本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種阿莫曲坦中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備方法。
背景技術(shù)：
阿莫曲坦(Almotriptan)，化學(xué)名為3-[2-(二甲胺)乙基]-5-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)-1H-吲哚，系西班牙艾美羅公司研發(fā)的5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑，用于治療有或無(wú)先兆的偏頭痛。
偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但已經(jīng)證實(shí)，頭痛時(shí)顱內(nèi)大血管出現(xiàn)擴(kuò)張，偏頭痛可能主要與激動(dòng)5-HT1B/1D受體有關(guān)。麥角胺類(lèi)和5-HT之類(lèi)的化合物通過(guò)激動(dòng)5-HT1受體產(chǎn)生血管收縮作用，但是這些化合物選擇性差，因此具有較大的副作用。2000年9月，蘋(píng)果酸阿莫曲坦首次在西班牙上市，2001年5月被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2009年美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿莫曲坦用于青少年(12～17歲)偏頭痛的急性治療。
US5565447首先公開(kāi)了一系列新的吲哚衍生物和一種制備方法，使用氧化銅催化劑并用喹啉作為溶劑，通過(guò)中間體A的脫羧來(lái)制備終產(chǎn)物。該方法要求非常高的溫度(190℃)，在工業(yè)大生產(chǎn)上會(huì)帶來(lái)高能耗和設(shè)備要求等問(wèn)題。而且由于化學(xué)性質(zhì)相似，很難將阿莫曲坦從溶劑喹啉中分離出來(lái)。需要一個(gè)多步驟的操作來(lái)分離該產(chǎn)物，如獲得最終化合物的所需質(zhì)量，需要進(jìn)一步的色譜純化。
WO2006129190中公開(kāi)了以Heck連接法合成阿莫曲坦，對(duì)氨基苯甲磺酰吡咯烷在2位鹵化后，與1-三乙基硅氧基-4-三乙基硅烷基-3-丁炔通過(guò)鈀催化劑偶聯(lián)，以獲得5-(1-吡咯烷基-磺?；谆?-1H-吲哚-3-乙醇，再經(jīng)過(guò)二甲氨取代制得終產(chǎn)品。此法需要用到正丁基鋰等昂貴試劑、超低溫反應(yīng)條件，生產(chǎn)成本高，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
Tetrahedron，2001，第57卷，第1041-1048頁(yè)中報(bào)道用溴處理對(duì)氨基苯甲磺酰吡咯烷，然后用三氟乙酸處理，以便在2-位引入含溴部分和苯胺氮保護(hù)，然后使用LDA和4-溴代巴豆酸甲酯進(jìn)行烯丙基化。利用Pd(OAc)2實(shí)現(xiàn)Heck環(huán)化。所獲得的吲哚-3-醋酸酯被水解為相應(yīng)的酸，然后相應(yīng)的酸被轉(zhuǎn)化為酰氯，并通過(guò)在堿性介質(zhì)與二甲胺反應(yīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為二甲基酰胺，最后，進(jìn)行酰胺羰基的還原產(chǎn)生所需的化合物，此路線(xiàn)總收率低，反應(yīng)條件苛刻，所用試劑價(jià)格昂貴，同樣不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
ES2084560、WO2008151584和WO2009016414中公開(kāi)了以Fisher吲哚法合成阿莫曲坦，以對(duì)氨基苯甲磺酰吡咯烷為起始原料，經(jīng)重氮化、還原，與4-氯丁醛的不同保護(hù)形式反應(yīng)成腙，再經(jīng)環(huán)合，甲基化得到終產(chǎn)品，該方法是目前合成阿莫曲坦最常用、最經(jīng)典的制備方法。但該方法也有其明顯的缺陷，即在制備關(guān)鍵中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼時(shí)，由4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯胺跟亞硝酸鈉經(jīng)重氮化反應(yīng)生成的重氮鹽，通常采用還原劑SnCl2.2H2O還原方可得到目標(biāo)化合物。而采用還原劑SnCl2.2H2O還原反應(yīng)完畢后，體系會(huì)形成大量白色牛奶狀錫鹽乳濁物?，F(xiàn)有技術(shù)均采用過(guò)濾或離心的方法除去，但在實(shí)際操作過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，該白色牛奶狀乳濁物很難被過(guò)濾或離心除去，即使花費(fèi)長(zhǎng)時(shí)間勉強(qiáng)過(guò)濾后，濾液在采用有機(jī)溶劑萃取所得中間體時(shí)，也極易發(fā)生乳化現(xiàn)象，導(dǎo)致分層困難，往往因?yàn)榉謱永щy而無(wú)法獲得目標(biāo)中間體產(chǎn)物。同時(shí)，由于還原反應(yīng)所形成的大量白色牛奶狀乳濁物很難被過(guò)濾或離心除去，因此，制備所得到的中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼中基本都會(huì)有約10％～15％的錫鹽殘留，這給后續(xù)制備蘋(píng)果酸阿莫曲坦的反應(yīng)帶來(lái)很不利的影響。而采用Na2SO3等其他還原劑時(shí)，又會(huì)產(chǎn)生較多的雜質(zhì)，導(dǎo)致最終收率較低。
