本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及N-萘烷基取代的含氮雜環(huán)衍生物、其制備方法及其在預(yù)防或治療腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：癌癥是全世界嚴(yán)重關(guān)切的公共健康問題，也是尚未攻克的人類健康的最大威脅之一。腫瘤的發(fā)生是以細(xì)胞自身對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、功能及凋亡等信號(hào)的錯(cuò)誤應(yīng)答為特征的。目前，在臨床上使用的抗腫瘤藥物包括細(xì)胞毒類藥物、激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、HDAC抑制劑和hedgehog抑制劑等。Mdm2是一個(gè)泛素連接酶，其至關(guān)重要的功能是對(duì)p53進(jìn)行多聚泛素化，促進(jìn)其進(jìn)入蛋白酶體降解。p53被稱為細(xì)胞的“基因衛(wèi)士”，正常細(xì)胞中p53基因維持穩(wěn)定的低轉(zhuǎn)錄水平，且細(xì)胞中濃度低到幾乎難以檢測(cè)，其主要原因是Mdm2對(duì)p53的泛素化降解作用和轉(zhuǎn)錄功能抑制作用(CellDeathDiffer.2010，17(1)：86-92)。細(xì)胞受到DNA損傷、原癌因子的激活、活性氧的刺激、營(yíng)養(yǎng)匱乏等壓力刺激時(shí)，p53將被激活，穩(wěn)定且激活的p53就可以招募一些輔轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到DNA的特定區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)錄調(diào)控下游基因的表達(dá)，產(chǎn)生一系列的生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、衰老、凋亡和代謝。研究表明，許多腫瘤組織中Mdm2過表達(dá)，從而使得腫瘤細(xì)胞中p53蛋白的轉(zhuǎn)錄功能和水平都有很大程度的下降，進(jìn)而減弱p53對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用(Curr.CancerDrugTargets2005，5，3-8)。此外，Mdm2還通過非p53依賴的途徑而產(chǎn)生致癌作用(TrendsinBiochemicalSciences2009，34(6)：279-286)，例如，Mdm2可通過多聚泛素化導(dǎo)致抑癌因子Rb蛋白降解(Nature1995，375，694-698；EMBOJ.2005，24，160-169)；Mdm2通過激活E2F1的轉(zhuǎn)錄功能進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程(Nature1995，375，691-694)；Mdm2可促進(jìn)抑癌因子p21的蛋白酶體降解(EMBOJ.2003，22，6365-6377)等。總之，Mdm2在調(diào)控細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是一個(gè)確證的致癌因子。因此，抑制Mdm2的功能有望成為腫瘤治療的新途徑。目前，基于Mdm2的抗腫瘤新藥研究主要是研制Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作 用抑制劑(Curr.Med.Chem.2014；21(5)：553-74)，且已有若干Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑(如：AMG232、DS-3032b、MI-77301等)進(jìn)入臨床研究階段。盡管Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑在臨床試驗(yàn)中顯示了一定的抗腫瘤作用，但該類抑制劑具有明顯的作用機(jī)制相關(guān)的局限性，例如，該類藥物的療效高度依賴p53的狀態(tài)，因而對(duì)p53突變腫瘤(在50％以上的腫瘤中p53是突變或缺失的)療效有限(CellCycle2011，10，1590-1598)。此外，Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑可顯著提高細(xì)胞中Mdm2的表達(dá)(Mdm2是p53的靶基因，p53水平的升高反而會(huì)促進(jìn)Mdm2的表達(dá))，并通過抑制Mdm2的自身泛素化降解而增加Mdm2的穩(wěn)定性，其結(jié)果是負(fù)反饋地增強(qiáng)了Mdm2的致癌效應(yīng)，并因此而可能產(chǎn)生藥物抵抗(CellCycle2011，10，1590-1598)。近年來，去泛素化酶USP7作為抗腫瘤新靶標(biāo)受到了關(guān)注。USP7可通過對(duì)Mdm2去泛素化而抑制Mdm2的泛素化降解，從而提高其穩(wěn)定性(MolCell.2004，26；13(6)：879-86)。研究表明，USP7在前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤中過表達(dá)(Nature2008，455，813-818；CancerCell2012，22，345-358)。USP7抑制劑可以有效降低細(xì)胞中Mdm2的含量，并通過p53依賴和非p53依賴的途徑發(fā)揮抑制腫瘤的作用(CancerCell2012，22，345-358；CellDeathandDisease2013，4，e867；NatCellBiol.2006，8(10)：1064-73；Nature2008，455，813-818)。目前在研的USP7抑制劑種類較少，且選擇性較差(中國(guó)藥物化學(xué)雜志2013，23，486-492)。此外，現(xiàn)有USP7抑制劑與USP7的結(jié)合位點(diǎn)及作用方式也尚不清楚。代表性的USP7抑制劑包括P5091，其對(duì)多發(fā)性骨髓瘤具有顯著的抑制作用(CancerCell2012，22，345-358)。綜上所述，與Mdm2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制劑相比，能夠降低Mdm2穩(wěn)定性進(jìn)而降低其含量的藥物在抗腫瘤療效方面更具優(yōu)勢(shì)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明人基于USP7底物結(jié)合域-Mdm2肽的蛋白共晶結(jié)構(gòu)(PLoSBiol2006，4(2)：e27)，采用片段生成法，設(shè)計(jì)并合成了一系列新型化合物，通過抗腫瘤生物活性評(píng)價(jià)及作用機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)了一類具有全新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤活性化合物。該類化合物可顯著降低腫瘤細(xì)胞中Mdm2的含量，且具有劑量依賴性。本發(fā)明公開了如 下式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：其中，K、M獨(dú)自選自CH、N或CR4；L為CH、N或CR5；R1為H、NO2、鹵素、CN、三氟甲基、Y-R8、COR9、COOR10、CONR11R12、SO2NR11R12、或非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基；R2為H、NO2、鹵素、CN、三氟甲基、甲酰基、CH(R6)XR7、COR9、COOR10、CONR11R12、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基R3、R6獨(dú)自選自H、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基；n為0～2；R7為H、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的芐基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基；R4、R5獨(dú)自選自H、鹵素、甲?；?、COR9、COOR10、CONR11R12、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的芐基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基；或R5和R6與其他原子一起形成一個(gè)4～8元環(huán)；R8為H、COR9、SO2R13、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的芐基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基、取代或非取代的雜芳基甲基；R9、R10、R11、R12、R13獨(dú)自選自H、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的芐基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基；X為NR14或O；Y為O、NR14、S、SO或SO2；R14獨(dú)自選自H、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基。在本發(fā)明中，K優(yōu)選CH或CR4；M優(yōu)選N或CH；L優(yōu)選CH或CR5；R1優(yōu)選Y-R8、COR9、COOR10、CONR11R12、SO2NR11R12、或非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基；R2優(yōu)選CH(R6)XR7、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基R3、R6優(yōu)選自H、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基；n優(yōu)選0或1；R7優(yōu)選H、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的芐基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基；R4、R5優(yōu)選H、鹵素、甲酰基、COR9、COOR10、CONR11R12、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的芐基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基；或R5和R6與其他原子一起形成一個(gè)4～8元環(huán)；R8優(yōu)選H、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的芐基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基、取代或非取代的雜芳基甲基；R9、R10、R11、R12、R13優(yōu)選1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、取代或非取代的芐基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基；X優(yōu)選NR14或O；Y優(yōu)選O、NR14、S、SO或SO2；R14優(yōu)選H、1～12個(gè)碳的烷基、取代的烷基、非取代的或一個(gè)或多個(gè)取代的芳基或雜芳基。進(jìn)一步地，本發(fā)明的優(yōu)選化合物如下：本發(fā)明的另一目的是提供了該類化合物的合成方法.