專(zhuān)利名稱(chēng)：氟化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟化方法。詳細(xì)地是涉及將作為醫(yī)藥原料、化妝品和保健食品等功能性化學(xué)物品使用的糖類(lèi)選擇性地氟化的方法，以及對(duì)各種基質(zhì)(base)和氟化劑照射微波和微波附近的電磁波使其反應(yīng)，從而有效地氟化該基質(zhì)的方法。
背景技術(shù)：
由于含氟化合物可以顯現(xiàn)出與氟原子產(chǎn)生的特異性質(zhì)相關(guān)的有用功能，所以被以醫(yī)藥、電子材料領(lǐng)域?yàn)榇淼母鞣N領(lǐng)域所注目，其應(yīng)用的例子不勝枚舉。因此，對(duì)有效地將氟原子引入基質(zhì)的方法進(jìn)行各種研究。作為已知的氟化技術(shù)可以列舉特開(kāi)昭53-1827號(hào)公報(bào)所記載的氟氣直接氟化法；如有機(jī)合成化學(xué)47卷258頁(yè)(1999年)所記載的鹵交換法，該方法使用HF或KF等氟的堿金屬鹽對(duì)具有鹵原子的化合物進(jìn)行鹵素-氟交換；使用氟化氫和吡啶以及三乙胺等堿類(lèi)的方法；使用高價(jià)的碘，例如IF5等的方法；使用SF4、DAST或Yarovenko試劑等各種氟代烷基胺等特定的氟化劑的方法；以及電解氟化法等(Chemistry of Organic Fluorine Compounds II，Monograph，American Chem.Society，1995，p.187)。
然而，現(xiàn)有技術(shù)的使用氟氣或SF4或DAST等的氟化方法在反應(yīng)的安全性方面有很大的問(wèn)題，可以簡(jiǎn)單且安全地引入氟原子的親核性氟化劑，例如HF-堿類(lèi)，可以改變與堿配位的HF分子數(shù)和進(jìn)行蒸餾，不會(huì)產(chǎn)生腐蝕，可以使用玻璃容器等，所以可以在研究開(kāi)發(fā)的初期階段使用，對(duì)于其應(yīng)用也有文獻(xiàn)詳細(xì)描述(Journal fur practische ChemieChemiker-Zeitung，338(1996)，p.99-113；G.A.Olah，SyntheticFluorine Chemistry chapter 8，1992，John Wiley.)。
作為使用這種親核性氟化劑的方法包括如下反應(yīng)對(duì)含有被α位羰基活化的鹵素的化合物進(jìn)行的鹵素-氟交換；三氯代嘧啶類(lèi)的鹵素-氟交換；以及糖トリフレ一ト的鹵素-氟交換反應(yīng)引起的氟化，環(huán)氧乙烷化合物的開(kāi)環(huán)氟化(氟代醇化(フルオロヒドリン化))形成的氟化乙醇類(lèi)的合成，不飽和化合物的鹵化氟代或者氟化亞磺酰化、脫重氮氟化合成氟代苯，1，3-二四氫噻吩和腙類(lèi)的gem-二氟化或甲硅烷基醚類(lèi)的脫保護(hù)反應(yīng)等。
然而，提高HF-堿類(lèi)的安全性不使其容易地放出HF，但另一方面則兼具難以釋放出具有親核性的氟陰離子，反應(yīng)性也降低的缺點(diǎn)。因此，為了提高反應(yīng)效果，需要過(guò)于嚴(yán)格的條件，所希望的反應(yīng)大多難以進(jìn)行。此外，從工業(yè)的觀點(diǎn)出發(fā)，還有在更低的溫度、短時(shí)間內(nèi)完成反應(yīng)，改善能耗的空間。
現(xiàn)狀是其它的氟化劑也相當(dāng)昂貴，不能簡(jiǎn)單地使用。其中，使用特定的含氟化合物作為氟化劑的方法可以比較簡(jiǎn)單地引入氟原子，所以可以在醫(yī)藥或功能材料等的研究開(kāi)發(fā)的初級(jí)階段使用。但是，從高選擇性、有效且安全地進(jìn)行所希望的氟化反應(yīng)的觀點(diǎn)出發(fā)，還不能說(shuō)像上述那樣充分。
另外，近年來(lái)，為了同時(shí)提高反應(yīng)的選擇性和活性，進(jìn)行了各種嘗試。例如，使用微波促進(jìn)反應(yīng)也是其中之一。過(guò)去，由于微波沒(méi)有引起化學(xué)反應(yīng)的程度的能量，所以微波對(duì)化學(xué)反應(yīng)的應(yīng)用中幾乎沒(méi)有這種方法。最近，逐漸開(kāi)始報(bào)告照射微波和提高化學(xué)反應(yīng)的活性和選擇性的例子，所注目的不僅僅是說(shuō)明加熱促進(jìn)反應(yīng)等(Journal ofPhysical Organic Chemistry，2000，(13)，579-586)。但是，僅僅是嘗試著在氟化中使用微波，例如，幾乎沒(méi)有發(fā)現(xiàn)西曼反應(yīng)以外的應(yīng)用(特表平12-59384號(hào)公報(bào))。
另一方面，糖類(lèi)作為能源、糖鏈蛋白不僅對(duì)細(xì)胞間的交流和免疫機(jī)構(gòu)等生命活動(dòng)起到重要的作用，而且具有皮膚或骨骼等組織形成功能，所以希望開(kāi)展更廣泛的應(yīng)用。例如，以葡糖胺結(jié)構(gòu)為重復(fù)單元的高階縮合物的殼聚糖，可以通過(guò)將甲殼類(lèi)或葡萄糖在原料中水解或者發(fā)酵而制造，在食品領(lǐng)域，作為添加劑、防腐劑、寵物飼料等使用，在醫(yī)療領(lǐng)域作為人工皮膚、縫線、人工透析膜、緩釋性薄膜等使用，或者作為抗癌藥、免疫激活劑、抑制血糖升高、抑制膽固醇吸收的藥物使用；在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域作為土壤改良劑、抗病毒劑、殺蟲(chóng)劑使用，在工業(yè)領(lǐng)域作為肥皂、毛發(fā)劑、化妝品、牙粉等使用，在環(huán)境領(lǐng)域作為廢液收集劑和重金屬·污水處理用途等使用。
也就是，通過(guò)使特定單糖類(lèi)形成高次結(jié)合，或者在糖類(lèi)中引入氨基、乙?；蚍拥?，作為糖類(lèi)的用途可以開(kāi)發(fā)出能用于食品領(lǐng)域、醫(yī)藥·醫(yī)療領(lǐng)域、農(nóng)業(yè)、各種工業(yè)領(lǐng)域和環(huán)境領(lǐng)域等具有功能的制品。
其中，已經(jīng)廣泛的開(kāi)展了將對(duì)人體適應(yīng)性較高的糖類(lèi)氟化形成氟化糖作為抗癌劑和免疫抑制劑等使用的研究。為了實(shí)現(xiàn)該目的，作為所使用的氟化技術(shù)可以列舉前述氟氣的直接氟化法，鹵素-氟交換法，使用氟化氫和吡啶或三乙胺等堿類(lèi)的方法，使用IF5、SF4、DAST或Yarovenko試劑等各種氟化劑的方法等。
然而，由于糖類(lèi)具有多個(gè)活性羥基等，所以大多難以在特定部位選擇性地引入氟。例如，已知如果使用DAST將甲基2，3-O-異亞丙基-β-D-呋喃核糖苷進(jìn)行氟化，則只能得到作為重排產(chǎn)物的2，3-O-異亞丙基-5-O-甲基-β-D-呋喃核糖基氟化物(ribofuranosyl fluoride)，無(wú)法對(duì)目標(biāo)羥基進(jìn)行氟化。另外，使用作為簡(jiǎn)單的氟化劑的HF-吡啶或HF-三乙胺等HF-堿類(lèi)的方法，也無(wú)法進(jìn)行目標(biāo)反應(yīng)。另外，為了進(jìn)行反應(yīng)，若使用酸度更大的物質(zhì)，會(huì)產(chǎn)生保護(hù)基裂解等副反應(yīng)。
此外，反應(yīng)性高的氟氣無(wú)法選擇性地引入氟，為了得到目標(biāo)物，必須使用反應(yīng)性低的其它鹵素鹵化后，再進(jìn)行鹵素-氟化等方法。
如此，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，不影響保護(hù)基的情況下，對(duì)糖類(lèi)的特定部位簡(jiǎn)單地進(jìn)行氟化是十分困難的。