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在問(wèn)題，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的研究，意外發(fā)現(xiàn)，SnCl2.2H2O還原反應(yīng)完畢后，通過(guò)加入特定量的水，體系不會(huì)出現(xiàn)如上述所說(shuō)的白色牛奶狀乳濁物，也就無(wú)需過(guò)濾或離心等操作，使用有機(jī)溶劑萃取所得中間體時(shí)，分層也變得極為容易，不會(huì)出現(xiàn)上述所說(shuō)的乳化現(xiàn)象；非常意外的是，該反應(yīng)的收率驚喜的由現(xiàn)有技術(shù)的50％～55％大大提高至90％～95％。同時(shí)，采用本發(fā)明的方法所制備得到的中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼，經(jīng)檢測(cè)沒(méi)有錫鹽的殘留。
最初，本發(fā)明人也嘗試過(guò)采用通常的方法來(lái)處理上述所說(shuō)的牛奶狀乳濁物和有機(jī)溶劑萃取時(shí)出現(xiàn)的乳化現(xiàn)象，如加熱、超聲、加表面活性劑或破乳劑，效果均不明顯。有一次，本發(fā)明人將再次出現(xiàn)乳濁物的反應(yīng)液倒入裝有大量水的燒杯中，原擬將其作為廢液處理，卻意外發(fā)現(xiàn)乳濁物消失了，水相和有機(jī)相出現(xiàn)了明顯的分層，經(jīng)后處理后所得產(chǎn)品的收率達(dá)93.5％，且經(jīng)檢測(cè)不含錫鹽。發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)加入體系的水量少于50倍時(shí)，仍然會(huì)出現(xiàn)乳濁物錫鹽以及分層乳化現(xiàn)象，而當(dāng)加入體系的水量超過(guò)80倍后，產(chǎn)品收率會(huì)出現(xiàn)明顯下降。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的提供了一種制備阿莫曲坦中間體即4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的方法。該方法即通過(guò)控制后處理時(shí)加入的水量，使反應(yīng)體系中不會(huì)出現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)中所述的白色牛奶狀乳濁物，也就無(wú)需過(guò)濾或離心等操作，同時(shí)，使用有機(jī)溶劑萃取所得中間體時(shí)，分層也變得極為容易，不會(huì)出現(xiàn)上述所說(shuō)的乳化現(xiàn)象。因此，反應(yīng)收率也就隨之由現(xiàn)有技術(shù)的50％～55％大大提高至90％～95％，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)；采用本發(fā)明的方法所制備得到的中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼，經(jīng)檢測(cè)沒(méi)有錫鹽的殘留。
本發(fā)明的一種阿莫曲坦中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備方法，包括以下步驟：
1)將4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重氮化、然后還原反應(yīng)；
2)反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中加入水，其用量為4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重量的60～70倍；
3)然后堿化反應(yīng)液，最后用有機(jī)溶劑萃取，減壓濃縮即得目標(biāo)化合物。
上述本發(fā)明的方法，步驟1)所述的重氮化是在濃鹽酸或者濃硫酸存下，加入亞硝酸鈉水溶液完成的，所述還原反應(yīng)是將重氮化后的反應(yīng)液滴加到含有氯化亞錫的濃鹽酸或濃硫酸中進(jìn)行的；步驟2)水的用量為4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重量的60～70倍；步驟3)所述的堿化試劑為常規(guī)堿化試劑，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等；步驟3)所述的有機(jī)溶劑為常規(guī)水不互溶有機(jī)溶劑，如二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚等。
在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種阿莫曲坦中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備方法，包括但不限于以下步驟：
1)將4-氨基苯甲磺酰吡咯烷在濃鹽酸和亞硝酸鈉存在下重氮化，得到重氮化溶液；
2)將氯化錫與濃鹽酸混合后，降溫至物料溫度為-15℃～-20℃，然后滴加步驟1)所得的重氮化溶液，進(jìn)行還原反應(yīng)；
3)應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中加入水，其用量為4-氨基苯甲磺酰吡咯烷重量的60～70倍；
4)用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH＝10～14；
5)再用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，收集有機(jī)相；
6)有機(jī)相減壓濃縮即得。
本發(fā)明的效果
通過(guò)加入特定量的水，使反應(yīng)體系中不會(huì)出現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)中所述的白色牛奶狀乳濁物，也就無(wú)需過(guò)濾或離心等操作，同時(shí)，使用有機(jī)溶劑萃取所得中間體時(shí)，分層也變得極為容易，不會(huì)出現(xiàn)上述所說(shuō)的乳化現(xiàn)象。因此，反應(yīng)收率也就隨之由現(xiàn)有技術(shù)的50％～55％大大提高至90％～95％，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)；采用本發(fā)明的方法所制備得到的中間體4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼，經(jīng)檢測(cè)沒(méi)有錫鹽的殘留。