具體包括以下步驟：(1)將化合物I與R5-X在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)制得化合物II-a，采用的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫化鈉，優(yōu)選碳酸鉀；采用的溶劑選自DMF、丙酮、乙腈，優(yōu)選DMF；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；采用溫度為零下20℃至120℃，優(yōu)選60℃至100℃。(2)化合物II或II-a發(fā)生還原反應(yīng)制得化合物III或III-3，采用的還原試劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、四氫鋁鋰，優(yōu)選硼氫化鈉；采用的溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃，優(yōu)選甲醇；采用的反應(yīng)時(shí)間為0.5-10小時(shí)；采用溫度為零下20℃至100℃，優(yōu)選0℃至30℃。(3)化合物III或III-3與鹵化試劑發(fā)生取代反應(yīng)生成化合物IV或IV-a，采用的鹵化試劑選自三溴化磷、液溴、四溴化碳、氯化亞楓，優(yōu)選三溴化磷；采用的溶劑選自二氯甲烷、乙腈、乙醚，優(yōu)選二氯甲烷；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；采用溫度為零下20℃至60℃，優(yōu)選0℃至25℃。(4)化合物IV或IV-a與含NH的雜環(huán)或芳雜環(huán)在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)制得化合物V或V-a。采用的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫，優(yōu)選碳酸鉀；采用的溶劑為DMF、丙酮、乙腈，優(yōu)選DMF；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；采用溫度為零下20℃至120℃，優(yōu)選60℃至120℃。(5)化合物VI-1發(fā)生還原反應(yīng)制得化合物VI-1a，采用的還原試劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、四氫鋁鋰，優(yōu)選硼氫化鈉；采用的溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃，優(yōu)選甲醇；采用的反應(yīng)時(shí)間為0.5-10小時(shí)；采用溫度為零下20℃至100℃，優(yōu)選0℃至30℃。(7)化合物VI-2發(fā)生還原胺化反應(yīng)制得VI-2a，采用的還原試劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉，優(yōu)選腈基硼氫化鈉；采用的溶劑為甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃，優(yōu)選甲醇；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；采用溫度為零下20℃至100℃，優(yōu)選25℃至50℃。(8)化合物VI-3在堿性條件下發(fā)生烷基化反應(yīng)制得VI-3a，采用的堿性試劑選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀；采用的溶劑為甲醇、乙醇、乙腈，優(yōu)選甲醇；采用的反應(yīng)時(shí)間為1-24小時(shí)；采用溫度為零下20℃至120℃，優(yōu)選20℃至80℃。具體的化合物制備方法參照實(shí)施例。本發(fā)明的又一目的是提供了化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備預(yù)防和治療腫瘤的藥物中的用途。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明中化合物具有顯著的抗腫瘤細(xì)胞增殖作用。下面是本發(fā)明的化合物的部分藥理實(shí)驗(yàn)及結(jié)果?！?】體外細(xì)胞活性藥理實(shí)驗(yàn)1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康模翰捎肅CK-8染色法測(cè)定各化合物對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116體外增殖活性的影響，并計(jì)算各自的半數(shù)抑制濃度IC50。2.實(shí)驗(yàn)材料：本發(fā)明化合物用DMSO溶解配制成母液，使用前采用完全培養(yǎng)基稀釋成適當(dāng)濃度；試劑：CCK-8試劑盒購(gòu)自南京建成生物科技有限公司；培 養(yǎng)基：改良型RMPI-1640培養(yǎng)基：購(gòu)自Hyclone公司；類胎牛血清：購(gòu)自Hyclone公司；96孔細(xì)胞培養(yǎng)板購(gòu)自Costar公司。3.實(shí)驗(yàn)方法：取活細(xì)胞比例達(dá)90％以上的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)采用EnoGeneCellTMCountingKit-8(CCK-8)細(xì)胞活力檢測(cè)試劑盒。細(xì)胞消化、計(jì)數(shù)、制成濃度為3×104個(gè)/ml的細(xì)胞懸液，96孔板中每孔加入100μl細(xì)胞懸液(每孔3×103個(gè)細(xì)胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)；用完全培養(yǎng)基稀釋藥物至所需濃度，每孔加入100μL相應(yīng)的含藥物的培養(yǎng)基，同時(shí)設(shè)立陰性對(duì)照組，溶媒對(duì)照組。每組5個(gè)復(fù)孔；96孔板置于37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72小時(shí)；每孔加入10μLCCK-8溶液，將培養(yǎng)板在培養(yǎng)箱內(nèi)孵育3.5小時(shí)，用酶標(biāo)儀測(cè)定在450nm處的OD值，計(jì)算不同濃度狀態(tài)下的細(xì)胞抑制率并計(jì)算出IC50值。4.實(shí)驗(yàn)結(jié)果：本發(fā)明化合物對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116細(xì)胞株體外增殖的抑制活性(IC50)見下表?；衔颕C50(μM)化合物IC50(μM)化合物IC50(μM)化合物IC50(μM)I-19.906I-14＞100I-30＞100I-4518.85I-210.08I-1530～100I-3130～100I-46＞100I-311.26I-1630～100I-3230～100I-478.495I-49.077I-17＞100I-33＞100P509112.21I-59.875I-18＞100I-355.060I-611.57I-19＞100I-37＞100I-75.055I-20＞100I-38＞100I-811.03I-21＞100I-39＞100I-94.68I-22＞100I-4030～100I-10＞100I-23＞100I-417.782I-1114.55I-24＞100I-424.177I-1211.25I-2529.27I-4328.55I-1313.1I-277.799I-4430～100上述測(cè)試結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有不同程度的抑制作用。部分化合物顯示了比陽性藥P5091更強(qiáng)的抗腫瘤活性。該結(jié)果提示本發(fā)明化合物可以用于制備抗腫瘤藥物?！?】正常細(xì)胞毒性藥理實(shí)驗(yàn)用類似于腫瘤細(xì)胞抑制活性類似的方法，選用代表化合物I-1進(jìn)行了正常細(xì)胞毒性的藥理實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：結(jié)果表明，代表化合物I-1具有對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性，同時(shí)其抗腫瘤活性具有一定的P53依賴性?！?】體外分子水平藥理實(shí)驗(yàn)——腫瘤細(xì)胞Mdm2的水平測(cè)試(Westernblot)1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康模翰捎肳esternblot方法測(cè)定化合物對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116中Mdm2含量的影響2.實(shí)驗(yàn)材料：本發(fā)明化合物用DMSO溶解配制成母液，使用前采用完全培養(yǎng)基稀釋成適當(dāng)濃度；試劑購(gòu)自生興生物公司；培養(yǎng)基：改良型RMPI-1640培養(yǎng)基：購(gòu)自Hyclone公司；類胎牛血清：購(gòu)自Hyclone公司；96孔細(xì)胞培養(yǎng)板購(gòu)自Costar公司。3.實(shí)驗(yàn)方法：取活細(xì)胞比例達(dá)90％以上的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞消化、計(jì)數(shù)、制成濃度為100000個(gè)/ml的細(xì)胞懸液，12孔板中每孔加入1000μl細(xì)胞懸液(每孔2×105個(gè)細(xì)胞)；12孔板置于37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)貼壁，吸去上層培養(yǎng)基；用完全培養(yǎng)基稀釋藥物至所需濃度，每孔加入1000μL相應(yīng)的含藥物的培養(yǎng)基，同時(shí)設(shè)立陰性對(duì)照組，溶媒對(duì)照組。每組3個(gè)復(fù)孔；12孔板置于37℃，5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)7小時(shí)，除去上層培養(yǎng)基；用PBS清洗細(xì)胞后使用細(xì)胞裂解液裂解細(xì)胞，提取蛋白；將HCT-116細(xì)胞用陽性藥及化合物I-1作用，濃度選擇0μM、15μM、30μM和50μM，相應(yīng)時(shí)間后裂解細(xì)胞，用10％分離膠電泳。結(jié)果表明：隨陽性藥或化合物I-1濃度的升高，Mdm2的細(xì)胞水平顯著降低(圖1，2)。本發(fā)明所述的化合物及其組合物可用于制備抗腫瘤藥物。所述腫瘤包括但不限于如下這些：骨癌，包括(例如)：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(顧軟管型外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞 瘤、軟骨及瘤樣纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤。血液科癌癥，包括(例如)：血液癌癥，如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞系白血病、慢性淋巴細(xì)胞系白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征、霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥。神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，包括(例如)：頭骨癌，如骨癌、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤和畸形性骨炎；腦膜癌，如腦膜瘤、腦膜肉瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤；腦癌，如星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤(松果體瘤)、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤和先天性腫瘤；以及脊髓瘤，如纖維神經(jīng)瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肉瘤。胃腸瘤，包括(例如)：食道癌癥，如鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，如腫瘤、淋巴瘤和平滑肌肉瘤；胰腺癌，如導(dǎo)管腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤和血管活性腸肽瘤；小腸癌，如腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纖維神經(jīng)瘤和纖維瘤；大腸癌，如腺癌、小管腺癌、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤和平滑肌瘤。泌尿系統(tǒng)癌癥，包括(例如)：腎癌，如腺癌、維爾姆斯瘤(腎母細(xì)胞瘤)、淋巴瘤和白血?。话螂缀湍虻腊?，如鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌和腺癌；前列腺癌，如腺癌和肉瘤；睪丸癌，如精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎瘤、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤和脂肪瘤。肺癌，包括(例如)：支氣管癌，如鱗狀細(xì)胞癌、未分化小細(xì)胞癌、未分化大細(xì)胞癌和腺癌；細(xì)支氣管肺泡癌；支氣管腺瘤；肉瘤；淋巴瘤；肺軟骨瘤性錯(cuò)構(gòu)瘤和間皮瘤。肝癌，包括(例如)：肝細(xì)胞癌，如肝細(xì)胞癌；膽管癌；肝胚細(xì)胞瘤；血管肉瘤；肝細(xì)胞腺瘤和血管瘤。皮膚癌，包括(例如)：惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、發(fā)育異常性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、銀屑病。本發(fā)明還提供了一種預(yù)防和治療腫瘤的藥物組合物，其中含有治療有效量的該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物作為活性成份和藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物可以是普通片劑或膠囊、緩釋片劑或膠囊、控釋片劑或膠囊、 顆粒劑、散劑、糖漿劑、口服液、注射劑等制劑學(xué)上常規(guī)的制劑形式。本發(fā)明藥物組合物中該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的劑量隨癥狀和年齡等不同而不同。也可根據(jù)疾病程度的不同和劑型的不同而偏離此劑量范圍。施用本發(fā)明所述化合物進(jìn)行治療或預(yù)防時(shí)，也可與現(xiàn)有治療癌癥的方法(例如，通過化療、放療或手術(shù))組合施用。因此本發(fā)明還提供了一種治療癌癥的方法，包括向患者使用治療有效量的根據(jù)該化合物或其可藥用的鹽形式或制劑的同時(shí)向患者施用治療有效量的一種或多種其他的癌癥化療劑。對(duì)于任何具體的患者，具體的藥物組合形式及具體的治療有效劑量水平需根據(jù)多重因素而定，所述因素包括所治療的腫瘤類型、特征和其惡性程度；所采用的具體化合物的活性；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所采用的具體化合物的給藥時(shí)間、給藥途徑和排泄率；治療持續(xù)時(shí)間及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類似因素。合適的化療劑的例子包括但不限于以下這些：烷化劑：氮芥類，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、苯達(dá)莫司汀、雌莫司?。灰覔蝸啺奉?，塞替哌、亞胺醌；磺酸酯及多元醇類，白消安、二溴甘露醇；亞硝基脲類，環(huán)己亞硝、卡氮芥、嘧啶亞硝脲、甲環(huán)亞硝脲；三氮烯咪唑類，甲氮咪胺；肼類，甲基芐肼?？勾x藥：嘧啶拮抗劑，氟尿嘧啶、阿糖胞苷、呋氟尿嘧啶、雙呋氟尿嘧啶；嘌呤拮抗劑，巰嘌呤、磺巰嘌呤鈉、硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤；葉酸拮抗劑，甲氨蝶呤、氨蝶呤?？鼓[瘤抗生素：絲裂霉素C、博來霉素、放線菌素D、光神霉素、柔紅霉素、阿霉素、色霉素A3、恩霉素、新制癌素、抗癌霉素、素道霉素。植物類抗癌藥：長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿、喜樹堿、羥基喜樹堿、斑蝥素、靛玉紅。激素：腎上腺素皮質(zhì)激素，潑尼松、氫化潑尼松、氫化可的松、地塞米松；雌激素，己烯雌酚、溴乙酰己烷雌酚；雄激素及同化激素，丙酸睪丸酮、甲睪酮、苯丙酸諾龍、萘氧啶、三苯氧胺。其他類型：順氯氨鉑、干擾素、左旋門冬酰胺酶、羥基脲、丙亞胺、丙咪腙、血卟啉；免疫制劑。附圖說明圖1顯示陽性藥p5091作用于HCT-116細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Mdm2水平降低隨藥物濃度增加而降低；圖2顯示化合物I-1作用于HCT-116細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Mdm2水平降低隨藥物濃度增加而降低；圖3是化合物I-1的核磁氫譜；圖4是化合物I-1的核磁碳譜。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例具體說明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實(shí)施例是為了更好的闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例16-芐氧基-萘-2-醛(II)的制備將6-羥基-2-萘酚(150mg，0.87mmol)、碳酸鉀(361mg，2.61mmol)加入干燥的DMF(3ml)中，室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中滴加2-氯-溴芐(223mg，155μl，1.31mmol)后，置于80℃油浴，攪拌至反應(yīng)完全。加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得目標(biāo)化合物(200mg，收率87.5％)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.06(s，1H)，8.48(s，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.50(d，J＝6.7Hz，2H)，7.45-7.21(m，4H)，5.25(s，2H).實(shí)施例2(6-芐氧基-萘-2-基)-甲醇(III)的制備將6-芐氧基-萘-2-醛(II)(200mg，0.76mmol)溶解于干燥甲醇(5ml)中，加入干燥硼氫化鈉(43mg，1.14mmol)，室溫下攪拌2h至反應(yīng)完全。將溶劑蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得目標(biāo)化合物III粗品，直接投入下步反應(yīng)。(190mg，粗品收率94.3％)實(shí)施例32-芐氧基-6-溴甲基-萘(IV)的制備將(6-芐氧基-萘-2-基)-甲醇(III)(150mg，0.57mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，0℃冰浴下滴加三溴化磷的二氯甲烷溶液(384mg，135μl，1.42mmol/1ml)，自然升溫至室溫?cái)嚢?h。加水淬滅，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得目標(biāo)化合物V粗品，直接投入下步反應(yīng)。(110mg，粗品收率59.2％)實(shí)施例41-[(6-芐氧基-萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛(1)的制備將2-芐氧基-6-溴甲基-萘(100mg，0.31mmol)、碳酸鉀(93mg，0.67mmol)、2-甲醛-咪唑(48mg，0.50mmol)溶于DMF，80℃下攪拌至反應(yīng)完全，升至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得目標(biāo)化合物1粗品，直接投入下步反應(yīng)。(110mg，粗品收率94.35％)實(shí)施例51-{1-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-1)的制備將1-[(6-芐氧基-萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛(100mg，0.29mmol)溶于干燥甲醇，加入甲胺醇溶液(0.5ml)，加入過量干燥無水硫酸鈉作為附水劑，室溫?cái)嚢柽^夜；濾去硫酸鈉固體，反應(yīng)液中加入干燥硼氫化鈉固體(17mg，0.44mmol)，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。將溶劑蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得目標(biāo)化合物I-1(90mg，收率86.2％)1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.70(d，J＝8.9Hz，2H)，7.56-7.18(m，9H)，7.03(s，1H)，6.91(s，1H)，5.36(s，2H)，5.19(s，2H)，3.85(s，2H)，2.47(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.14，148.90，145.67，136.69，134.04，131.67，129.35，128.82，128.61，128.05，127.72，127.51，125.66，125.26，120.82，119.72，107.14，70.07，49.71，47.36.35.81.實(shí)施例61-{1-{[6-(2-氯芐氧基)萘-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-2)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5，得目標(biāo)化合物I-2(65mg，收率62.50％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.70(s，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.46(s，1H)，7.42(s，1H)，7.29(s，3H)，7.22(m，2H)，7.02(s，1H)，6.90(s，1H)，5.34(s，2H)，5.29(s，2H)，3.82(s，2H)，2.45(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ156.81，146.32，134.00，131.95，129.42，129.06，128.96，128.81，127.76，127.49，126.97，126.91，125.61，125.34，120.66，119.51，107.31，67.18，49.62，47.79，36.10.