本發(fā)明的目的是提供解決上述現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題，高選擇性、有效且安全地進(jìn)行所希望的基質(zhì)的氟化反應(yīng)的方法，特別是提供對(duì)糖類(lèi)的特定部位選擇性或者不影響保護(hù)基，在寬的溫度范圍內(nèi)安全且簡(jiǎn)單地氟化的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行反復(fù)認(rèn)真地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用特定的氟化劑，在熱的或者微波或微波附近的電磁波的照射下，例如使單糖類(lèi)、低聚糖、多糖類(lèi)以及這些糖類(lèi)和蛋白質(zhì)、脂肪結(jié)合的復(fù)合糖類(lèi)等或者含有多元醇、多元醇的醛、酮、酸和它們的衍生物或縮合物等的糖類(lèi)反應(yīng)，可以位置選擇性地且在作為現(xiàn)有的難點(diǎn)的150～200℃的范圍內(nèi)，安全地進(jìn)行氟化反應(yīng)。
另外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)使上述微波或微波附近的電磁波照射的方法還可以適用于糖類(lèi)以外的基質(zhì)，通過(guò)使用其它氟化劑在微波照射下與基質(zhì)反應(yīng)，也可以高選擇地、在短時(shí)間內(nèi)有效且安全地對(duì)在現(xiàn)有技術(shù)中為難點(diǎn)的特定位置進(jìn)行氟化。
也就是，本發(fā)明提供以下的氟化方法。
1.一種氟化方法，其特征在于使用通式(I)所示的氟化劑氟化糖類(lèi)。
(式中，Y表示氮或磷原子，R0、R1和R2表示氫原子、或有具有取代基的情況的烷基或芳基。R0、R1和R2可以相同，也可以不同。另外，R0、R1和R2中的2個(gè)以上也可以連接成環(huán)。)2.根據(jù)上述1的氟化方法，其中通式(I)中的Y為氮原子，R0為3-甲基苯基或2-甲氧基苯基，R1和R2是乙基。
3.根據(jù)上述1或2的氟化方法，其中是通過(guò)熱反應(yīng)將糖類(lèi)氟化。
4.一種氟化方法，其特征在于使基質(zhì)和氟化劑在微波和/或微波附近的電磁波的照射下反應(yīng)，從而將前述基質(zhì)氟化。
5.根據(jù)前述4所述的氟化方法，其中氟化劑是下述通式(II)所示的化合物。

(式中，X表示氫原子或鹵原子，Y表示氮原子或磷原子，R0、R1和R2表示氫原子、或有具有取代基的情況的烷基或芳基。R0、R1和R2可以相同，也可以不同。另外，R0、R1和R2中的2個(gè)以上也可以連接成環(huán)。)6.根據(jù)前述5所述的氟化方法，其中氟化劑是下述通式(III)所示的化合物。
(式中，R3、R4和R5各自獨(dú)立地表示有具有取代基的情況的烷基或芳基。X表示氫原子或鹵原子。另外，取代基R3、R4和R5中的2個(gè)以上也可以連接成環(huán)。)7.根據(jù)上述5或6中記載的氟化方法，其中基質(zhì)是含有選自氧、氮和硫原子中的至少1種的化合物。
8.根據(jù)上述4的氟化方法，其中氟化劑是由HF和堿形成的絡(luò)合物。
9.根據(jù)上述8的氟化方法，其中基質(zhì)是具有由α位、β位或γ位取代基活化的氫原子的化合物、甲硅烷基醚化合物，或者含有不飽和基、羥基、鹵素、氨基、重氮基、三氮烯基或異氰基作為官能基的化合物，或具有雜原子的3元環(huán)以上的環(huán)狀化合物。
具體實(shí)施例方式
作為本發(fā)明中使用的糖類(lèi)除了可以使用多元醇等以外，還可以使用例如葡萄糖、巖藻糖、N-乙?；咸前贰-乙?；肴樘前?、N-乙酰基神經(jīng)氨酸、赤蘚糖、蘇糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、阿洛糖、來(lái)蘇糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、具有不飽和鍵的hexaenose等不飽和糖，芹菜糖等支鏈糖、脫氧糖、氨基糖、硫糖或縮合糖、單糖酐等是各種衍生物的單糖類(lèi)，或者含有和其它糖單元形成糖苷鍵的麥芽糖、蔗糖、乳糖等二糖類(lèi)的將2個(gè)到幾個(gè)單糖鍵合的低聚糖類(lèi)，淀粉、糖原、纖維素等多糖類(lèi)，這些糖類(lèi)和蛋白質(zhì)或脂肪等結(jié)合的復(fù)合糖類(lèi)，和核酸堿鍵合的核苷和低聚核苷、核糖核酸或脫氧脫氧核糖核酸等。
上述糖類(lèi)的氟化中使用的氟化劑是下述通式(I)所示的化合物。
通式(I)的R0、R1和R2表示氫原子、或有具有取代基的情況的烷基、或芳基，它們可以相同，也可以不同，也可以2個(gè)以上可以連接成環(huán)。
上述烷基優(yōu)選碳原子數(shù)1～32的飽和、不飽和、脂肪族或脂環(huán)族烷基，作為具體的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、環(huán)己基、環(huán)辛基、十氫化萘、降冰片基、二環(huán)己基、金剛烷基和它們的異構(gòu)體，此外，還可以列舉羥甲基、羥乙基、羥丙基和羥丁基等。
另外，作為芳基可以列舉苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對(duì)甲苯基、鄰二甲苯基、間二甲苯基、對(duì)二甲苯基、二甲基苯基及其位置異構(gòu)體、枯基、萊基、三甲基苯基、羥基苯基、甲氧基苯基及其位置異構(gòu)體，萘基、甲基萘基、二甲基萘基、羥基萘基、聯(lián)苯基、四氫萘基、三聯(lián)苯基(terphenyl)、蒽基、苯并噻吩基、色烯基、吲哚基、吡啶基、喹啉基等芳香族芳基，或者含有雜環(huán)的基團(tuán)。
在這些烷基和芳基中還可以含有其它官能團(tuán)，例如，羥基、鹵基、硝基、巰基、氨基、酰胺基、氰基、羰基、羧基、乙?；?、?；⑼檠趸晚炕裙倌軋F(tuán)。
在通式(I)所示的氟化劑中，優(yōu)選的是Y為氮原子，R0為3-甲基苯基或2-甲氧基苯基，R1和R2為乙基的物質(zhì)；在熱穩(wěn)定性較高、150℃以上的高溫下也可以穩(wěn)定方面，特別優(yōu)選R0為3-甲基苯基或2-甲氧基苯基，R1和R2為乙基的N，N-二乙基-α，α-二氟代-(3-甲基)芐胺。和N，N-二乙基-α，α-二氟代-(2-甲氧基)芐胺。
相對(duì)于1摩爾作為對(duì)象的基質(zhì)中的官能團(tuán)，通式(I)所示的氟化劑的用量?jī)?yōu)選為1摩爾以上，但是也可以過(guò)量或不足化學(xué)計(jì)量地進(jìn)行反應(yīng)。
該氟化反應(yīng)可以分批式、半分批式或連續(xù)式地進(jìn)行，可以通過(guò)普通的加熱反應(yīng)或在微波和/或微波附近的電磁波的照射下進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)溫度如果在所謂的熱逃逸溫度(ARC試驗(yàn)的開(kāi)始發(fā)熱溫度)以下，就可以安全地進(jìn)行。氟化反應(yīng)優(yōu)選在200℃以下進(jìn)行，特別優(yōu)選為室溫～150℃的溫度范圍。在熱反應(yīng)氟化時(shí)，氟化反應(yīng)在低于熱逃逸溫度的范圍下進(jìn)行。
在微波和/或微波附近的電磁波的照射下進(jìn)行氟化反應(yīng)時(shí)，通常優(yōu)選1～30GHz的微波，但是也可以使用高于30GHz、300GHz以下的毫米波，或者0.3GHz到低于1GHz的區(qū)域內(nèi)的電磁波?？梢栽谶B續(xù)地或間斷地控制溫度進(jìn)行反應(yīng)的同時(shí)照射該電磁波。例如，對(duì)普通的分批式反應(yīng)器等進(jìn)行屏蔽以防止微波泄露產(chǎn)生故障，從而只照射微波就可以?；谠撃康?，合適的是微波爐，可以使用市售的化學(xué)合成用微波爐。反應(yīng)中使用的微波產(chǎn)生用磁控管的輸出和照射強(qiáng)度沒(méi)有特別的限制(除了法定的限制以外)，優(yōu)選使用容易獲得的200W～6000W的輸出。如果需要更大的輸出時(shí)，可以將多個(gè)組合使用。微波的照射強(qiáng)度通常優(yōu)選為20W/cm2以上，特別優(yōu)選為100W/cm2以上。