具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例用于進(jìn)一步理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備(后處理加60倍的水)
向反應(yīng)釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、濃鹽酸51.0kg、水43.0kg，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加事先配制好的亞硝酸鈉1.53kg/水26.0kg的溶液，滴加完畢后，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸20.0kg、氯化亞錫23.6kg，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加上述所得的重氮化溶液滴加，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中投入水300kg，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，pH調(diào)節(jié)完畢后，向反應(yīng)釜中投入二氯甲烷130.0kg，停止攪拌，分出有機(jī)層。水層再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鎂干燥除水，過(guò)濾，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體5.05kg，收率為95.0％。
實(shí)施例2 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備(后處理加65倍的水)
向反應(yīng)釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、濃鹽酸51.0kg、水43.0kg，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加事先配制好的亞硝酸鈉1.53kg/水26.0kg的溶液，滴加完畢后，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸20.0kg、氯化亞錫23.6kg，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加上述所得的重氮化溶液滴加，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中投入水325kg，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，pH調(diào)節(jié)完畢后，向反應(yīng)釜中投入二氯甲烷130.0kg，停止攪拌，分出有機(jī)層。水層再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鎂干燥除水，過(guò)濾，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體4.95kg，收率為93.0％。
實(shí)施例3 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備(后處理加70倍的水)
向反應(yīng)釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、濃鹽酸51.0kg、水43.0kg，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加事先配制好的亞硝酸鈉1.53kg/水26.0kg的溶液，滴加完畢后，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸20.0kg、氯化亞錫23.6kg，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加上述所得的重氮化溶液，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中投入水350kg，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，pH調(diào)節(jié)完畢后，向反應(yīng)釜中投入二氯甲烷130.0kg，停止攪拌，分出有機(jī)層。水層再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鎂干燥除水，過(guò)濾，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體4.80kg，收率為90.2％。
實(shí)施例4后處理不加干燥劑處理
向反應(yīng)釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、濃鹽酸51.0kg、水43.0kg，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加事先配制好的亞硝酸鈉1.53kg/水26.0kg的溶液，滴加完畢后，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸20.0kg、氯化亞錫23.6kg，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加上述所得的重氮化溶液，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中投入水325kg，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，pH調(diào)節(jié)完畢后，向反應(yīng)釜中投入二氯甲烷130.0kg，停止攪拌，分出有機(jī)層。水層再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次，合并有機(jī)相，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體4.86kg，收率為91.5％。