實(shí)施例71-{1-{[6-(3-甲氧基芐氧基)萘-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-3)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5，得目標(biāo)化合物I-3(85mg，收率81.70％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.68(s，1H)，7.45(s，1H)，7.36-7.25(m，2H)，7.21(s，2H)，7.04(m，3H)，6.96(s，H)，6.84(s，H)，5.33(s，2H)，5.15(s，2H)，3.80(s，3H)3.11(s，2H)，2.44(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ159.88，157.08，146.32，138.32，134.02，131.84，129.66，129.34，128.86，127.70，127.48，125.63，125.29，120.66，119.66，113.51，113.01，107.22，69.94，55.22，49.62，47.77，36.09.實(shí)施例81-{1-{[6-(3-氯芐氧基)萘-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-4)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5，得目標(biāo)化合物I-4(63mg，收率43.27％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.06(m，6H)，7.01(s，1H)，6.89(s，1H)，5.33(s，2H)，5.14(s，2H)，3.80(s，2H)，2.43(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.22，146.69，139.23，134.98，134.38，132.43，130.29，129.89，129.38，128.57，128.12，127.95，127.84，126.06，125.80，125.77，121.09，119.94，107.65，69.61，50.03，48.20，36.50.實(shí)施例91-{1-{[6-(4-氟芐氧基)萘-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-5)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5，得目標(biāo)化合物I-5(90mg，收率43.27％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(s，2H)，7.42(s.1H)，7.26-7.16(m，3H)，7.08(m，2H)，7.02(s，1H)，6.89(s，1H)，5.33(s，2H)，5.12(s，2H)，3.81(s，2H)， 2.44(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ164.17，160.90，156.95，146.35，133.99，131.95，129.41，129.29，127.68，127.48，125.64，125.36，120.65，119.60，115.64，115.36，107.20，69.39，49.60，47.79，36.10.實(shí)施例101-{1-{[6-(4-甲基芐氧基)萘-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-6)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5，得目標(biāo)化合物I-6(67mg，收率58.44％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(dd，J＝8.4，4.6Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，7.23(m，5H)，7.01(s，1H)，6.89(s，1H)，5.32(s，2H)，5.13(s，2H)，3.80(s，2H)，2.44(s，3H)，2.37(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.63，146.76，143.78，138.26，134.47，134.10，132.18，129.71，129.23，128.10，128.06，127.90，126.05，125.67，121.07，120.18，107.58，70.45，50.06，48.21，36.52，21.57.實(shí)施例111-{1-{[6-(4-氯芐氧基)萘-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-7)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5，得目標(biāo)化合物I-7(220mg，收率75.55％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.39(m，4H)，7.21(m，3H)，7.02(s，1H)，6.90(s，1H)，5.35(s，2H)，5.15(s，2H)，3.82(s，2H)，2.45(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ156.85，146.23，135.23，133.96，133.85，131.96，129.44，128.92，128.77，128.65，127.69，127.52，125.64，125.37，120.68，119.55，107.23，69.28，49.62，47.74，36.06.實(shí)施例121-{1-{[6-(4-硝基芐氧基)萘-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-8)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5，得目標(biāo)化合物I-8(60mg，收率55.81％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(dd，J＝19.8，8.8Hz，4H)，7.32-7.11(m，4H)，7.03(s，1H)，6.91(s，1H)，5.36(s，2H)，5.30(s，2H)，3.83(s，2H)，2.45(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ148.64，146.74，136.48，134.76，132.28，130.34，130.21，130.06，129.80，128.27，128.10，126.45，123.32，122.65，121.94，117.18，109.91，71.32，52.24，50.13，38.57.實(shí)施例131-{1-{[6-(4-溴芐氧基)萘-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-9)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5，得目標(biāo)化合物I-9(105mg，收率53.14％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28-7.18(m，2H)，7.17(s，1H)，7.01(s，1H)，6.85(d，J＝17.8Hz，1H)，5.33(s，2H)，5.22-5.02(m，2H)，3.75(d，J＝33.2Hz，2H)，2.43(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.25，146.71，136.18，134.37，132.43，132.15，129.87，129.48，129.35，128.10，127.96，126.06，125.80，122.37，121.08，119.96，107.67，69.72，50.03，48.22，36.50.實(shí)施例141-{1-{[6-(萘-2-基)萘-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-10)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5，得目標(biāo)化合物I-10(50mg，收率65.57％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.87(m，3H)，7.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.47(s，1H)，7.03(s，1H)，6.90(s，1H)，5.36(s，2H)，5.34(s，2H)，3.82(s，2H)，2.45(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.16，146.28，134.20，134.04，133.32，133.12，131.82，129.39，128.89，128.43，127.93，127.73，127.65，127.47，126.37，126.27，126.11，125.65，125.30，125.24，120.67，119.71，107.32，61.62，49.64，47.70，36.06.實(shí)施例151-{1-[(6-異丁基氧基萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-11)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5，得目標(biāo)化合物I-11(66mg，收率56.90％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(t，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝11.2Hz，1H)，7.27-7.08(m，2H)，7.02(s，1H)，6.90(s，1H)，5.33(s，2H)，3.85(d，J＝6.5Hz，2H)，3.81(s，2H)，2.44(s，3H)，2.20(dd，J＝15.8，9.2Hz，1H)，2.12(s，1H)，1.08(d，J＝6.7Hz，6H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.62，146.42，134.14，131.51，129.16，128.61，127.56，127.47，125.62，125.19，120.66，119.71，106.52，77.45，77.03，76.61，74.48，49.64，47.86，36.16，28.24，19.29.實(shí)施例161-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2-丙基-1H-咪唑(I-12)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-12(60mg，收率53.47％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝8.6，5.1Hz，2H)，7.52-7.13(m，9H)，7.01(d，J＝1.2Hz，1H)，6.85(d，J＝1.3Hz，1H)，5.18(s，4H)，2.67-2.59(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.14，148.62，136.71，134.02，131.77，130.93，129.36，128.86，128.65，128.09，127.74，127.55，127.30，125.38，125.02，119.76，107.14，70.09，49.53，28.84，21.31，13.95.