熱反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為10分鐘～360分鐘。在微波和/或微波附近的電磁波照射下進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間，與加熱反應(yīng)的情形相比，通常較短即可，照射時(shí)間根據(jù)基質(zhì)而異，優(yōu)選進(jìn)行0.1分鐘～200分鐘，更優(yōu)選進(jìn)行0.1分鐘～60分鐘反應(yīng)。特別優(yōu)選的照射時(shí)間是1分鐘～30分鐘。但是，對(duì)于干燥等的前處理或氟化反應(yīng)來(lái)說(shuō)，根據(jù)需要也可以照射3小時(shí)以上的微波。反應(yīng)溫度可以在使基質(zhì)、氟化劑和反應(yīng)產(chǎn)物穩(wěn)定的范圍內(nèi)進(jìn)行，通常優(yōu)選為從25℃左右的室溫到200℃，也可以在室溫以下或者200℃以上進(jìn)行。
雖然該氟化反應(yīng)不需要溶劑，但是為了充分地進(jìn)行攪拌和防止溫度上升，也可以使用溶劑。優(yōu)選的溶劑是相對(duì)基質(zhì)、氟化劑和產(chǎn)物為惰性的脂肪烴、芳烴、鹵代烴、芳香族鹵代烴、腈、醚類(lèi)等，也可以它們中適當(dāng)選擇后組合使用。
微波照射結(jié)束后，可以進(jìn)行與普通的熱反應(yīng)相同的后處理、萃取、蒸餾、過(guò)濾等，以分離反應(yīng)產(chǎn)物。
使用以上熱穩(wěn)定性?xún)?yōu)異的通式(I)所示的氟化劑，可以由加熱反應(yīng)或者在微波和/或微波附近的電磁波的照射下進(jìn)行反應(yīng)，在作為現(xiàn)有技術(shù)的難點(diǎn)的寬溫度范圍下，對(duì)糖類(lèi)的特定部位選擇性地、不影響保護(hù)基且簡(jiǎn)單地進(jìn)行氟化。
上述的在微波和/或微波附近的電磁波的照射下反應(yīng)、進(jìn)行氟化的方法使用通式(I)所示的氟化劑以外的氟化劑，也可以適用于糖類(lèi)以外的基質(zhì)的氟化。
例如，在微波和/或微波附近的電磁波的照射下進(jìn)行氟化的方法中，可以使用通式(II)所示的氟化劑。
在通式(II)中，X表示氫原子或鹵原子，R0、R1、R2和Y與前述通式(I)相同。
進(jìn)一步的，作為優(yōu)選的氟化劑可以使用通式(III)所示的氟化劑。
在通式(III)中，R3、R4和R5各自獨(dú)立地表示有具有取代基的情況的烷基或芳基，另外取代基R3、R4和R5中的2個(gè)以上也可以連接成環(huán)。該R3、R4和R5的烷基和芳基可以列舉前述通式(I)的R0、R1、R2的說(shuō)明中所例示的基團(tuán)。
通式(III)中的X表示氫原子或鹵原子，也就是氟、氯、溴或碘原子。
通式(III)所示的氟化劑優(yōu)選如下物質(zhì)R3為具有取代基的芳基、X為氟原子、R4和R5是有具有取代基的情況的碳原子數(shù)1～32的烷基或芳基。
作為通式(III)所示的化合物有烷基氟代胺和芳基氟化胺，在取代基R4、R5為乙基時(shí)，可以列舉N，N-二乙基-α，α-二氟代-芐胺，N，N-二乙基-α，α-二氟代-(2-甲基)芐胺，N，N-二乙基-α，α-二氟代-(3-甲基)芐胺，N，N-二乙基-α，α-二氟代-(4-甲基)芐胺，N，N-二乙基-α，α-二氟代-(2-甲氧基)芐胺，N，N-二乙基-α，α-二氟代-(4-苯基)芐胺，N，N-二乙基-α，α-二氟代-環(huán)己基甲基胺，N，N-二乙基-α，α-二氟代-吡啶基甲基胺，N，N-二乙基-α，α-二氟代-環(huán)己基甲基胺等。
在通式(III)所示的化合物中，在熱穩(wěn)定性?xún)?yōu)異方面，優(yōu)選作為芳香族氟代胺的N，N-二乙基-α，α-二氟代-(3-甲基)芐胺，N，N-二異丙基-α，α-二氟代-(3-甲基)芐胺，N，N-二乙基-α，α-二氟代-(2-甲氧基)芐胺，N，N-二異丙基-α，α-二氟代-(2-甲氧基)芐胺和N，N-二正丁基-α，α-二氟代-(2-甲氧基)芐胺等。
可以通過(guò)通式(III)所示的氟化劑氟化的基質(zhì)可以是有機(jī)化合物、聚合物、無(wú)機(jī)化合物等，由于該數(shù)量非常大，所以無(wú)法全部例示出來(lái)，通常是含有氧、氮或硫原子的有機(jī)化合物。作為這些有機(jī)化合物可以列舉具有單獨(dú)的羥基作為官能團(tuán)的伯、仲和叔醇類(lèi)；或者是具有多個(gè)羥基化合物鄰接的1，2-二醇、或1，3-二醇以及其它多元醇類(lèi)；或者硫醇類(lèi)、醛類(lèi)、酮類(lèi)、羧酸類(lèi)、羥基羧酸、羧酸酯、內(nèi)酯等含有羰基或羧基的化合物、氰醇、磺酸、磺酸酯、硫代羧酸、硫代羧酸酯類(lèi)和二硝基苯等帶有吸電子基而親核性提高的芳香族化合物類(lèi)或芳香族重氮鎓鹽、雜環(huán)化合物、單糖類(lèi)、糖苷、單糖酐、低聚糖或多糖類(lèi)等糖類(lèi)或者富勒烯等籠狀烴類(lèi)等，還可以列舉環(huán)氧乙烷和環(huán)氧氯丙烷等環(huán)氧化物。這些基質(zhì)的具體的例子可以列舉乙醇、丙醇、丁醇、庚醇、辛醇、苯甲醇、苯乙醇、硝基苯酚、環(huán)己醇、金剛烷醇、膽固醇、表雄甾酮、乙二醇、環(huán)己二醇、丙三醇、環(huán)氧丙烷、烷基羥基硅烷、苯甲醛、烷基苯甲醛、苯乙酮、苯甲酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、茚滿酮、苯乙醇腈、γ-丁內(nèi)酯、甲羥戊內(nèi)酸(mevanolactone)、苯磺酸、萘磺酸、硫代苯甲酸、硫代苯甲酸甲酯、二硝基氯苯、α-D-吡喃葡萄糖、β-D-呋喃果糖、α-D-木-己吡喃糖-4-醇(ウロ-ス)、β-D-glucobinalranicacid、富勒烯醇等。如果列舉附加價(jià)值高的特定化合物，包括作為蛋白質(zhì)分解酶抑制因子有用的2-糖基甲基芳基羧酸酯的原料的2-羥基甲基糖精、作為細(xì)胞因子介導(dǎo)疾病治療用的吡啶基噻吩中間體的2，3-二(4-吡啶基)-4-甲基噻吩-3-甲醛、形成流感或皰疹等病毒感染治療藥的二核苷酸或低聚核苷酸類(lèi)，作為5α-還原酶抑制劑原料的7β-羧甲基-4-氮雜-5α-膽甾烷酮等。
可以用通式(III)所示的氟化劑氟化的基質(zhì)當(dāng)然并不限于這些具體的例子。這些基質(zhì)中，優(yōu)選具有羥基的化合物，特別是具有鄰接的羥基的二醇、糖類(lèi)、具有羰基或羧基的化合物、和環(huán)氧化物。
可以在微波和/或微波附近的電磁波的照射下使用通式(III)所示的氟化劑進(jìn)行氟化的操作方法，與在微波和/或微波附近的電磁波的照射下使用通式(I)所示的化合物進(jìn)行氟化的情形大致相同。反應(yīng)溫度可以是使基質(zhì)、氟化劑和反應(yīng)產(chǎn)物穩(wěn)定的范圍，通常優(yōu)選為25℃左右的室溫到200℃，但是也可以在室溫以下或200℃以上進(jìn)行。
在通式(I)所示的氟化劑中的Y為氮原子的情況下，以及使用通式(III)所示的氟化劑的情況下，在氟化反應(yīng)結(jié)束后，氟化劑可以作為相應(yīng)的酰胺回收，從而可以容易地得到可以循環(huán)再利用的氟化工藝。
在微波和/或微波附近的電磁波的照射下、使用通式(III)所示的氟化劑的方法，可以在短時(shí)間內(nèi)有效、安全而且高選擇性地氟化上述基質(zhì)。
另外，上述的在微波和/或微波附近的電磁波的照射下進(jìn)行氟化的方法還適用于使用由HF和堿形成的絡(luò)合物作為氟化劑進(jìn)行氟化。
由HF和堿形成的絡(luò)合物作為氟化劑時(shí)，氟化劑可以列舉烷基胺-HF絡(luò)合物、三聚氰胺-HF絡(luò)合物、吡啶-HF絡(luò)合物等。其中，優(yōu)選三乙胺-nHF絡(luò)合物(n通常為整數(shù))，特別是由于三乙胺-3HF可以蒸餾、沒(méi)有腐蝕性，可以使用玻璃容器等，操作簡(jiǎn)單，所以特別優(yōu)選。
