專利名稱：具有嘧啶或嘌呤取代基的氫化呋喃衍生物及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有嘧啶或嘌呤取代基的氫化呋喃衍生物及其制法，特別涉及一種氫化呋喃衍生物在第3位置上具有嘧啶或嘌呤取代基的呋喃衍生物及其制法。
眾所周知，天然存在的核苷和人工合成的核苷類似物中，嘧啶或嘌呤或其它雜環(huán)取代基都是位于糖環(huán)的1位，即相當(dāng)于含羥基氫化呋喃衍生物的2位，近來這種衍生物是作為抗腫瘤或/和抗病毒活性的有效藥物。但對更具有抗腫瘤或/和抗病毒活性的在羥基氫化呋喃的第3位置上有嘧啶或嘌呤，同時在其鄰位(4位)反向有羥基的氫化呋喃衍生物則未見有所報道。
本發(fā)明的目的在于提供一種氫化呋喃在第3位置上具有嘧啶或嘌呤取代基同時在4位置反向上具有羥基的新的氫化呋喃衍生物及其制法。
其分子式為 實際上它是一種具有抗腫瘤或/和抗病毒活性的核苷類似物。其中R1是嘧啶、嘌呤堿基。R2、R3分別是氫原子，-PO3H2。
本發(fā)明的實施方案分為兩步，第1步是制備前體化合物，即 (2)第2步是將(2)化合物再與不同堿基縮合成本發(fā)明的產(chǎn)物，即 (1)具體步驟如下(1)制備式(2)前體化合物，即6-二甲縮醛-3，4-脫水-四氫呋喃的方法以1，2-O-異亞丙基-α-D-呋喃木糖為原料，按下列反應(yīng)式合成式(2)的前體化合物
即以1，2-O-異亞丙基-α-D-呋喃木糖(式3)與吡啶(Py)，對甲苯磺酰氯(TsCl)進(jìn)行反應(yīng)生成1，2-O-異亞丙基-3，5-O-二對甲苯磺?；?α-D-呋喃木糖(式4)，再與三氟乙酸(TFA)和甲醇(MeOH)在70℃左右進(jìn)行反應(yīng)，生成6-二甲縮醛-3-羥基-4-O-對甲苯磺?；?四氫呋喃(5)，最后再在甲醇溶液下與碳酸鉀反應(yīng)而生成6-二甲縮醛-3，4-脫水-四氫呋喃(2)。
(2)將制得的式(2)化合物與不同堿基縮合成本發(fā)明的產(chǎn)物式(1)。
(2.1)嘌呤取代基的合成所述的嘌呤取代基是具有下列的結(jié)構(gòu) 式中X1是氫、氨基，X2是甲基、鹵素、羥基、氨基，X3是氫、鹵素，X4是氨基、鹵素，X5是氫、甲基鹵素、羥基、氨基。
例如將腺嘌呤，式(9)X4是氨基，在N，N-二甲基甲酰胺溶劑中與叔丁醇鉀、18-冠醚-6、碳酸鉀作用下與式(2)化合物在70-80℃下反應(yīng)就可生成 (16)在酸性條件下脫去二甲縮醛并還原得帶有式(9)作基團(tuán)的本發(fā)明式(1)的化合物，此時R1是腺嘌呤，R2、R3是H。
同樣以6-氯代腺嘌呤代替腺嘌呤在相似條件下反應(yīng)可制得帶有式(9)，X4為氯作基團(tuán)的本發(fā)明式(1)的化合物。
同一方法只改變?nèi)〈N類，也可制得帶有式(6)、式(7)、式(8)、式(11)、式(12)和式(13)作為基團(tuán)的本發(fā)明式(1)的化合物。嘌呤堿基的8位取代(X2，X5)可以從相應(yīng)的母體化合物(X2，X5分別是氫)來合成。
(2.2)嘧啶取代基的合成所述的嘧啶取代基是具有下列結(jié)構(gòu)式 式中X6是氫、鹵素、C1-C4烷基，多鹵烷基。