對(duì)比實(shí)施例1 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備(重復(fù)現(xiàn)有技術(shù)方法)
向2L三口玻璃反應(yīng)瓶中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷50.0g、濃鹽酸510g、水430g，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加事先配制好的亞硝酸鈉15.3g/水260g的溶液，滴加完畢后，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸200g、氯化亞錫236g，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加上述所得的重氮化溶液滴加，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，過(guò)濾除去體系中的錫鹽乳濁物，共花費(fèi)約3.5h才最終過(guò)濾完畢，但濾液仍顯微乳濁狀態(tài)，然后用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，pH調(diào)節(jié)完畢后，用二氯甲烷1300g進(jìn)行第1次萃取，出現(xiàn)乳化，分層困難，共花費(fèi)約1.5h才分出700g的有機(jī)相；再用二氯甲烷1300g進(jìn)行第2次萃取，又出現(xiàn)乳化，分層困難，共花費(fèi)約2.0h才分出500g的有機(jī)相；最后再用二氯甲烷1300g進(jìn)行第3次萃取，還是又出現(xiàn)乳化，分層困難，共花費(fèi)約3.0h才分出500g的有機(jī)相。合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鎂干燥除水，過(guò)濾，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體25.8g，收率為48.5％，經(jīng)檢測(cè)，產(chǎn)品中含有12.3％的錫鹽。
對(duì)比實(shí)施例2 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備(后處理加45倍的水)
向2L三口玻璃反應(yīng)瓶中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷50.0g、濃鹽酸510g、水430g，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加事先配制好的亞硝酸鈉15.3g/水260g的溶液，滴加完畢后，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸200g、氯化亞錫236g，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加上述所得的重氮化溶液滴加，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，向體系中加入45倍的水，然后用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，體系仍然有錫鹽乳濁物(不過(guò)較實(shí)施例1少約50％)，過(guò)濾，共花費(fèi)約1.5h過(guò)濾完畢，用二氯甲烷1300g進(jìn)行第1次萃取，出現(xiàn)微乳化，分層共花費(fèi)約1.0h，分出1000g的有機(jī)相；再用二氯甲烷1300g進(jìn)行第2次萃取，乳化明顯，分層困難，共花費(fèi)約1.5h才分出800g的有機(jī)相；最后再用二氯甲烷1300g進(jìn)行第3次萃取，出現(xiàn)乳化，分層困難，共花費(fèi)約2.0h才分出700g的有機(jī)相。合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鎂干燥除水，過(guò)濾，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體38.5g，收率為72.5％，經(jīng)檢測(cè)，產(chǎn)品中含有7.5％的錫鹽。
對(duì)比實(shí)施例3 4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼的制備(后處理加80倍的水)
向反應(yīng)釜1中投入4-氨基苯甲磺酰吡咯烷5.0kg、濃鹽酸51.0kg、水43.0kg，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加事先配制好的亞硝酸鈉1.53kg/水26.0kg的溶液，滴加完畢后，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，得重氮化溶液。
向反應(yīng)釜2中投入濃鹽酸20.0kg、氯化亞錫23.6kg，投料完畢后，開(kāi)始降溫至物料溫度為-15℃～-20℃；然后開(kāi)始滴加上述所得的重氮化溶液，滴加結(jié)束后，保溫反應(yīng)1h。
反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)體系中投入水400kg，用40％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)體系pH＝13～14，pH調(diào)節(jié)完畢后，向反應(yīng)釜中投入二氯甲烷130.0kg，停止攪拌，分出有機(jī)層。水層再用二氯甲烷130.0kg×2萃取2次，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鎂干燥除水，過(guò)濾，減壓濃縮得4-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-苯肼固體4.32kg，收率為81.3％。