使用由HF和堿形成的絡(luò)合物作為氟化劑時(shí)，基于促進(jìn)反應(yīng)的目的，除了氟化劑以外，還可以存在有反應(yīng)劑。例如，使用NBS(n-溴代琥珀酰亞胺)、DBH(1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲)或氯化硫等，對(duì)1，3-二噻烷等進(jìn)行g(shù)em-二氟化；將HF-堿與磺?；衔锿瑫r(shí)使用以進(jìn)行烯烴和炔烴的鹵代氟化或者氟化亞磺?；?br> 如此，使用由HF和堿形成的絡(luò)合物作為氟化劑，在微波和/或微波附近的電磁波的照射下進(jìn)行氟化，作為該方法中的基質(zhì)的例子可以列舉具有通過(guò)α位、β位或γ位取代基活化的氫原子的化合物，甲硅烷基醚化合物，或者具有不飽和基團(tuán)、羥基、鹵素基、氨基、重氮基、三氮烯基或異氰基作為取代基的化合物，或者具有雜原子的3元環(huán)以上的多元雜環(huán)化合物。
這些基質(zhì)例如是可以產(chǎn)生如下反應(yīng)的化合物鹵化物類(lèi)的鹵素-氟交換，烯烴或炔烴等不飽和基團(tuán)的鹵代氟化或氟代亞磺酰化、硝基氟化，醇和糖類(lèi)的羥基的氟化，將以氨基、重氮基、三氮烯基和異氰基的脫重氮氟化等為代表的該官能團(tuán)轉(zhuǎn)換為氟，環(huán)狀化合物的開(kāi)環(huán)氟化，1，3-二硫雜環(huán)戊烷或腙等的gem-二氟化，原硫代酯類(lèi)的gem-三氟化，氧化氟化、還原氟化反應(yīng)和甲硅烷基醚類(lèi)的脫保護(hù)反應(yīng)等。
作為這些基質(zhì)具體地可以列舉環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、環(huán)癸烯、環(huán)十二烷烯、丁烯、2，3-二甲基丁烯、亞甲基環(huán)己烯、5-α-膽甾-2-烯、環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、氧雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)戊烷、氧化環(huán)己烯、氧化環(huán)辛烯、氧化環(huán)癸烯、氧化環(huán)十二烷烯、烷基環(huán)氧乙烷、氧化苯乙烯、氧化降冰片烯、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丙因(アジリン)、硫化乙烯、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)戊烷、噻唑烷、1，3-二噻烷等有具有雜原子的情況的環(huán)狀化合物類(lèi)，或者具有吸電子基而親核性較高的芳香族化合物類(lèi)和芳香族重氮鎓鹽，雜環(huán)化合物類(lèi)，例如二氫茚酮、環(huán)戊酮、γ-丁內(nèi)酯、甲羥戊內(nèi)酸、溴代丙酮、苯磺酸、萘磺酸、硫代苯甲酸、硫代苯甲酸甲酯、丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和三氯代嘧啶等。此外，還包括含有羥基作為官能團(tuán)的醇或單糖類(lèi)、糖苷、單糖酐、低聚糖和多糖類(lèi)等糖類(lèi)，例如，可以列舉烯丙基醇、烯丙基藜蘆醚、香茅醛、α-D-吡喃葡萄糖、β-D-呋喃果糖、α-D-木己吡喃糖-4-醇、β-D-glucobinalronic acid等。此外，還包括具有不飽和雙鍵的丙烯、丁烯、二苯乙炔、乙炔或富勒烯等籠狀烴類(lèi)等，此外它們還可以含有多個(gè)其它的官能團(tuán)。
所述的其它的官能團(tuán)例如可以是伯、仲和叔的單獨(dú)或多個(gè)羥基、硫醇基、甲?；Ⅳ驶ⅤＱ趸?、烷基氧基羰基、氰基、磺?；⑼榛酋；?、亞磺?；⒘虼驶?、硝基、氨基、重氮基等，但是并不限于對(duì)有機(jī)化合物，對(duì)無(wú)機(jī)化合物或在聚合物的表面引入該官能團(tuán)的材料或者同樣的有機(jī)-無(wú)機(jī)混雜材料也適用。
使用由HF和堿形成的絡(luò)合物作為氟化劑，在微波和/或微波附近的電磁波照射下進(jìn)行氟化，該方法中的基質(zhì)顯然不限于這些具體的例子。該方法非常適合用于這些基質(zhì)中的糖類(lèi)或者含有環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)氧乙烷環(huán)、氮雜環(huán)丙烷環(huán)、氮雜環(huán)丙因環(huán)或1，3-二噻烷環(huán)的環(huán)狀化合物。
在微波和/或微波附近的電磁波的照射下使用由HF和堿形成的絡(luò)合物作為氟化劑的情況下，其操作方法與使用通式(I)所示的化合物的情況大致相同。反應(yīng)溫度是使基質(zhì)、氟化劑和反應(yīng)產(chǎn)物穩(wěn)定而可以進(jìn)行反應(yīng)的范圍內(nèi)，通常優(yōu)選25℃左右的室溫到300℃的溫度，根據(jù)需要可以控制在室溫以下或者與普通的熱反應(yīng)同樣控制在室溫到200℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
在以上的在微波和/或微波附近的電磁波的照射下使用由HF和堿形成的絡(luò)合物作為氟化劑的情況下，使用三乙胺-3HF這樣的穩(wěn)定的、在使用時(shí)沒(méi)有腐蝕性的HF-堿絡(luò)合物，對(duì)各種基質(zhì)或者進(jìn)行各種氟化反應(yīng)，例如，具有通過(guò)α位、β位或γ位的取代基活化的氫原子的化合物、甲硅烷基醚化合物或者具有不飽和基、羥基、鹵素基、氨基或重氮鎓基作為官能團(tuán)的化合物，或者有具有雜原子的情況的3元以上的多元雜環(huán)化合物等各種基質(zhì)進(jìn)行開(kāi)環(huán)氟化、不飽和化合物的鹵代氟代或者氟代亞磺?；Ⅺu素-氟交換、脫重氮氟化、1，3-二硫雜環(huán)戊烷和腙類(lèi)的gem-二氟化或者甲硅烷基醚類(lèi)的脫保護(hù)反應(yīng)等，與熱反應(yīng)的情形相比，可以在平穩(wěn)的條件下短時(shí)間內(nèi)有效地進(jìn)行。
以下，通過(guò)實(shí)施例和比較例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更加具體地說(shuō)明。但是這些實(shí)施例并不是用于限制本發(fā)明的。
A.使用通式(I)所示的氟化劑的情形<氟化劑的合成>
a)氯化N，N-二乙基-α-氯代間甲苯基銨在氮?dú)夥障拢谌跓?300ml)中加入含有乙二酰氯(25g，0.197摩爾)的四氯化碳(125g)溶液，邊將燒瓶在冰水下冷卻攪拌，邊用20分鐘滴加N，N-二乙基間甲苯酰胺(45g，0.236摩爾，以下，簡(jiǎn)稱(chēng)為DEET)。滴加結(jié)束后，在相同溫度下保持10分鐘，在使內(nèi)容物溫度為50℃后，反應(yīng)1小時(shí)。在反應(yīng)時(shí)確認(rèn)有氣體產(chǎn)生，之后，得到白色析出物。過(guò)濾分離所得的析出物，用四氯化碳、正己烷洗滌后，干燥，得到氯化N，N-二乙基-α-氯代間甲苯基銨。將所得的氯化N，N-二乙基-α-氯代間甲苯基銨在毛細(xì)管中(密封管)緩慢升溫到200℃，沒(méi)有觀察到分解，是熱穩(wěn)定的。
將所得的氯化N，N-二乙基-α-氯代間甲苯基銨通過(guò)TG-DAT進(jìn)行熱分析，熔點(diǎn)為54.6℃。
b)N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)芐胺在三口燒瓶(500ml)中加入預(yù)先合成的氯化N，N-二乙基-α-氯代間甲苯基銨(25g，0.1摩爾)和氟化鉀的噴霧干燥產(chǎn)品(森田化學(xué)(株)制造，23.5g，0.4摩爾)、乙腈(250g)，在氮?dú)夥蘸鸵译娴幕亓鳒囟认路磻?yīng)18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，過(guò)濾，得到含有氯化N，N-二乙基氯代間甲苯基銨的氟交換產(chǎn)物的乙腈溶液。使用理論級(jí)數(shù)80級(jí)的旋轉(zhuǎn)帶式精餾塔蒸餾該溶液。得到130g作為溫度50℃到60℃的餾分(壓力2mmHg260Pa)的N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)芐胺(以下，將該化合物簡(jiǎn)稱(chēng)為DEET-F)。以氯代N，N-二乙基氯代間甲苯基銨為基準(zhǔn)，蒸餾的分離收率約為60％。
所得的餾分為無(wú)色透明液體，具有以下性狀。