實(shí)施例171-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2-異丙基-1H-咪唑(I-13)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-13(50mg，收率65.57％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(dd，J＝8.2，6.2Hz，2H)，7.50-7.10(m，9H)，7.03-6.77(m，2H)，5.20(s，2H)，5.17(s，2H)，3.02(tt，J＝13.5，6.9Hz，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ136.65，133.95，131.85，129.26，128.54，127.98，127.64，127.43，127.26，127.14，125.80，125.24，124.85，119.67，119.49，115.46，107.13，70.02，49.21，25.96，21.73.實(shí)施例181-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2-羥甲基-1H-咪唑(I-14)的制備將1-[(6-芐氧基-萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛(100mg，0.29mmol)溶于干燥甲醇(5ml)，加入干燥硼氫化鈉固體(17mg，0.44mmol)，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。將溶劑蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后可作為I-14粗品直接投入下步反應(yīng)(160mg，粗品收率113.62％)，硅膠柱層析可得到目標(biāo)化合物純品。1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.78(dd，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.50(d，J＝6.9Hz，1H)，7.46-7.29(m，2H)，7.24(dd，J＝9.0，2.4Hz，0H)，7.16(s，0H)，6.85(s，0H)，5.74(s，1H)，5.37(s，2H)，5.21(s，2H)，4.51(s，2H).13CNMR(75MHz，DMSO)δ156.88，147.59，137.31，134.03，133.11，129.71，128.83，128.74，128.27，128.17，127.62，126.91，126.49，126.35，121.47，119.60，107.64，69.74，56.09，49.19.實(shí)施例191-[(6-甲氧基-萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛(V-a)的制備參考實(shí)施列四，將6-甲氧基-2-溴甲基-萘、2-甲醛咪唑，碳酸鉀加入干燥DMF中，80℃下攪拌至反應(yīng)完全。加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析將目標(biāo)化合物粗品V-a(500mg，粗品收率32.58％)。實(shí)施例20N-芐基-1-{1-[(6-甲氧基萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲胺(I-15)的制備1-[(6-甲氧基-萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-甲醛(100mg，0.38mmol)溶于干燥甲醇，滴加芐胺(44.26mg)，加入過量干燥無水硫酸鈉作為附水劑，室溫?cái)嚢柽^夜；濾去硫酸鈉固體，反應(yīng)液中加入干燥硼氫化鈉固體(7.1mg)，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。將溶劑蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得目標(biāo)化合物16(120mg，收率89.40％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(dd，J＝14.4，8.7Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.35-7.05(m，8H)，7.01(s，1H)，6.90(s，1H)，5.29(s，2H)，3.91(s，3H)，3.84(s，2H)，3.79(s，2H)，3.46(m，1H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.97，146.46，139.83，134.07，131.72，129.28，128.70，128.55，128.36，128.22，127.58，127.44，127.11，127.01，125.71，125.35，120.72，119.32，105.72，55.31，53.45，49.65，45.31.實(shí)施例21N-甲基-1-{1-[(6-甲氧基萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲胺(I-16)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例20，得目標(biāo)化合物17(80mg，收率75.72％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(dd，J＝12.6，8.7Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.20(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.00(s，1H)，6.89(s，1H)，5.33(s，2H)，3.91(s，3H)，3.80(s，2H)，2.43(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.99，145.83，134.09，131.60，129.26，128.70，127.64，127.53，125.66，125.28，120.80，119.37，105.71，55.30，49.68，47.48，35.86.實(shí)施例22N-乙基-1-{1-[(6-甲氧基萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲胺(I-17)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例20，得目標(biāo)化合物I-17(100mg，收率90.15％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(dd，J＝13.5，8.7Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.29-7.10(m，3H)，7.01(s，1H)，6.90(s，1H)，5.34(s，2H)，3.92(s，3H)，3.84(s，2H)，2.66(q，J＝7.1Hz，2H)，1.08(t，J＝7.1Hz，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.96，146.74，134.06，131.77，129.25，128.71，127.59，127.45，125.62，125.30，120.57，119.35，105.70，55.29，49.60，45.86，43.84，15.11.實(shí)施例23N-異丁基-1-{1-[(6-甲氧基萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}甲胺(I-18)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例20，得目標(biāo)化合物I-18(86mg，收率70.81％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(dd，J＝12.7，8.8Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.29-7.07(m，3H)，6.99(s，1H)，6.88(s，1H)，5.35(s，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，2H)，3.45(s，1H)，2.42(d，J＝6.7Hz，2H)，1.70(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，0.87(d，J＝6.6Hz，6H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.96，146.50，134.07，131.75，129.24，128.71，127.59，127.35，125.68，125.36，120.70，119.33，105.71，77.45，77.03，76.60，57.62，55.29，49.66，46.22，28.26，20.58.實(shí)施例246-{[2-(甲氨基甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}萘-2-酚(I-19)的制備將化合物I-16(35mg)溶于2mlDCM中，于-20度加入三溴化磷(4M，2ml)，完成后緩慢升至室溫，室溫?cái)嚢?.5h，將反應(yīng)液倒入冰水中，用碳酸氫鈉中和至中性，EA∶THF＝1∶1萃取，無水硫酸鈉干燥，硅膠層析柱純化的目標(biāo)化合物I-19(32mg，收率91.4％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(dd，J＝12.6，8.7Hz，1H)，7.44(s，0H)，7.20(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.9，2.4Hz，0H)，7.12(s，0H)，7.00(s，1H)，6.89(s，0H)，5.33(s，1H)，3.91(s，2H)，3.80(s，1H)，2.43(s，2H).實(shí)施例251-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(I-20)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-20(20mg，收率27.9％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.79-7.17(m，14H)，7.08(s，1H)，5.92(s，2H)，5.17(s，2H)，4.33(dd，J＝13.9，6.9Hz，2H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ159.41，156.88，145.64，136.83，135.72，133.96，133.35，132.34，129.53，128.82，128.57，127.97，127.50，127.12，126.35，126.06，124.89，124.07，119.24，108.43，107.08，77.41，76.99，76.56，70.01，61.13，55.14，14.15.實(shí)施例261-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2，4，5-三溴-1H-咪唑(I-21)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-21(35mg，收率41.56％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57-7.17(m，9H)，5.34(s，2H)，5.20(s，2H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.31，136.63，134.18，129.44，129.19，128.69，128.60，128.05，127.80，127.48，125.92，124.78，119.89，118.70，117.12，107.12，105.67，70.07，51.42.