨淬滅 反應(yīng)至PH=4-5,分層后，有機(jī)層飽和食鹽水洗，有機(jī)層旋干得到加成產(chǎn)物式III粗品9. 8克， 直接進(jìn)行下一步反應(yīng)中；
[0024] 第三步、控溫0_20°C下，將式III粗品9.8克溶解在120毫升二氯甲烷中，加入1.2 當(dāng)量NBS反應(yīng)，檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，加入2M氫氧化鉀水溶液調(diào)PH = 10,室溫?cái)嚢?，反?yīng)結(jié)束 后，分出有機(jī)層，旋干后柱層析（正己烷/乙酸乙酯=15:1-10:1)后得到式IV環(huán)氧化合物 8.8克；
[0025] 第四步、將式IV環(huán)氧化合物8. 8克溶解在60毫升無(wú)水四氫呋喃中，控 溫-10°C _0°C下，加入1.2當(dāng)量2. 5M正丁基鋰己烷溶液，滴加完畢后，自然回升至室溫，隨 后回流反應(yīng)5小時(shí)后，檢測(cè)反應(yīng)完畢，小心加入8%鹽酸調(diào)節(jié)PH為4,分出有機(jī)層，水層再加 入2M氫氧化鉀調(diào)節(jié)PH = 9-10, 50毫升二氯甲烷萃取兩次，飽和食鹽水洗，有機(jī)層無(wú)水硫酸 鈉干燥，過(guò)濾蒸干溶劑后，得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物式V 5. 8克，總收率42%，HNMR(400MHz，raCl3):7. 24-7. 47 (m, 5H), 4. 17-4. 32 (m, 3H), 3. 82 (m, 1H), 3. 59 (m, 1H), 2. 62-2. 98 (m, 5H), 2. 26 (m, 1H )，2. 01 (m, 1H)，1. 59-1. 84 (m, 3H), 1. 49 (s, 9H)。
[0026] 以上，僅為本發(fā)明較佳的【具體實(shí)施方式】，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何 熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明披露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明 構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成1，8-二氮雜螺[4. 5]癸烷-3-羥基-1-芐基-8-羧酸叔丁酯的方法，其特 征在于包括以下步驟：第一步、式I酮與1-1. 2當(dāng)量芐胺在脫水劑存在下甲苯或二甲苯溶劑中回流分水，當(dāng) 反應(yīng)不再進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)液或過(guò)濾掉分子篩脫水劑后的濾液旋蒸至干得到式II芐基亞胺粗 品，直接用于下步反應(yīng)中； 第二步、控溫-l〇°C -O°C下，將式II芐基亞胺溶解在四氫呋喃中，緩慢滴加1. 2-1. 5當(dāng) 量的烯丙基格氏試劑反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，分層后，有機(jī)層飽和食 鹽水洗，有機(jī)層旋干得到加成產(chǎn)物式III粗品，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)中； 第三步、控溫0-20°C下，將式III溶解在二氯甲烷中，加入1-1. 5當(dāng)量NBS反應(yīng)，檢測(cè)反 應(yīng)結(jié)束后，加入無(wú)機(jī)堿水溶液發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，分出有機(jī)層，旋干后得到式IV環(huán) 氧化合物粗品； 第四步、將式IV環(huán)氧化合物溶解在無(wú)水四氫呋喃中，控溫-10°c -0°c下，加入1.2-2. 0 當(dāng)量有機(jī)去質(zhì)子試劑，隨后回流反應(yīng)2-5小時(shí)后，檢測(cè)反應(yīng)完畢，加入5-10%鹽酸調(diào)節(jié)PH為 3-4,分出有機(jī)層，水層再加入無(wú)機(jī)堿調(diào)節(jié)PH = 9-10,二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗，有機(jī)層 無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾蒸干溶劑后，得到式V關(guān)環(huán)產(chǎn)物，四步反應(yīng)總收率32-35%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法，其特征在于：第一步中，所述脫水劑選自4A分子篩、 5A分子篩、三氟化硼乙醚、對(duì)甲苯磺酸、濃硫酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法，其特征在于：第二步中，所述烯丙基格氏試劑選自烯 丙基氯化鎂或烯丙基溴化鎂。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法，其特征在于：第三步和第四步中，所述無(wú)機(jī)堿均選自 氫氧化鈉或氫氧化鉀。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述合成方法，其特征在于：第四步中，所述去質(zhì)子試劑選自氫化鈉 或正丁基鋰。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種合成雙環(huán)化合物1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-羥基-1-芐基-8-羧酸叔丁酯的方法。采用簡(jiǎn)單易得的起始原料N-Boc-4-哌啶酮，經(jīng)過(guò)連續(xù)的脫水縮合、烯丙基格氏加成、環(huán)氧化和去質(zhì)子關(guān)環(huán)四步反應(yīng)，得到1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-3-羥基-1-芐基-8-羧酸叔丁酯。
【IPC分類(lèi)】C07D471/10
【公開(kāi)號(hào)】CN105153159
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510613027
【發(fā)明人】高峰, 曾賽蘭
【申請(qǐng)人】上海晉魯醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2015年9月23日