(熱穩(wěn)定性和熱逃逸溫度)
在毛細(xì)管中(密封管)緩慢升溫到200℃，保持1小時(shí)，沒(méi)有觀察到分解等問(wèn)題，是熱穩(wěn)定的。另外，使用TG/DTA熱分析裝置以10℃/分鐘升溫到400℃，進(jìn)行熱分析，觀察到在210℃開(kāi)始發(fā)熱，重量緩慢減少。發(fā)熱的峰溫度為280℃。另外，根據(jù)JIS逃逸反應(yīng)測(cè)定實(shí)驗(yàn)(ARC實(shí)驗(yàn))評(píng)價(jià)絕熱狀態(tài)下物質(zhì)的熱穩(wěn)定，發(fā)現(xiàn)開(kāi)始發(fā)熱的溫度為180℃。
(含氟量)計(jì)算值17.8重量％，實(shí)測(cè)值17.6重量t％c)N，N-二乙基-2-甲氧基苯甲酰胺在三口燒瓶(200ml)中加入含有二乙胺(25.80g，0.352摩爾)的甲苯溶液(56g)，將燒瓶在冰水浴中冷卻、攪拌的同時(shí)，用30分鐘緩慢滴加含有2-甲氧基苯甲酰氯(20.00g，0.117摩爾)的甲苯溶液(30g)。滴加結(jié)束后，加入水，除去過(guò)剩的二乙胺和二乙胺鹽酸鹽。用MgSO4將所得的甲苯層脫水，蒸餾除去溶劑，得到淡黃色液體(產(chǎn)量22.81g，收率94％)。
d)氯化N，N-二乙基-α-氯-(2-甲氧基苯基)銨的合成在氮?dú)夥障?，在三口燒?200ml)中加入含有乙二酰氯(24.50g，0.193摩爾)的四氯化碳(54g)溶液，在常溫下，用20分鐘滴加N，N-二乙基-2-甲氧基苯甲酰胺(20.05g，0.0965摩爾)。滴加結(jié)束后，使內(nèi)容物溫度為50℃后，反應(yīng)5小時(shí)。在反應(yīng)時(shí)確認(rèn)有氣體產(chǎn)生，之后，反應(yīng)液分離為2層。反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑，靜置，得到茶色固體。將獲得的固體用四氯化碳、正己烷洗凈后，干燥，得到氯化N，N-二乙基-α-氯-(2-甲氧基苯基)銨(產(chǎn)量21.40g，收率80％)。
將所得的氯化N，N-二乙基-α-氯-(2-甲氧基苯基)銨在干燥箱中與苯甲醇反應(yīng)以確認(rèn)氯化N，N-二乙基-α-氯-(2-甲氧基苯基)銨的氯化能力。在實(shí)驗(yàn)管中加入氯化N，N-二乙基-α-氯-(2-甲氧基苯基)銨(0.20g，0.465摩爾)、苯甲醇(0.11g，1.017摩爾)和乙腈1.10g，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。用GC分析反應(yīng)液，結(jié)果確認(rèn)生成芐基氯。
e)N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)芐胺在干燥箱中，在三口燒瓶(100ml)中加入預(yù)先合成的氯化N，N-二乙基-α-氯-(2-甲氧基苯基)銨(20.00g，0.0725摩爾)和氟化鉀(森田化學(xué)噴霧干燥(株)制造17.72g，0.3052摩爾)、乙腈(200g)。在氮?dú)夥障?，安裝冷凝管和電磁攪拌裝置，在80℃下反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，在干燥箱中過(guò)濾，得到含有氯化N，N-二乙基-α-氯-(2-甲氧基苯基)銨的氟交換物的乙腈溶液。
使用理論級(jí)數(shù)80級(jí)的旋轉(zhuǎn)帶式精餾塔蒸餾該溶液。得到作為在2mmHg(260Pa)的壓力下、溫度77℃到80℃的餾分的N，N-二乙基-α，α-二氟代-(2-甲氧基)芐胺(9.86g，收率55％)。
所得餾分為無(wú)色透明液體，具有以下性狀。
(熱穩(wěn)定性和熱逃逸溫度)在毛細(xì)管中(密封管)緩慢升溫到200℃，保持1小時(shí)，沒(méi)有觀察到分解等問(wèn)題，是熱穩(wěn)定的。另外，使用TG/DTA熱分析裝置以10℃/分鐘升溫到400℃，進(jìn)行熱分析，觀察到在200～210℃開(kāi)始發(fā)熱，重量緩慢減少。發(fā)熱的峰溫度為255℃。另外，根據(jù)作為絕熱狀態(tài)下進(jìn)行的物質(zhì)熱穩(wěn)定性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)的JIS逃逸反應(yīng)測(cè)定實(shí)驗(yàn)(ARC實(shí)驗(yàn))，發(fā)現(xiàn)開(kāi)始發(fā)熱的溫度為159℃。
甲基2，3-O-異亞丙基-β-D-呋喃核糖苷的氟化設(shè)置100ml的、帶有攪拌裝置和冷凝器的用氟樹(shù)脂涂布的玻璃反應(yīng)器。加入作為基質(zhì)的甲基2，3-O-異亞丙基-β-D-呋喃核糖苷(10毫摩爾)，和作為氟化劑的N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)芐胺(12毫摩爾，2.56g)以及庚烷(20ml)，在室溫下攪拌，同時(shí)將溫度升高到100℃，反應(yīng)60分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)生成液中加入50ml水，用20ml二氯甲烷萃取2次。萃取液用硫酸鎂干燥、過(guò)濾后，減壓蒸餾得到產(chǎn)物。產(chǎn)物通過(guò)IR、NMR、質(zhì)量分析等鑒定，使用氣相色譜或液相色譜定量。作為產(chǎn)物的甲基2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖苷的收率為55％。
甲基2，3-O-異亞丙基-β-D-呋喃核糖苷的氟化在可以通過(guò)錐形分配器均勻照射的微波爐(寬、深度55cm，高度70cm，功率1KW，頻率2.45GHz)內(nèi)，設(shè)置100ml的帶有攪拌裝置和冷凝器的用氟樹(shù)脂涂布的玻璃反應(yīng)器。加入作為基質(zhì)的甲基2，3-O-異亞丙基-β-D-呋喃核糖苷(10毫摩爾，2.04g)，和作為氟化劑的N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)芐胺(12毫摩爾，2.56g)，在室溫下攪拌，同時(shí)用微波照射10分鐘。微波照射結(jié)束后，與實(shí)施例1同樣地處理，作為目標(biāo)產(chǎn)物的甲基2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖苷的收率為65％。另外，作為副產(chǎn)物的氟化2，3-O-異亞丙基-5-O-甲基-β-D-呋喃核糖苷的收率為20％。
甲基2，3-O-異亞丙基-β-D-呋喃核糖苷的氟化將作為基質(zhì)的甲基2，3-O-異亞丙基-β-D-呋喃核糖苷(10毫摩爾)溶于干燥的二氯甲烷20ml中，在氮?dú)饬飨?，攪拌同時(shí)緩慢滴加作為氟化劑的N，N-二乙基氨基三氟化硫(DAST，10毫摩爾)。滴加結(jié)束后，反應(yīng)15分鐘。在反應(yīng)液中注入50ml水，分液后，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，進(jìn)行色譜分離。得到作為產(chǎn)物的互變異構(gòu)的氟化2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-β-D呋喃核糖苷的產(chǎn)率為55％。但是完全沒(méi)有得到作為目標(biāo)的甲基2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖苷。
乙基2，3-O-異亞丙基-β-D-呋喃核糖苷的氟化除了使用乙基2，3-O-異亞丙基-β-D-呋喃核糖苷(10毫摩爾)作為基質(zhì)，使用N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)芐胺(20毫摩爾)作為氟化劑以外，與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的乙基2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-5-氟化-β-D-呋喃核糖苷的收率為55％，氟化2，3-O-異亞丙基-5-O-乙基-β-D-呋喃核糖苷的收率為21％。