例如將胸腺嘧啶，在18-冠醚-6作催化劑，叔丁醇鉀下與式(2)化合物于120℃溫度下反應(yīng)制取帶有式(15)為基團(tuán)的本發(fā)明化合物。
同樣，如以尿嘧啶，5碘尿嘧啶代替胸腺嘧啶在相似條件下也可制得帶有式(15)的本發(fā)明產(chǎn)物。
同一方法以胞嘧啶代替式(15)基團(tuán)在相似條件下，也可制得帶有式(14)為基團(tuán)的本發(fā)明產(chǎn)生。
下面的優(yōu)選例對本發(fā)明作詳細(xì)描述，但不意味著限制本發(fā)明的范圍例16-二甲縮醛-3，4-脫水-四氫呋喃(化合物2)的制備。
將52g1，2-O-異亞丙基-α-D-呋喃木糖(式3)溶于1000ml無水吡啶中，冷至0℃。另將105g對甲苯磺酰氯先溶于250ml氯仿，然后滴入上述0℃的反應(yīng)液中。反應(yīng)24小時后再加入50g對甲苯磺酰氯。室溫反應(yīng)4天。冷卻至0℃，加入160ml水，攪拌30分鐘，傾入2000ml冰水中。氯仿萃取3×500ml，萃取液合并。用1.5M H2SO43×500ml洗萃取液，然后水洗3×500ml至pH≈7。有機(jī)相用無水MgSO4干燥。蒸除溶劑后再用600ml乙醇溶解，結(jié)晶出127.4g1，2-O-異亞丙基-3，5-O-二對甲苯磺?；?α-D-呋喃木糖(式4)。
將上述(式4)產(chǎn)物20g溶于含有1%三氟乙酸的200ml無水甲醇中，在75℃下回流過液，冷卻至室溫用1N氫氧化鈉溶液中和至pH為7，蒸干，用硅膠柱層析得13.4g(式5)的化合物。再將此化合物(式5)溶于200ml甲醇，加入6.7g碳酸鉀，于室溫下反應(yīng)40分鐘，過濾，濾液用1N鹽酸中和，蒸干后硅膠柱層析得本發(fā)明的液體產(chǎn)物化合物式(2)共6.14g，經(jīng)核磁共振分析，1H NMR δ4.269(d，1H，HS)，3.896(d，1H，H2)，3.847(d，1H，H4)，3.785(d，1H，H5)，3.726(d，1H，H3)，3.692(d，1H，H5)，3.347，3.334(2×-OCH3)。
例2(3β，4α，5β)-3-腺嘌呤-4-羥基-5-羥基亞甲基-四氫呋喃(式9)的制備。
氮氣保護(hù)下，4.1g(30mmol)腺嘌呤，3.36g(30mmol)叔丁醇鉀以及0.79g(3mmol)的18-冠醚-6混合于反應(yīng)瓶中，加入90ml無水DMF，室溫攪拌30分鐘。滴入用10ml無水DMF稀釋的3.2g(20mmol)化合物(2)，升溫到85℃，反應(yīng)68小時。反應(yīng)液冷至室溫，用乙酸中和，蒸干溶劑，硅膠柱層析，氯仿-甲醇(1000ml)梯度洗脫，收集產(chǎn)物，再用甲醇重結(jié)晶得3.84g化合物(16)。
1.74g(6.01mmol)化合物7懸浮于200ml含0.3%三氟乙酸的水中，升溫至80℃，反應(yīng)3小時，冷至室溫，用2N氫氧化鈉中和后加入0.27g(7.2mmol)NaBH4，攪拌40分鐘，中和后蒸干溶劑，硅膠柱層析，得代有式(9)X4為氨基的本發(fā)明產(chǎn)物1.37g(90%)。經(jīng)分析 MP226-228℃，[α]D＝+43.4(MeOH).UV(MeOH)λmax＝260.1nm.