實(shí)施例271-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2-異丁基-1H-1，2，4-三氮唑-2-甲酸甲酯(I-22)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-22(18mg，收率31.55％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.77(s，1H)，7.73(d，J＝4.1Hz，2H)，7.53-7.29(m，7H)，7.28(s，1H)，7.24(s，1H)，5.55(s，2H)，5.20(s，2H)，4.02(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.57，144.36，136.57，134.55，130.85，129.50，128.80，128.75，128.62，128.48，128.15，128.09，127.75，127.50，125.92，120.07，107.14，70.10，54.75，52.72.實(shí)施例281-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-3，4，5-三溴-1H-吡唑(I-23)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-23(47mg，收率55.82％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.64(m，3H)，7.56-7.31(m，6H)，7.28-7.20(m，2H)，5.49(s，2H)，5.19(s，2H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.26，136.69，134.28，130.86，129.93， 129.52，128.72，128.60，128.29，128.04，127.64，127.50，126.92，125.72，119.71，116.26，107.12，70.06，56.08.實(shí)施例291-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑(I-24)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-24(15mg，收率23.1％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(m，4H)，7.67(s，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41(m，7H)，7.26(m，3H)，6.56(d，J＝2.2Hz，1H)，5.48(s，2H)，5.20(s，2H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.15，151.23，150.44，136.74，134.17，131.51，130.70，129.44，128.85，128.71，128.61，128.04，127.60，127.52，126.97，126.87，126.76，126.11，119.59，107.15，103.28，70.07，56.33.實(shí)施例301-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2-十二烷基-1H-咪唑(I-25)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-25(30mg，收率41.9％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，7.53-7.31(m，7H)，7.20(dd，J＝19.7，5.9Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.87(s，1H)，5.19(s，4H)，2.73-2.61(t，2H)，1.72(m，J＝7.6Hz，2H)，1.29-1.20(m，16H)，0.90(t，J＝6.3Hz，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.14，148.78，136.70，134.00，132.13，131.74，130.86，129.31，128.81，128.60，128.04，127.70，127.49，127.24，125.38，124.99，119.72，107.13，77.40，76.98，76.56，70.07，49.54，31.86，29.56，29.44，29.39，29.29，27.91，26.90，22.64，14.06.實(shí)施例311-{1-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2-丁基-4-甲?；?5-氯-1H-咪唑(I-26)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-26(收率41.9％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，7.68(dd，J＝8.6，3.6Hz，2H)，7.39(dq，J＝19.1，7.1Hz，6H)，7.19(dd，J＝12.0，7.1Hz，3H)，5.67(s，2H)，5.17(s，2H)，2.73-2.57(m，2H)，1.67(dt，J＝15.4，7.6Hz，2H)，1.33(tt，J＝11.4，5.7Hz，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ177.98，157.15，154.66，136.69，134.03，130.80，129.33，128.78，128.60，128.04，127.76，127.50，125.08，124.76，124.35，119.75，114.59，107.12，70.07，48.30， 29.18，26.56，22.36，13.58.實(shí)施例321-{1-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2-丙基-4-甲基-1H-咪唑(I-27)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-27(收率48％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41(dd，J＝13.0，5.5Hz，4H)，7.26(d，J＝11.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.19(s，2H)，5.11(s，2H)，2.73-2.61(m，2H)，2.23(s，3H)，1.30(d，J＝7.5Hz，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.06，148.94，136.70，136.07，133.95，131.94，129.32，128.83，128.61，128.04，127.63，127.51，125.31，125.06，119.68，116.11，107.09，70.04，49.27，20.19，13.52，12.38.實(shí)施例331-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2-丙基-1H-咪唑-4，5-二甲酸二乙酯(I-28)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-28(23mg，收率30％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(dd，J＝8.6，4.0Hz，2H)，7.40(ddd，J＝19.4，16.6，7.2Hz，6H)，7.24(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.18(s，2H)，4.44-4.35(m，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.74-2.64(m，2H)，1.74(dd，J＝15.3，7.6Hz，2H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ163.04，160.60，157.11，151.82，136.69，133.96，130.98，129.34，128.77，128.59，128.03，127.69，127.50，124.82，124.53，119.71，107.10，70.05，61.20，48.32，29.12，21.24，14.25，13.83.實(shí)施例341-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-4-甲基-5-甲?；?1H-咪唑(I-29)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-29(收率42％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.86(s，1H)，7.72(dd，J＝8.6，4.0Hz，2H)，7.61(d，J＝4.7Hz，2H)，7.49(d，J＝7.0Hz，2H)，7.46-7.28(m，4H)，7.27-7.18(m，2H)，5.60(s，2H)，5.19(s，2H)，2.53(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ178.68，157.19，153.61，144.13，143.22，142.10，142.05，136.67，134.17，130.94，129.46，128.79，128.61，128.04，127.66，127.51，126.69，125.81，119.70，107.06，70.03，50.45，13.34.實(shí)施例351-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(I-30)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-30(40mg，收率67.74％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.76-7.66(m，3H)，7.53-7.19(m，8H)，5.65(s，2H)，5.19(s，2H)，4.29(dd，J＝14.1，7.1Hz，2H)，1.37-1.30(m，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ160.27，157.15，142.13，137.92，136.71，134.10，131.39，129.42，128.83，128.59，128.01，127.61，127.48，126.27，125.61，122.75，119.64，107.12，70.05，60.46，50.15，14.20.實(shí)施例361-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2，3-二氰基-1H-咪唑(I-31)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-31(17mg，收率30.53％)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.55(s，1H)，7.89-7.77(m，3H)，7.53-7.25(m，8H)，5.60(s，2H)，5.23(s，2H).13CNMR(75MHz，DMSO)δ157.32，144.06，137.25，134.49，131.93，130.01，129.94，129.09，128.89，128.61，128.34，128.23，128.14，127.48，126.30，119.97，112.82，108.92，107.76，69.81，51.28.