異丙基2，3-O-異亞丙基-β-D-呋喃核糖苷的氟化除了使用異丙基2，3-O-異亞丙基-β-D-呋喃核糖苷(10毫摩爾)作為基質(zhì)以外，與實(shí)施例3同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的異丙基2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-5-氟-β-D-呋喃核糖苷的收率為62％，氟化2，3-O-異亞丙基-5-O-異丙基-β-D-呋喃核糖苷的收率為22％。
2’，3’-O-異亞丙基尿苷的氟化除了使用2’，3’-O-異亞丙基尿苷(10毫摩爾)作為基質(zhì)以外，與實(shí)施例3同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的2’，3’-O-異亞丙基-5’-脫氧-5’-氟代尿苷的收率為55％。
1，2，3，4-二-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖的氟化除了使用N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)芐胺(20毫摩爾)以外，與實(shí)施例3同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的1，2，3，4-二-O-異亞丙基-6-脫氧-6-氟-α-D-吡喃半乳糖的收率為75％。
α-D-呋喃核糖-1，3，5-三苯甲酸酯的氟化在安裝有光學(xué)纖維溫度傳感器的特氟隆制造的密閉型耐壓容器(200ml)中，加入攪拌子、α-D-呋喃核糖-1，3，5-三苯甲酸酯(11毫摩爾，5.1g)、乙腈(50ml)，在氮?dú)夥障?，緩慢加入N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)芐胺(23.2毫摩爾，49.5g)。之后，一邊攪拌一邊以20℃/分鐘的速度升溫到200℃，反應(yīng)20分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物注入到200ml冰水中，分離有機(jī)層后，再用50ml乙腈萃取水層。將2個(gè)有機(jī)層合并，用純水洗滌，用硫酸鎂干燥后，過(guò)濾。有機(jī)溶液用蒸發(fā)器濃縮后，通過(guò)液相色譜分析。結(jié)果是得到2.8g(收率55％)作為目標(biāo)的2-脫氧-2-氟-α-D-呋喃核糖-1，3，5-三苯甲酸酯。
2，3，5，6-二-O-異亞丙基-D-甘露呋喃糖的氟化除了使用2，3，5，6-二-O-異亞丙基-D-甘露呋喃糖(10毫摩爾)作為基質(zhì)，以及在室溫下反應(yīng)1小時(shí)以外，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行。作為保護(hù)基的丙酮化合物完全沒(méi)有分離，得到作為產(chǎn)物的氟化2，3，5，6-二-異亞丙基-D-甘露呋喃糖的收率為94％。
2，3，5，6-二-O-異亞丙基-D-甘露呋喃糖的氟化除了使用HF(20毫摩爾)作為氟化劑以外，與實(shí)施例8同樣地進(jìn)行。結(jié)果是保護(hù)基分離，無(wú)法產(chǎn)生作為目標(biāo)的1位氟化，完全沒(méi)有得到氟化2，3，5，6-二-O-異亞丙基-D-甘露呋喃糖。
2，3，4，5-四-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖的氟化除了使用2，3，4，5-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖(10毫摩爾)作為基質(zhì)，以及在二氯甲烷中、在室溫下反應(yīng)1小時(shí)以外，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行。結(jié)果作為保護(hù)基的乙?；耆珱](méi)有分離，得到作為產(chǎn)物的氟化2，3，4，5-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖的收率為84％。
2，3，4，5-四-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖的氟化除了使用HF(20毫摩爾)作為氟化劑以外，與實(shí)施例9同樣地進(jìn)行。結(jié)果是保護(hù)基分離，無(wú)法產(chǎn)生作為目標(biāo)的1位氟化，完全沒(méi)有得到氟化2，3，4，5-四-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖。
2，3，4，5-四-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖的氟化除了使用2，3，4，5-四-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖(10毫摩爾)作為基質(zhì)以外，與實(shí)施例2同樣地進(jìn)行。作為保護(hù)基的乙?；耆珱](méi)有分離，得到作為產(chǎn)物的氟化2，3，4，5-四-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖的收率為84％。
α-D-呋喃核糖1，3，5-三苯甲酸酯的氟化除了使用α-D-呋喃核糖1，3，5-三苯甲酸酯(11毫摩爾)作為基質(zhì)，使用N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)芐胺(23.2毫摩爾)作為氟化劑，在120℃下反應(yīng)30分鐘以外，與實(shí)施例7同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的2-脫氧-2-氟-α-D-呋喃核糖-1，3，5-三苯甲酸酯的收率為85％。
D-吡喃木糖的氟化除了使用D-吡喃木糖(10毫摩爾)作為基質(zhì)，以及使用氟化劑(80毫摩爾)以外，與實(shí)施例9同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的氟化2，3，4-三-O-(3’-甲基苯甲?；?-D-吡喃木糖的收率為57％。
1，2，3，4-二-O-異亞丙基-α-D-吡喃半乳糖的氟化除了使用N，N-二乙基-α，α-二氟-(2-甲氧基)芐胺(20毫摩爾)作為氟化劑，不照射微波，在120℃下反應(yīng)48小時(shí)以外，與實(shí)施例6同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的1，2，3，4-二-O-異亞丙基-6-脫氧-6-氟-α-D-吡喃半乳糖的收率為58％。
B.使用通式(III)所示的氟化劑的情形<伯醇的氟化> 1-十二烷醇在可以通過(guò)錐形分配器均勻照射的微波爐(寬、深度55cm，高度70cm，功率1KW，頻率2.45GHz)內(nèi)，設(shè)置100ml的帶有攪拌裝置和冷凝器的用氟樹(shù)脂涂布的玻璃反應(yīng)器。加入作為基質(zhì)的1-十二烷醇(10毫摩爾，1.86g)，和作為氟化劑的N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)芐胺(12毫摩爾，2.25g)，在室溫下邊攪拌，邊用微波照射10分鐘。微波照射結(jié)束后，在反應(yīng)生成液中加入50ml水，用20ml二氯甲烷萃取2次。萃取液用硫酸鎂干燥、過(guò)濾后，減壓蒸餾得到產(chǎn)物。產(chǎn)物通過(guò)IR、NMR、質(zhì)量分析等鑒定，使用氣相色譜或液相色譜定量。結(jié)果是作為產(chǎn)物的1-氟代十二烷烴的收率為93％。
1-十二烷醇除了不照射微波以外，根據(jù)與實(shí)施例14同樣的步驟反應(yīng)。在反應(yīng)溫度110℃、10分鐘的條件下，1-氟代十二烷烴的收率為45％，在室溫下反應(yīng)17小時(shí)時(shí)，1-氟代十二烷烴的收率為12％。