MS(EI)252(M+)，1H NMRδ8.180(Ha)，8.136(H2)，7.245(br，NH2)，5.757(4-OH)，4.920(6-OH)，4.377(H4)，4.151，4.080(H2，H2)，3.679(H5)，3.595，3.525(H6，H6)，Anal.CalcdC，47.8;H，5.18;N，27.9.FoundC，47.57;H，5.21;N，27.5。
例3(3β，4α，5β)-3-(8-氯腺嘌呤-9-)-4-羥基-5-羥基亞甲基-四氫呋喃(式10)的制備。
將例2中制得的式(16)化合物，即0.65g(3β，4α，5β)-3-(8-氯腺嘌呤-9-)-4-羥基-5-羥基亞甲基-四氫呋喃溶于30ml DMF和6.5ml冰乙酸中，加入1.27g N-氯代丁二酰亞胺，10mg間氯過氧苯甲酸，室溫反應(yīng)24小時。反應(yīng)冷到0℃，用氫氧化銨中和至pH≈7。蒸干溶劑后，硅膠柱分離，氯仿-甲醇梯度洗脫出所需產(chǎn)物，甲醇重結(jié)晶得帶有式(10)為基團(tuán)X2為氯的本發(fā)明產(chǎn)物65mg(10%)。
經(jīng)分析mp，214-216℃，UV(MeOH)λmax＝263.7nm。
例4(3β，4α，5β)-3-(次黃嘌呤-9-)-4-羥基-5-羥基亞甲基-四氫呋喃(式6)的制備。
將例2中制得的式(16)化合物即(3β，4α，5β)-3-(腺嘌呤-9-)-4-羥基-5-羥基亞甲基-四氫呋喃1.0g溶于50ml冰乙酸，加入1.15g，NaNO2，室溫反應(yīng)48小時。蒸干溶劑，硅膠柱分離，氯仿-甲醇梯度洗脫，得帶有式(6)為基團(tuán)X為氫的本發(fā)明產(chǎn)物0.6g(60%)。經(jīng)分析 MP.190-192℃，UV(MeOH)λmax＝250.2nm。
例5(3β，4α，5β)-3-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-)-4-羥基-5-羥基亞甲基-四氫呋喃(式8)的制備。
在反應(yīng)瓶中加入63mg 2-氨基-6-氯嘌呤，100mg叔丁醇鉀，97mg 18冠醚-6及10ml DMF，通N2，室溫攪拌60分鐘。將59.2mg化合物(2)先溶于2ml DMF，然后滴入反應(yīng)瓶內(nèi)，120℃反應(yīng)24小時。蒸除溶劑，硅膠柱分離，氯仿-甲醇梯度洗脫，得40mg(32.8%)(3β，4α，5β)-3-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-)-4-羥基-6-二甲縮醛-四氫呋喃。
將上面所得化合物溶于10ml含0.3%三氟乙酸的水中，75℃反應(yīng)3小時，冷至0℃，用2N氫氧化鈉中和后加入硼氫化鈉5.5mg，室溫反應(yīng)40分鐘，1N鹽酸中和，蒸干溶劑，硅膠柱分離，氯仿-甲醇梯度洗脫得帶有式(8)為基團(tuán)X3為氯的本發(fā)明產(chǎn)物20mg(56%)。
經(jīng)分析mp.212-214℃，UV(EtOH)，λmax＝240nm例6(3β，4α，5β)-3-(胸腺嘧啶-1-)-4-羥基-5-羥基亞甲基-四氫呋喃(式15)的制備在反應(yīng)瓶中加入2.57g(20.4mmol)胸腺嘧啶，2.28g(20.4mmol)叔丁醇鉀，0.54g(2.04mmol)18-冠醚-6和70ml無水DMF，通N2，室溫攪拌30分鐘。2.17g(13.6mmol)化合物(2)先溶于10ml無水DMF，然后滴入反應(yīng)液中。120℃反應(yīng)78小時。蒸干溶劑，硅膠柱分離，氯仿-甲醇梯度洗脫，得0.95g(31%)(3β，4α，5β)-3-(胸腺嘧啶-1-)-4-羥基-6-二甲縮醛-四氫呋喃。
取0.44g上面所得化合物溶于60ml含0.3%三氟乙酸的水中，80℃反應(yīng)4小時。冷至0℃，用2N氫氧化鈉中和，然后加入62mg硼氫化鈉。室溫反應(yīng)40分鐘，再用1N鹽酸中和，蒸干溶劑。硅膠柱分離，氯仿-甲醇梯度洗脫得帶有式(15)為基團(tuán)X6為甲基的本發(fā)明產(chǎn)物，90mg(24.2%)。經(jīng)分析MP.148-150℃，UV(MeOH)，λmax＝272.0nm。
例7(3β，4α，5β)-3-(尿嘧啶-1-)-4-羥基-5-羥基亞甲基-四氫呋喃(式15)化合物的制備。
除加入2.47g尿嘧啶代替胸腺嘧啶外，其余條件與例7相同，制得帶有式(15)為基團(tuán)X6為氫的本發(fā)明的產(chǎn)物共0.2g。
經(jīng)分析MP.197-199℃;UV(MeOH)λmax＝268.0nm;MS，229(M+1)。