實(shí)施例371-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2-苯基-1H-咪唑(I-32)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-32(10mg，收率16.8％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(t，J＝8.7Hz，2H)，7.60(dd，J＝6.3，2.7Hz，2H)，7.55-7.28(m，10H)，7.21(m，3H)，7.02(s，1H)，5.35(s，2H)，5.20(s，2H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.15，148.27，136.71，133.99，132.17，131.92，130.57，129.38，128.97，128.89，128.81，128.62，128.55，128.05，127.75，127.50，125.34，124.92，121.30，119.73，107.16，70.08，50.47.實(shí)施例381-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2-硝基-1H-咪唑(I-33)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-33(20mg，收率36.42％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(dd，J＝8.6，3.2Hz，2H)，7.62(s，1H)，7.57-7.32(m，5H)，7.29(dd，J＝8.6，2.2Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.09(s，1H)，5.72(s，2H)，5.20(s，2H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ157.50，136.58，134.43，130.86，129.49，129.22，128.75，128.62，128.41，128.07，127.50，127.13，125.73，125.60，120.03，114.57，107.13，70.09，53.55.實(shí)施例391-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-2-甲?；?1H-吡咯(I-34)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-34(收率52.3％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.59(d，J＝0.8Hz，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.57-7.46(m，3H)，7.46-7.28(m，4H)，7.25-7.17(m，2H)，7.04-6.95(m，2H)，6.32-6.23(m，1H)，5.70(s，2H)，5.18(s，2H).13CNMR(75MHz，DMSO)δ179.95，156.79，137.34，134.11，133.94，132.77，131.52，130.07，129.71，128.86，128.72，128.64，128.30，128.21，127.50，126.17，125.82，124.83，119.56，110.43，107.66，69.75，51.31.實(shí)施例401-{1-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-1H-吡咯-2-基}-N-甲基甲胺(I-35)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例5，得目標(biāo)化合物I-35(收率74％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝7.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝18.2，8.4Hz，4H)，7.19(dd，J＝18.5，9.5Hz，3H)，6.73(s，1H)，6.27(s，1H)，6.15(s，1H)，5.37(s，2H)，5.18(s，2H)，4.40-4.25(m，1H)，3.76(s，2H)，2.40(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ156.91，136.76，133.84，133.39，129.33，128.90，128.57，127.98，127.49，126.66，125.10，125.02，123.36，119.46，110.99，107.46，107.10，70.02，50.77，45.59，33.74.實(shí)施例411-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-4-甲?；?1H-咪唑(I-36)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4，得目標(biāo)化合物I-36(收率30％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.68-7.57(m，3H)，7.48(d，J＝7.1Hz，2H)，7.45-7.31(m，3H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.7，2.1Hz，2H)，5.27(s，2H)， 5.18(s，2H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ186.17，157.52，138.82，136.54，134.43，130.89，129.53，129.42，129.42，128.81，128.64，128.64，128.22，128.22，128.11，128.11，127.53，127.53，126.96，125.45，124.60，120.13，107.12，70.09，51.68.實(shí)施例421-{1-[(1-溴代萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-37)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例2-5。得目標(biāo)化合物I-37(收率85.90％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(2H)，7.59(2H)，7.04(s，1H)，6.89(s，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.53(s，2H)，3.79(s，2H)，2.43(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ146.73，133.96，133.91，132.18，128.43，128.18，127.92，127.86，127.13，126.93，124.70，122.64，120.67，50.49，47.88，36.20.實(shí)施例431-(6-甲氧基萘-2-基)-2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-乙醇(I-38)的制備a.反應(yīng)步驟參照實(shí)施例4。得化合物2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-1-(6-甲氧基萘酚-2-基)-乙酮(收率47.07％)。b.將2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-1-(6-甲氧基萘酚-2-基)-乙酮(20mg，0.065mmol)溶于干燥甲醇(5ml)，加入干燥硼氫化鈉固體(5mg，0.13mmol)，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。將溶劑蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得目標(biāo)化合物I-38(20mg，收率99.35％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.66(m，3H)，7.34(d，1H)，7.21-7.10(m，2H)，7.01(s，1H)，6.92(5，1H)，5.33(s，1H)，5.10(s，2H)，4.19(s，2H)，2.97-2.88(m，1H)，1.25(d，6H).實(shí)施例441-[1-(萘-1-基甲基)1H-咪唑-2-基]-N-甲基甲胺(I-39)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例2-5。得目標(biāo)化合物I-39(收率50.14％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(s，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝9.2Hz，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.90(d，J＝7.1Hz，1H)，6.78(s，1H)，5.70(s，2H)，3.83(s，2H)，2.45(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ146.51，133.61，132.00，130.58，128.90，128.68，127.45，126.74，126.13，125.47，124.77，122.51，120.64.47.94，47.36，36.22.實(shí)施例451-{1-{[6-(吡啶-4-基甲氧基)萘-2-基]甲基]-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-40)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5。得目標(biāo)化合物I-40(收率25.89％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝6.0Hz，2H)，7.69(t，J＝9.1Hz，2H)，7.44(s，1H)，7.39(d，2H)，7.26-7.17(m，2H)，7.13(d，1H)，7.00(s，1H)，6.89(s，1H)，5.34(s，2H)，5.19(s，2H)，3.80(s，2H)，2.43(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ150.02，146.11，145.88，133.86，132.16，129.62，129.03，127.70，127.56，127.53，125.62，125.46，121.46，120.72，119.33，107.24，68.17，49.60，47.66，36.02.實(shí)施例461-{1-{[6-(1，1-二苯基甲氧基)萘-2-基]甲基]-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-41)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5。