10-十一碳烯-1-醇使用與實(shí)施例14同樣的裝置，在庚烷溶劑中加入作為基質(zhì)的10-十一碳烯-1-醇(10毫摩爾，1.7g)和作為氟化劑的N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)芐胺(12毫摩爾，2.56g)，在室溫下邊攪拌，邊用微波照射10分鐘。得到作為產(chǎn)物的1-氟代-10-十一碳烯的收率為91％。
乙二醇除了使用乙二醇(10毫摩爾)作為基質(zhì)，不使用溶劑正庚烷以外，根據(jù)與實(shí)施例15相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。通過(guò)微波照射10分鐘而只將乙二醇的一個(gè)羥基氟化。也就是，得到作為產(chǎn)物的2-((3-甲基)苯甲酰氧基)-1-氟代乙烷的收率為83％。
<仲醇的氟化> 順-環(huán)己烷-1，2-二醇除了使用順-環(huán)己烷-1，2-二醇(10毫摩爾)作為基質(zhì)以外，根據(jù)與實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到作為產(chǎn)物的反-1-氟-2-((3-甲基)苯甲酰氧基)環(huán)己烷的收率為89％。
環(huán)十二烷醇除了使用環(huán)十二烷醇(10毫摩爾)作為基質(zhì)以外，根據(jù)與實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到作為產(chǎn)物的氟代環(huán)十二烷烴和環(huán)十二碳烯的收率分別為16％、84％。
<叔羥基的氟化> α-羥基異丁酸甲酯除了使用α-羥基異丁酸甲酯(10毫摩爾)作為基質(zhì)以外，根據(jù)與實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到作為產(chǎn)物的α-氟代異丁酸甲酯的收率為93％。
α-羥基異丁酸甲酯設(shè)置100ml的帶有攪拌裝置和冷凝器的用氟樹(shù)脂涂布的玻璃反應(yīng)器。加入作為基質(zhì)的α-羥基異丁酸甲酯(10毫摩爾)、作為氟化劑的N，N-二乙基-α，α-二氟-(3-甲基)芐胺(12毫摩爾，2.56g)和作為溶劑的正庚烷20ml，在20℃下邊攪拌邊反應(yīng)5小時(shí)。α-氟代異丁酸甲酯的收率為80％。
1-金剛烷醇除了使用1-金剛烷醇(10毫摩爾)作為基質(zhì)以外，根據(jù)與實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到作為產(chǎn)物的1-氟代金剛烷的收率為96％。
1-金剛烷醇除了使用與比較例4相同的裝置，使用1-金剛烷醇(10毫摩爾)作為基質(zhì)以外，根據(jù)與比較例4相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。在20℃下邊攪拌邊反應(yīng)5小時(shí)后，作為產(chǎn)物的1-氟代金剛烷醇的收率為68％。
<環(huán)氧化合物的氟化> 2-(正癸基)-環(huán)氧乙烷除了使用2-(正癸基)-環(huán)氧乙烷(10毫摩爾)作為基質(zhì)，使用十二烷烴作為溶劑，微波照射時(shí)間為30分鐘以外，根據(jù)與實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到作為產(chǎn)物的引入2原子氟的1，2-二氟代十二烷烴的收率為65％。
<羰基化合物的氟化> 苯甲醛除了使用苯甲醛(10毫摩爾)作為基質(zhì)以外，根據(jù)與實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到作為產(chǎn)物的二氟代甲基苯的收率為86％。
環(huán)己酮除了使用環(huán)己酮(10毫摩爾)作為基質(zhì)以外，根據(jù)與實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到作為產(chǎn)物的二氟代環(huán)己烷(收率32％％)和氟代環(huán)己烯(收率58％)。
苯甲酸除了使用苯甲酸(10毫摩爾)作為基質(zhì)以外，根據(jù)與實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到作為產(chǎn)物的苯甲酰氟的收率為99％。
環(huán)己酮除了使用環(huán)己酮(10毫摩爾)作為基質(zhì)，使用10毫摩爾1，3-二甲基-2，2-二氟代咪唑啉(DFI，三井化學(xué))作為氟化劑，與實(shí)施例16同樣地照射微波。但是，由于立刻反應(yīng)有失控的危險(xiǎn)，所以中止反應(yīng)。完全沒(méi)有得到目標(biāo)產(chǎn)物。
C.由HF和堿形成的絡(luò)合物作為氟化劑的情形[實(shí)施例25]在可以通過(guò)錐形分配器連續(xù)地均勻照射的微波爐(寬、深度55cm，高度70cm，功率1KW，頻率2.46GHz)內(nèi)，設(shè)置5ml的帶有回流冷凝器的氟樹(shù)脂(PFA)制造的反應(yīng)器，進(jìn)行氟化反應(yīng)。
加入作為基質(zhì)的氧化環(huán)己烯(1毫摩爾，0.1g)，和作為氟化劑的三乙胺-3HF(0.6毫摩爾，0.1g)，不進(jìn)行攪拌，用微波照射2分鐘。微波照射結(jié)束后，冷卻到室溫，在反應(yīng)生成液中加入15ml水，用15ml乙醚萃取3次。萃取液用碳酸氫鈉水溶液中和，加入適量的無(wú)水碳酸鉀干燥。減壓除去溶劑后，用柱層析(Hexane∶Et2O＝1∶1)精制。得到作為產(chǎn)物的反-2-氟代環(huán)己醇(trans-2-Fluorocyclohexanol)的收率為71％(純度98％以上)。
除了不照射微波，在反應(yīng)溫度115℃下反應(yīng)4小時(shí)以外，與實(shí)施例25同樣地進(jìn)行。作為產(chǎn)物的反-2-氟代環(huán)己醇(trans-2-Fluorocyclohexanol)的收率為61％。
除了使用與實(shí)施例25同樣的裝置，加入氧化環(huán)十二碳烯(1摩爾∶0.17g，異構(gòu)體比＝31∶69)和Et3N-3HF(0.6摩爾，0.1g)，微波照射10分鐘以外，與實(shí)施例25同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的2-氟代環(huán)十二烷醇(2-Fluorocyclododecanol)的收率為76％。
除了不照射微波，在反應(yīng)溫度155℃、4小時(shí)的條件下進(jìn)行以外，與實(shí)施例26同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的2-氟代環(huán)十二烷醇(2-Fluorocyclododecanol)的收率為54％。
除了使用與實(shí)施例25同樣的裝置，加入氧化環(huán)辛烯(1摩爾)和Et3N-3HF(1摩爾)，微波照射10分鐘以外，與實(shí)施例25同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的反-2-氟代環(huán)己醇(反-2-Fluorocyclohexanol)的收率為68％。
除了不照射微波，在反應(yīng)溫度155℃、4小時(shí)的條件下進(jìn)行以外，與實(shí)施例27同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的反-2-氟代環(huán)辛醇(trans-2-Fluorocyclooctanol)的收率為54％。
除了加入環(huán)十二烷基-1，4，8-三烯單氧化物(1摩爾)和Et3N-3HF(1摩爾)作為基質(zhì)，微波照射2分鐘以外，與實(shí)施例25同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的2-氟代環(huán)十二烷基-6，10-二烯-1-醇(2-Fluorocyclododecane-6，10-diene-1-ol)的收率為78％。
