阿瑞吡坦中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及阿瑞吡坦中間體 (2R，3S)-2-[(IR)-I-[3, 5-雙（二氟甲基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）-嗎啉鹽酸鹽的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿瑞吡坦（八?1'印行&拉），化學(xué)名為5-[[(21?，35)-2-[(110-1-[3,5-二（三氟甲 基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1，2,4-三唑-3-酮， 是美國默克公司研發(fā)的神經(jīng)激肽-I(NK-I)受體拮抗劑，2003年其片劑經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上 市，用于預(yù)防高致吐性抗腫瘤化療藥物所致的急性和遲發(fā)性惡心、嘔吐。
[0003] (2R, 3S) _2_[ (IR)-1-[3, 5_雙（二氣甲基）苯基]乙氧基]_3_ (4_氣苯基）-嗎琳 鹽酸鹽為制備阿瑞吡坦的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)如式I所示。
[0004]
【主權(quán)項】
1.阿瑞吡坦中間體的制備方法，所述阿瑞吡坦中間體為：(2R, 3S) -2-[(1R) -1- [3, 5-雙（二氟甲基）苯基]乙氧基]-3- (4-氟苯基）-嗎啉鹽酸鹽 I，其特征包括以下步驟：
① 4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮II和（R)-l-[3, 5-二（三氟甲基）苯基]乙醇III在 催化劑作用下縮合反應(yīng)得化合物IV，
② 化合物IV加入格式試劑發(fā)生格式反應(yīng)，并經(jīng)氫化還原得到化合物V，
③ 化合物V經(jīng)鹽酸化反應(yīng)得目標(biāo)化合物I;
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2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述阿瑞吡坦中間體的制備方法，其特征在于所述制備化合物IV的 步驟中，4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮II與（R)-l-[3, 5-二（三氟甲基）苯基]乙醇III的 摩爾比為1:1?1:5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述阿瑞吡坦中間體的制備方法，其特征在于所述制備化合物IV的 步驟中，使用三氟化硼乙醚或（R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷為催化劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述阿瑞吡坦中間體的制備方法，其特征在于所述制備化合物V的 步驟中，格式試劑為對氟溴苯在四氫呋喃下和鎂反應(yīng)的溶液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述阿瑞吡坦中間體的制備方法，其特征在于所述制備化合物V的 步驟中，還原劑為硼氫化鈉、三醋酸硼氫化鈉、鈀碳/氫氣、雷尼鎳/氫氣中的一種。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成阿瑞吡坦中間體(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-嗎啉鹽酸鹽Ⅰ的方法。該其步驟為：以4-芐基-2-羥基-嗎啉-3-酮Ⅱ和(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇Ⅲ為原料，在催化劑作用下發(fā)生縮合反應(yīng)得化合物Ⅳ，所得化合物Ⅳ加入格式試劑發(fā)生格式反應(yīng)并在還原條件下轉(zhuǎn)化為化合物Ⅴ，所得化合物Ⅴ經(jīng)鹽酸化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物Ⅰ。發(fā)明的制備流程簡單，具有總收率高、中間體提純方便、目標(biāo)產(chǎn)物純度高等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D265-32
【公開號】CN104557760
【申請?zhí)枴緾N201510042196
【發(fā)明人】彭凡, 李娜, 胡霞, 李玲, 彭良瑩
【申請人】武漢勵合生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月28日