本發(fā)明涉及藥物化學(xué)生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿瑞吡坦中間體，以及它的制備方法。

背景技術(shù)：

阿瑞吡坦(Aprepitant)，化學(xué)名為5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美國(guó)默克公司研發(fā)的神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑，2003年其片劑經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防高致吐性抗腫瘤化療藥物所致的急性和遲發(fā)性惡心、嘔吐。

(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-嗎啉鹽酸鹽為制備阿瑞吡坦的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)如式I所示：

目前制備(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-嗎啉鹽酸鹽的方法，如WO0196319A1報(bào)道的方法。但是，該方法存在反應(yīng)條件苛刻、工藝復(fù)雜和試劑昂貴的缺陷，其產(chǎn)率較低且引入了終產(chǎn)品難于除掉的雜質(zhì)，使得終產(chǎn)品的提純的難度增加，不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種阿瑞吡坦中間體，以及總收率高、中間體提純方便、目標(biāo)產(chǎn)物純度高的阿瑞吡坦中間體的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種阿瑞吡坦中間體，其結(jié)構(gòu)式如下：

一種阿瑞吡坦中間體的制備方法，包括如下步驟：

①4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ在催化劑作用下縮合反應(yīng)得化合物Ⅳ，

②化合物Ⅳ加入格式試劑發(fā)生格式反應(yīng)，并經(jīng)氫化還原得到化合物Ⅴ，

③化合物Ⅴ經(jīng)鹽酸化反應(yīng)即得目標(biāo)化合物Ⅰ。

進(jìn)一步的，所述制備化合物Ⅳ的步驟中，4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ與(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ的摩爾比為1:7～1:10。

進(jìn)一步的，所述制備化合物Ⅳ的步驟中，使用三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷為催化劑。

進(jìn)一步的，所述制備化合物Ⅴ的步驟中，格式試劑為對(duì)氟溴苯在四氫呋喃下和鎂反應(yīng)的溶液。

進(jìn)一步的，所述制備化合物Ⅴ的步驟中，還原劑為氫化鋁鋰、三醋酸硼氫化鈉、鈀碳/氫氣、雷尼鎳/氫氣中的一種。

本發(fā)明的有益效果為：

直接使用4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ為原料，簡(jiǎn)化了制備流程，降低了成本，總收率達(dá)到90％以上，具有總收率高、中間體提純方便、目標(biāo)產(chǎn)物純度高等優(yōu)點(diǎn)，更易于大規(guī)模制備，具較大的積極進(jìn)步效果和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

本發(fā)明的所采用的技術(shù)方案是按下述步驟實(shí)施：

(1)4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ在催化劑作用下縮合反應(yīng)得化合物Ⅳ；

(2)化合物Ⅳ加入格式試劑發(fā)生格式反應(yīng)，并經(jīng)氫化還原得到化合物Ⅴ；

(3)化合物Ⅴ經(jīng)鹽酸化反應(yīng)得目標(biāo)化合物Ⅰ。

本發(fā)明所涉及到的反應(yīng)可以用如下的反應(yīng)式來表示：

按上述方案，所述4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ制備化合物Ⅳ的反應(yīng)中，4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ與(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ的摩爾比在1:1～1:5之間，反應(yīng)溫度為-10～35℃。

按上述方案，所述4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ制備化合物Ⅳ的反應(yīng)中，催化劑為三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷。

上述4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ制備化合物Ⅳ的操作過程大致如下：

在反應(yīng)釜中混合4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ、三氟乙酸酐和無水乙腈，在一定的溫度下反應(yīng)1～4小時(shí)，隨后加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ和三氟化硼乙醚或(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷催化劑，并在-10～35℃下攪拌反應(yīng)縮合，反應(yīng)液經(jīng)后處理和結(jié)晶即得化合物Ⅳ?；衔铫艨梢圆唤?jīng)提純直接做下一步反應(yīng)。

按上述方案，所述從化合物Ⅳ制備化合物Ⅴ的反應(yīng)是加入適量格式試劑的作用下進(jìn)行的，所選用的格式試劑為對(duì)氟溴苯在四氫呋喃下和鎂反應(yīng)的溶液。