例8(3β，4α，5β)-3-(5-碘-尿嘧啶-1-)-4-羥基-5-羥基亞甲基-四氫呋喃(式15)的制備。
將例7制得的0.1g(3β，4α，5β)-3-(5-碘-尿嘧啶-1-)-4-羥基-5-羥基亞甲基-四氫呋喃和0.12g I2放于反應(yīng)瓶中，加入8.5ml二氧六環(huán)，3.4ml 0.8N的硝酸，升溫至130℃反應(yīng)5小時。反應(yīng)液冷至90℃，加入亞硫酸鈉85mg。蒸干溶劑，硅膠柱分離，氯仿-甲醇梯度洗脫，得帶有式(15)為基團(tuán)X6為碘的本發(fā)明白色固體0.12g(80%)。經(jīng)分析，MP130-132℃。MS，357(M+1)。
例9(3β，4α，5β)-3-(腺嘌呤-9-)-4-羥基-5-單磷酸-四氫呋喃。
例2中所得式(9)X4為氨基的化合物0.25g(1mmol)溶于5ml磷酸三乙酯中，冰水冷卻，加入三氯氧磷1ml，撤去冰水浴，室溫反應(yīng)3小時。加入5ml水，隨后用三乙胺中和至pH＝7。溶液適當(dāng)濃縮，用25ml水稀釋，氯仿萃洗三次。水相的pH值用LiOH調(diào)至10，離心除沉淀，蒸干水相。再用少量水溶解，用DEAE-Sephadex A-25柱分離、收集單磷酸產(chǎn)物、冷凍干燥得具有分子式(1)，其中R1為腺嘌呤，R2為-PO3H2，R3為H的產(chǎn)物0.2g(60%)。
本發(fā)明的優(yōu)點1.本發(fā)明的核苷類似物是以嘧啶或嘌呤基位于四氫呋喃的第3位置上是一種新的四氫呋喃衍生物，此化合物更具有抗腫瘤病和/或抗病毒活性。是一種新的合成藥源。
2.本發(fā)明的制備方法，穩(wěn)定，可靠，只要改變?nèi)〈瓦m當(dāng)反就條件就可合成各種各樣不同的嘧啶或嘌呤取代基的四氫呋喃衍生物。
權(quán)利要求
1.一種具有嘧啶、嘌呤取代基的氫化呋喃衍生物，其特征在于嘧啶、嘌呤取代基是位于氫化呋喃的第3位置上，同時在第4位置的反向具有羥基，其分子式為 式中R1是嘧啶、嘌呤堿基，R2、R3分別是氫原子，-PO3H2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的氫化呋喃衍生物，其特征在于所述的嘌呤取代基是 式中X1是氫、氨基，X2是甲基、鹵素、羥基、氨基，X3是氫、鹵素，X4是氨基鹵素，X5是氫、甲基、鹵素、羥基、氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的氫化呋喃衍生物，其特征在于所述的嘧啶取代基是 式中X6是氫、鹵素、C1-C4烷基，多鹵烷基。
4.一種嘧啶、嘌呤取代是位于氫化呋喃的第3位置上，同時具有4位反向羥基的呋喃衍生物的制法，其特征在于(1)以1，2-O-異亞丙基-α-D-呋喃木糖為原料與吡啶，對甲苯磺酰氯進(jìn)行反應(yīng)生成式(4)化合物再與三氟乙酸和甲醇反應(yīng)生成式(5)化合物，再與碳酸鉀反應(yīng)最后生成式(2)化合物;(2)將式(2)化合物與不同堿基縮合成本發(fā)明產(chǎn)物式(1)化合物;(2.1)在第3位置上具有嘌呤取代基的氫化呋喃衍生物的制法;(2.1.1)在以N，N-二甲基甲酰胺作溶劑及叔丁醇鉀，碳酸鉀存在下，將帶有式(9)基團(tuán)的腺嘌呤與式(2)化合物反應(yīng)，再在酸性條件下脫去二甲醛制成帶有式(9)基團(tuán)的式(1)化合物;(2.1.2)同(2.1.1)條件下分別用不同堿基代替腺嘌呤，制得的帶有式(6)、式(7)、式(8)、式(11)、式(12)和式(13)基團(tuán)的本發(fā)明式(1)的化合物;(2.2)在第3位置上具有嘧啶取代基的氫化呋喃衍生物的制法(2.2.1)在18-冠醚-6為催化劑，及叔丁醇鉀下，將胸腺嘧啶與式(2)化合物于高溫下反應(yīng)生成帶有式(15)基團(tuán)的式1化合物;(2.2.2)與(2.1.1)相同條件下將尿嘧啶、5碘尿嘧啶與式(2)化合物于室溫下反應(yīng)生成帶有式(15)基團(tuán)的式(1)化合物;(2.2.3)與(2.1.1)相同條件下將式具有(14)基團(tuán)化合物與式(2)化合物于室溫下反應(yīng)生成帶有(14)基團(tuán)的式(1)化合物。
全文摘要
一種具有嘧啶、嘌呤取代基位于氫化呋喃的第3位置上的氫化呋喃衍生物，即(1)式化合物。式中R
文檔編號C07D473/00GK1106402SQ94116948
公開日1995年8月9日 申請日期1994年10月18日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月18日
發(fā)明者張禮和, 于宏武, 馬靈臺 申請人:北京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院