除了不照射微波，在反應(yīng)溫度155、4小時(shí)的條件下進(jìn)行以外，與實(shí)施例28同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的2-氟代環(huán)十二烷基-6，10-二烯-1-醇(2-Fluorocyclododecane-6，10-diene-1-ol)的收率為51％。
在與實(shí)施例25同樣的裝置中，使用表1所記載的基質(zhì)和氟化劑，進(jìn)行微波照射下的氟化反應(yīng)(實(shí)施例)和熱反應(yīng)的比較例。結(jié)果如表1所示。
除了在實(shí)施例25中，使用10ml的PFA制造的反應(yīng)容器，加入3-苯基丙基甲基磺酸酯(1毫摩爾)和Et3N-3HF(1.2毫摩爾)，照射2分鐘微波以外，與實(shí)施例25同樣地進(jìn)行。得到作為產(chǎn)物的1-氟代-3-苯基丙烷(1-Fluoro-3-phenirupropane)的收率為80％。
在實(shí)施例37中，在乙腈溶劑(1ml)中使3-苯基丙基甲基磺酸酯(1毫摩爾)和Et3N-3HF(10毫摩爾)在80℃下反應(yīng)100小時(shí)，研究產(chǎn)物的收率。1-氟代-3-苯基丙烷(1-Fluoro-3-phenirupropane)的收率分別如下所示。
10小時(shí)后的收率12％20小時(shí)后的收率20％38小時(shí)后的收率44％54小時(shí)后的收率74％79小時(shí)后的收率80％100小時(shí)后的收率80％
表1

根據(jù)本發(fā)明，作為醫(yī)藥原料、化妝品和健康食品等的功能化學(xué)品有用的糖類(lèi)、具有通過(guò)α位、β位或γ位的取代基活化的氫原子的化合物、甲硅烷基醚化合物或者具有不飽和基、羥基、鹵素基、氨基、重氮基、三氮烯基或異氰基作為官能團(tuán)的化合物，或者有具有雜原子的情況的3元環(huán)以上的環(huán)狀化合物等各種基質(zhì)，可以高選擇性、短時(shí)間內(nèi)有效且安全地對(duì)作為現(xiàn)有技術(shù)的難點(diǎn)的特定位置進(jìn)行氟化。
權(quán)利要求
1.一種氟化方法，其特征在于使基質(zhì)和氟化劑在微波和/或微波附近的電磁波的照射下反應(yīng)，從而將前述基質(zhì)氟化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所記載的氟化方法，其中使基質(zhì)和氟化劑在頻率1～30GHz的微波的照射下反應(yīng)，從而將前述基質(zhì)氟化。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所記載的氟化方法，其中氟化劑是通式(II)所示的化合物， 式中，Y表示氮原子或磷原子，X表示氫原子或鹵原子，R0、R1和R2表示氫原子、或可具有取代基的烷基或芳基，R0、R1和R2可以相同，也可以不同，另外，R0、R1和R2中的2個(gè)以上也可以連接成環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所記載的氟化方法，其中氟化劑是下述通式(III)所示的化合物， 式中，R3、R4和R5各自獨(dú)立地表示可具有取代基的烷基或芳基，X表示氫原子或鹵原子，另外，取代基R3、R4和R5中的2個(gè)以上也可以連接成環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所記載的氟化方法，其中通式(III)中的R3為有具有取代基的情況的芳基，X為氟原子，R4和R5為有具有取代基的情況的碳原子數(shù)1～32的烷基或芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)記載的氟化方法，其中基質(zhì)是含有從氧、氮和硫原子中選出的至少1種的有機(jī)化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中所記載的氟化方法，其中基質(zhì)是含有羥基的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中記載的氟化方法，其中基質(zhì)是具有鄰接的羥基的二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所記載的氟化方法，其中基質(zhì)是糖類(lèi)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所記載的氟化方法，其中氟化劑是通式(II)中的X為氟原子的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所記載的氟化方法，其中氟化劑為通式(II)中的X為氟原子，Y為氮原子，R0為3-甲基苯基或2-甲氧基苯基，R1和R2是乙基的化合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所記載的氟化方法，其中糖類(lèi)選自單糖類(lèi)、糖苷、單糖酐、低聚糖和多糖類(lèi)。
13.根據(jù)權(quán)利要求6中所記載的氟化方法，其中基質(zhì)是含有羰基或羧基的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求6中所記載的氟化方法，其中基質(zhì)是環(huán)氧化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2所記載的氟化方法，其中氟化劑是由HF和堿形成的絡(luò)合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所記載的氟化方法，其中氟化劑是烷基胺-HF絡(luò)合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所記載的氟化方法，其中氟化劑是三乙胺-3HF絡(luò)合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求15～17任一項(xiàng)所記載的氟化方法，其中是在反應(yīng)劑的共存下進(jìn)行氟化。
19.根據(jù)權(quán)利要求15～18任一項(xiàng)所記載的氟化方法，其中基質(zhì)是具有由α位、β位或γ位取代基活化的氫原子的化合物、甲硅烷基醚化合物，或者含有不飽和基、羥基、鹵素、氨基、重氮基、三氮烯基或異氰基作為官能團(tuán)的化合物，或可具有雜原子的3元環(huán)以上的環(huán)狀化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求15～18任一項(xiàng)所記載的氟化方法，其中基質(zhì)是糖類(lèi)、或含有環(huán)丙烷環(huán)、環(huán)氧乙烷環(huán)、氮雜環(huán)丙烷環(huán)或1，3-二噻烷環(huán)的環(huán)狀化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供使用通式(I)所示的氟化劑使單糖類(lèi)、低聚糖、多糖類(lèi)和這些糖類(lèi)和蛋白質(zhì)、脂肪結(jié)合的復(fù)合糖類(lèi)等或者含有多元醇、多元醇的醛、酮、酸和它們的衍生物和縮合物等的糖類(lèi)在熱或微波或微波附近的電磁波的照射下反應(yīng)的方法。該方法可以位置選擇性地且在作為現(xiàn)有的難點(diǎn)的150～200℃的范圍內(nèi)，安全地進(jìn)行氟化。另外，使上述微波或微波附近的電磁波照射的方法還可以用于糖類(lèi)以外的基質(zhì)，如果使由HF和堿形成的絡(luò)合物等在微波照射下與基質(zhì)反應(yīng)，則高選擇地、在短時(shí)間內(nèi)有效且安全地對(duì)作為現(xiàn)有技術(shù)難點(diǎn)的特定位置進(jìn)行氟化。
文檔編號(hào)C07H13/00GK1974588SQ20061016402
公開(kāi)日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2003年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月4日
發(fā)明者原正治, 福原疆 申請(qǐng)人:三菱瓦斯化學(xué)株式會(huì)社