按上述方案，所述從化合物Ⅳ制備化合物Ⅴ的反應(yīng)是在還原劑的作用下進(jìn)行的，

所選用的還原劑為：硼氫化鈉、三醋酸硼氫化鈉、鈀碳/氫氣、雷尼鎳/氫氣。

上述從化合物Ⅳ制備化合物Ⅴ的操作過程大致如下：

在反應(yīng)釜中加入鎂、四氫呋喃和對(duì)氟溴苯，加熱引發(fā)反應(yīng)到鎂消失，即得格式試劑并冷卻待用；化合物Ⅳ用四氫呋喃溶解成溶液，滴加上述格式試劑，HPLC監(jiān)控反應(yīng)直至反應(yīng)完全，用甲醇使反應(yīng)淬滅；在上述反應(yīng)溶中加入一定量的還原劑進(jìn)行氫化反應(yīng)，HPLC監(jiān)控反應(yīng)直至反應(yīng)完全，過濾后蒸干濾液即得到化合物Ⅴ?；衔铫踔苯佑米鱿乱徊椒磻?yīng)。

上述從化合物Ⅴ制備化合物I的操作過程大致如下：

在反應(yīng)釜中混合化合物Ⅴ、甲基異丁基酮、碳酸氫鈉和檸檬酸鈉的水溶液，攪拌分液后得有機(jī)層，有機(jī)層中加入鹽酸發(fā)生鹽酸化反應(yīng)，將上述反應(yīng)液抽入到高壓釜中蒸至有大量晶體析出后，冷卻至常溫，離心、干燥后得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物I的粉末狀產(chǎn)品。

實(shí)施例1：

將4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ25g、三氟乙酸酐50g和無水乙腈80g加入到反應(yīng)釜中，在5℃攪拌1小時(shí)，加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ60g和三氟化硼乙醚17g，在25℃攪拌縮合反應(yīng)4小時(shí)，將反應(yīng)液后處理和結(jié)晶得化合物Ⅳ。在反應(yīng)釜中加入鎂2g、四氫呋喃40g和對(duì)氟溴苯16g，加熱引發(fā)反應(yīng)到鎂消失，即得格式試劑并冷卻待用；化合物Ⅳ用四氫呋喃100g溶解成溶液，滴加上述格式試劑直至反應(yīng)完全，加入甲醇16g使反應(yīng)淬滅，上述反應(yīng)溶中加入鈀碳0.5g，通入氫氣進(jìn)行氫化反應(yīng)直至反應(yīng)完全，過濾后蒸干濾液即得到化合物Ⅴ。加入甲基異丁基酮33g、碳酸氫鈉3g和檸檬酸鈉5g的水溶液，攪拌分液后得有機(jī)層，有機(jī)層加入37％鹽酸6g發(fā)生鹽酸化反應(yīng)，將反應(yīng)液抽入到高壓釜中析晶、離心、干燥，獲得目標(biāo)產(chǎn)物化合物I的粉末狀產(chǎn)品53.1g，總收率為93.1％(以4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ?yàn)橛?jì))，HPLC純度為99.0％以上。

實(shí)施例2：

將4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ20.7g、三氟乙酸酐40g和無水乙腈70g加入到反應(yīng)釜中，在-10℃攪拌2小時(shí)，加入(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ25.8g和(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷2.7g，在35℃攪拌縮合反應(yīng)6小時(shí)，將反應(yīng)液后處理和結(jié)晶得化合物Ⅳ。在反應(yīng)釜中加入鎂1.6g、四氫呋喃30g和對(duì)氟溴苯26g，加熱引發(fā)反應(yīng)到鎂消失，即得格式試劑并冷卻待用；化合物Ⅳ用四氫呋喃90g溶解成溶液，滴加上述格式試劑直至反應(yīng)完全，加入甲醇15g使反應(yīng)淬滅，上述反應(yīng)溶中加入雷尼鎳0.9g，通入氫氣進(jìn)行氫化反應(yīng)直至反應(yīng)完全，過濾后蒸干濾液即得到化合物Ⅴ。加入甲基異丁基酮45g、碳酸氫鈉4g和檸檬酸鈉6g的水溶液，攪拌分液后得有機(jī)層，有機(jī)層加入37％鹽酸5g發(fā)生鹽酸化反應(yīng)，將反應(yīng)液抽入到高壓釜中析晶、離心、干燥，獲得目標(biāo)產(chǎn)物化合物I的粉末狀產(chǎn)品42.6g，總收率為90.1％(以4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ?yàn)橛?jì))，HPLC純度為99.0％以上。

以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；盡管參照前述實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的精神和范圍。