得目標(biāo)化合物I-41(收率82.05％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.1Hz，3H)，7.41(s，1H)，7.31(dddd，J＝9.7，7.3，5.6，1.6Hz，7H)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝6.7，1.8Hz，2H)，7.00(s，1H)，6.86(s，1H)，6.36(s，1H)，5.30(s，2H)，3.79(s，2H)，2.43(s，3H)，2.19(s，2H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ156.30，146.08，140.98，133.85，131.80，129.26，128.79，128.63，128.41，128.10，127.81，127.76，127.67，127.49，126.85，125.89，125.52，125.12，120.67，120.08，109.40，81.86，49.61，47.65，36.00.實(shí)施例47(E)-1-{1-{[6-(肉桂氧基)萘-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-42)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5。得目標(biāo)化合物I-42(收率48.04％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.71(dd，J＝8.6，5.2Hz，2H)，7.45(d，J＝11.1Hz，3H)，7.38-7.21(m，5H)，7.03(s，1H)，6.91(s，1H)，6.80(d，J＝16.0Hz，1H)，6.48(dt，J＝16.0，5.7Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.82(d，J＝5.7Hz，2H)，3.82(s，2H)，2.45(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ134.02，133.22，131.79，129.34，128.80，128.57，127.93，127.66，126.55，125.62，125.28，124.11，120.67，119.62，107.05，68.67，49.62，47.79，36.09，29.65.實(shí)施例481-{1-[(6-苯磺酰氧基萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-43)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-5。得目標(biāo)化合物I-43(收率63.20％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝7.5Hz，2H)，7.65-7.55(m，3H)，7.43(t，J＝7.7Hz，2H)，7.36(s，2H)，7.19(d，J＝5.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.80(s，1H)，5.30(s，2H)，3.70(s，2H)，2.34(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ147.39，146.24，135.40，134.96，134.27，132.87，131.77，129.67，129.16，128.74，128.47，127.73，125.78，125.41，121.78，120.67，119.85，49.46，47.82，36.08.實(shí)施例491-{1-{[6-(1-苯甲酰基)甲氧基萘-2-基]甲基}-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-44)的制備a.將6-羥基-萘-2-醛(I)(200mg，1.16mmol)溶解于干燥甲醇(5ml)中，加入干燥硼氫化鈉(89mg，2.32mmol)，室溫下攪拌2h至反應(yīng)完全。將溶劑蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得6-羥甲基-2-萘酚粗品，直接投入下步反應(yīng)。(200mg，粗品收率98.84％)b.將6-羥甲基-2-萘酚粗品(200mg，1.15mmol)、碳酸鉀(317mg，2.3mmol)、1-溴苯乙酮(343mg，1.72mmol)溶于干燥DMF，80℃下攪拌至反應(yīng)完全，升至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得2-[(6-羥甲基萘酚-2-基)氧基]-1-苯基-乙基酮粗品，直接投入下步反應(yīng)。(304mg，粗品收率90.58％)c.將2-[(6-羥甲基萘酚-2-基)氧基]-1-苯基-乙基酮(300mg，1.03mmol)，三苯基膦(808mg，3.08mmol)溶于干燥二氯甲烷中，0℃冰浴下滴加四溴化碳(1.02g，3.08mmol)的二氯甲烷溶液，自然升溫至室溫?cái)嚢?h。加水淬滅，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得2-[(6-溴甲基萘酚-2-基)氧基]-1-苯基-乙基酮粗品，直接投入下步反應(yīng)。(142mg，粗品收率42.24％)d.反應(yīng)步驟參照實(shí)施例4-5。得目標(biāo)化合物I-44(收率48.04％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝7.4Hz，2H)，7.72-7.59(m，3H)，7.51(t，J＝7.6Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.27(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝14.0，5.3Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.81(s，1H)，5.38(s，2H)，5.20(s，2H)，3.01(dq，J＝20.5，6.9Hz，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz， 6H).13CNMR(75MHz，DMSO)δ156.50，152.59，134.86，134.24，133.89，133.05，129.69，129.28，128.80，128.34，127.75，126.00，125.88，125.27，120.85，119.44，114.56，107.80，70.71，49.11，25.50，22.11.實(shí)施例501-{1-[(6-芐硫基萘-2-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}-N-甲基甲胺(I-45)的制備a.6-溴-2-萘酸(500mg，1.99mmol)溶于20ml干燥甲醇中，滴加1ml濃硫酸，80℃下加熱回流2h至反應(yīng)完全。將溶劑蒸干，飽和NaHCO3中和后，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得6-溴-2-萘酸甲酯粗品，直接投入下步反應(yīng)。(520mg，粗品收率98.50％)b.將6-溴-2-萘酸甲酯(265mg，1mmol)，二異丙基乙基胺(259mg，350μl，2mmol)溶于5ml無水二氧六環(huán)，滴加苯硫醇(248mg，235μl，2mmol)后，加入Pd2(dba)3(46mg，5％)，Xantphos(58mg，5％)，在氬氣保護(hù)下，105℃下加熱回流16h至反應(yīng)完全。將溶劑蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得6-芐硫基-2-萘酸甲酯粗品，直接投入下步反應(yīng)。(300mg，粗品收率97.32％)c.將6-芐硫基-2-萘酸甲酯(600mg，1.95mmol)溶于8ml干燥四氫呋喃中，0℃冰浴下加入四氫鋁鋰固體(148mg，3.89mmol)，自然升溫至室溫?cái)嚢?h。加水淬滅，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得(6-芐硫基萘-2-基)甲醇粗品，直接投入下步反應(yīng)。(337mg，粗品收率61.78％)d.將(6-芐硫基萘-2-基)甲醇(337mg，1.2mmol)，三苯基膦(946mg，3.61mmol)溶于干燥二氯甲烷中，0℃冰浴下滴加四溴化碳(1.20g，3.61mmol)的二氯甲烷溶液，自然升溫至室溫?cái)嚢?h。加水淬滅，二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。蒸干后硅膠柱層析得芐基[(6-溴甲基)萘2-基]硫醚粗品，直接投入下步反應(yīng)。(270mg，粗品收率65.44％)e.反應(yīng)步驟參照實(shí)施例3-5。得目標(biāo)化合物I-45(收率71.98％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.62-7.54(m，3H)，7.32(m，2H)，7.26-7.10(m，6H)，6.94(s，1H)，6.82(s，1H)，5.27(s，2H)，4.13(s，2H)，3.72(s，2H)，2.35(s，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ146.30，134.71，133.95，133.14，131.67，128.79，128.52，128.35，128.24，128.15，128.02，127.62，127.26，127.17，125.48，125.32，120.72，49.60，47.81，38.73，36.10.實(shí)施例511-[(6-芐氧基萘-2-基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(I-46)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4。得目標(biāo)化合物I-46(收率38.9％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-7.66(m，3H)，7.50-7.23(m，9H)，7.04(dd，J＝3.8，1.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，5.69(s，2H)，5.18(s，2H)，3.78(s，3H).實(shí)施例523′-((6-(芐氧基)萘-2-基)甲基)-1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-2，5′-而苯丙[d]咪唑(I-47)的制備反應(yīng)步驟參照實(shí)施例1-4。得目標(biāo)化合物I-47(收率47.0％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.72(m，1H)，7.70-7.59(m，2H)，7.52-7.10(m，14H)，5.50(s，2H)，5.14(s，2H)，3.65(s，3H)，3.00-2.87(m，2H)，2.78(s，3H)，1.85(dt，J＝14.9，7.5Hz，2H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H).實(shí)施例53藥用組合物的制備：片劑將化合物I-1(1g)與乳糖(23g)和微晶纖維素(5.7g)用混合機(jī)混合。用滾軸壓緊機(jī)將所得混合物壓制成型，值得薄片狀壓制物料。用錘式粉碎機(jī)將所述薄片狀壓制物料研磨成粉，使所得粉狀物料通過20目篩過篩。將一份輕質(zhì)二氧化硅(0.3g)和硬脂酸鎂(0.3g)加入到已過篩的物料中，并混合。所得混合產(chǎn)物用制片機(jī)壓片，制備片劑。實(shí)施例54藥用組合物的制備：明膠膠囊劑將化合物I-1(1g)與微晶纖維素(0.35g)和乳糖(0.15g)用水制粒，然后將該顆粒與鉸鏈羧甲基纖維素鈉(0.04g)和硬脂酸鎂(0.01g)混合。所得混合產(chǎn)物填充明膠膠囊，制備明膠膠囊劑。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3